一种帕尼培南/倍他米隆组合物的制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕尼培南/倍他米隆组合物的制备方法。

背景技术：

1、帕尼培南由三共株式会社（现第一三共株式会社）开发，是一种碳青霉烯类抗生素，具有对β-内酰胺酶稳定、抗菌活性强、抗菌谱广等特点。倍他米隆是一种有机离子运送竞争性抑制剂，通过抑制帕尼培南在肾皮质的蓄积，有效减轻其引发的肾毒性问题。两者组合形成的复方制剂于1993年开始在日本上市销售，后在2002年进入中国市场，已被广泛用于治疗感染性疾病，如脓毒症和感染性心内膜炎等。

2、的生产工艺使用了双层冻干技术，以解决两个成分在溶液中共存时易产生有关物质的问题。然而，该生产工艺复杂且成本高昂。具体来说，该生产工艺需要在灌装区域增加特殊的冷却模块液氮隧道，对帕尼培南的灌装速度要求严格，且存在帕尼培南溶液加入导致倍他米隆冷冻层局部熔化，增加有关物质的风险。此外，为保障无菌环境，生产过程中需要显著提升环境控制标准，进一步增加了生产成本和技术难度，同时未完全规避潜在的安全性问题。

3、现有技术方案中，部分改进方法尝试通过粉末混粉形式来简化生产工艺。专利jp4407813b2保护帕尼培南冻干粉及倍他米隆冻干粉的组合物，从而避免使用的高风险工艺，但此种方法会产生两份冷冻干燥工序带来的高能耗。另外，针对双层冻干技术的优化，专利cn115463128b使用回温的冻干工艺增加帕尼培南化学稳定性，然而，该方法仍依赖复杂的液氮速冻设备和工艺，并未完全解决因高设备要求带来的成本问题。

4、综上所述，目前帕尼培南与倍他米隆组合物的制备方法在生产成本、工艺复杂性及安全性控制方面仍存在显著技术难题。因此，开发一种能够简化生产工艺、降低成本，同时确保产品安全性和质量稳定性的制备方法，成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种帕尼培南/倍他米隆组合物的制备方法，将帕尼培南-氯化钠冻干剂与倍他米隆原料药粉末混合，制备方法生产成本低、制备工艺简单、产品的安全性更加可控。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案是：

3、本发明提供了一种帕尼培南/倍他米隆组合物的制备方法，分别制备帕尼培南冻干制剂和倍他米隆固体，具体包括：

4、（1）将帕尼培南与氯化钠加入注射用水溶解，分装至西林瓶，冷冻干燥；

5、（2）倍他米隆原料药溶解，浓缩后加入反溶剂搅拌，采用极速降温方式形成晶核；将析出的晶体过滤、减压干燥、过筛后包装，获得倍他米隆固体；

6、（3）无菌环境下，将步骤（1）所得的帕尼培南冻干制剂至粉末灌装机轨道，定量加入步骤（2）所得的倍他米隆固体；

7、（4）加塞、轧盖密封。

8、根据本发明实施方式，步骤（1）帕尼培南冻干制剂制备工艺包括：

9、a.将注射用水降温至约5℃，加入氯化钠及帕尼培南，搅拌至溶解澄清；

10、b.使用0.1m盐酸水溶液或0.1m氢氧化钠水溶液调节ph至6.5～7.0；

11、c.使用孔径为0.22μm的滤膜过滤除菌；

12、d.将溶液分装至20ml西林瓶并半加塞；

13、e.将步骤d样品转移至已预冷至5