LASSBio-1135作为线粒体自噬激动剂在神经退行性疾病中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及lassbio-1135作为线粒体自噬激动剂在神经退行性疾病中的应用。

背景技术：

1、线粒体自噬是通过自噬溶酶体选择性清除受损或异常线粒体的特异性自噬过程，核心依赖pink1/parkin等关键通路调控，该过程对维持细胞能量代谢稳态、缓解氧化应激及抑制细胞凋亡至关重要，尤其在高能耗的神经元中，是线粒体质量控制的核心机制。神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（ad）、肌萎缩侧索硬化症（als）及帕金森病（pd））的核心病理特征为特定神经元群进行性死亡，其发病机制与线粒体功能障碍密切相关，线粒体自噬缺陷是该类疾病发生发展的关键驱动因素。病理状态下，pink1/parkin通路功能异常或自噬体形成受阻，导致受损线粒体无法及时清除，进而引发细胞atp生成不足、活性氧（ros）过量积累及神经毒性蛋白聚集，形成“能量危机-氧化应激” 恶性循环，最终加剧突触功能丧失与神经元凋亡，推动疾病进展。目前针对神经退行性疾病的治疗手段仍存在局限，靶向线粒体自噬通路修复线粒体质量控制功能，已成为开发神经退行性疾病治疗方案的重要方向，具备明确的临床需求与应用价值。

2、lassbio-1135是由巴西lassbio实验室通过分子杂交策略设计合成的咪唑并（1,2-a）吡啶类衍生物，作为多靶点生物活性分子，其核心作用机制包括非竞争性拮抗trpv1通道（ic50约580 nm）、抑制tnf-α释放（ic50约546 nm）及抑制cox-2活性（ic50=18.5μm），并可通过下调p38 mapk磷酸化发挥协同调控效应。lassbio-1135具有明确的体内外药理活性，口服给药能显著逆转辣椒素诱导的热痛觉过敏、减轻角叉菜胶诱导的炎症水肿及神经病理性疼痛模型中的机械痛敏，且无传统trpv1拮抗剂常见的高热副作用，同时在炎症微环境调控、神经保护相关通路中展现出潜在作用，为其拓展应用于神经退行性疾病、炎症相关性病症等领域提供了实验基础，具备结构明确、作用靶点清晰、给药便捷及安全性良好的药物开发优势。目前，关于lassbio-1135通过启动ampk/ulk1通路促进线粒体自噬在神经退行性疾病的药物制备领域的应用尚无明确报道。

技术实现思路

1、本发明第一方面的目的，在于提供lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病中的应用。

2、本发明第二方面的目的，在于提供lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物在制备线粒体自噬激动剂中的应用。

3、本发明第三方面的目的，在于提供一种药物。

4、本发明第四方面的目的，在于提供一种体外促进细胞线粒体自噬的方法。

5、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

6、本发明的第一个方面，提供lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病中的应用，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿舞蹈症或额颞叶痴呆。

7、在本发明的一些实施方式中，所述lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物通过激活ampk/ulk1通路促进线粒体自噬达到预防和/或治疗神经退行性疾病。

8、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的衍生物包括lassbio-1135的药用盐、药用酯、药用醚、药用酰胺、糖基化物、溶剂化物、共晶。

9、在本发明的一些实施方式中，所述lassbio-1135的药用盐包括金属盐、铵盐、与无机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。

10、在本发明一些实施方式中，所述金属盐包括碱金属盐、碱土金属盐。

11、在本发明一些实施方式中，所述碱金属盐包括钠盐、钾盐中的至少一种。

12、在本发明一些实施方式中，所述碱土金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铝盐中的至少一种。

13、在本发明一些实施方式中，所述与有机碱形成的盐包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、n,n'-二苄基乙二胺中的至少一种。

14、在本发明一些实施方式中，所述与无机酸形成的盐包括与下列无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的至少一种。

15、在本发明一些实施方式中，所述与有机酸形成的盐包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。

16、在本发明一些实施方式中，所述与碱性氨基酸形成的盐包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸中的至少一种。

17、在本发明一些实施方式中，所述与酸性氨基酸形成的盐包括与下列酸性氨基酸形成的盐：天冬氨酸、谷氨酸中的至少一种。

18、在本发明的一些实施方式中，所述lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物的有效剂量为5-50 μm，如5、10、15、20、25、30、35、40、45或50 μm中的任一数值或任意两者形成的范围值。

19、本发明的第二个方面，提供lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物在制备线粒体自噬激动剂中的应用。

20、在本发明的一些实施方式中，所述lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物的有效剂量为5-50 μm，如5、10、15、20、25、30、35、40、45或50 μm中的任一数值或任意两者形成的范围值。

21、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的衍生物包括lassbio-1135的药用盐、药用酯、药用醚、药用酰胺、糖基化物、溶剂化物、共晶。

22、在本发明的一些实施方式中，所述lassbio-1135的药用盐包括金属盐、铵盐、与无机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。

23、本发明的第三个方面，提供一种药物，所述药物包括lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅料。

24、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、ph调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂中的至少一种。

25、在本发明的一些实施方式中，为了便于用药，可将lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物与任何一种或者几种药学上可以接受的辅料加工成特定的剂型。这些辅料可以是稀释剂（例如淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇以及微晶纤维素等）、吸收剂（例如硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁以及碳酸钙等）、润湿剂（例如水以及乙醇等）、粘合剂（例如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆以及糖浆等）、崩解剂（例如干淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂以及交联聚维酮等）、润滑剂（硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇以及微粉硅胶等）、着色剂（例如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝以及药用氧化铁等）、包衣材料（例如丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素以及聚维酮等）、溶剂（例如注射用水、乙醇、丙二醇以及甘油等）、酸碱调节剂（例如盐酸、乳酸、氢氧化钠、酒石酸以及酒石酸钠等）、抗氧剂（例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠以及硫代硫酸钠等）、抑菌剂（例如苯酚、苯甲醇以及硫柳汞等），也可以是等渗调节剂（例如氯化钠以及葡萄糖等）。

26、在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型。

27、在本发明一些实施方式中，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

28、在本发明一些实施方式中，所述经肠胃道给药剂型包括但不限于肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片、划痕片、缓释控释剂型缓释片、缓释包衣片、控释片口腔崩解片、含片、口腔贴片等。

29、在本发明一些实施方式中，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型、腔道给药剂型中的至少一种。

30、在本发明一些实施方式中，所述注射给药剂型包括但不限于注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针等。

31、在本发明一些实施方式中，所述药物还包括联用药物。

32、在本发明的一些实施方式中，所述联用药物包括用于治疗神经退行性疾病的药物，如治疗阿尔茨海默病的仑卡奈单抗、多奈单抗、奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、利培酮、奥氮平、喹硫平等，治疗帕金森病的左旋多巴、卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰、雷沙吉兰、恩他卡朋、金刚烷胺、苯海索等。

33、本发明的第四个方面，提供一种体外促进细胞线粒体自噬的方法，所述方法包括使用lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物处理细胞的步骤。

34、在本发明的一些实施方式中，所述处理包括使用含有lassbio-1135或其药学上可接受的衍生物的培养基培养细胞。

35、本发明的有益效果是：

36、本发明公开lassbio-1135一种新的医药用途，发现其可以激活ampk/ulk1通路促进线粒体自噬，选择性清除损坏或者功能异常的线粒体。本发明通过实验表明，lassbio-1135可显著减轻ck12线虫模型的疾病表型。提示lassbio-135可应用于制备治疗与线粒体功能障碍有关的多种神经退行性疾病的药物，尤其适用于阿尔茨海默病的治疗，有望被开发为新型的促进线粒体自噬的药物。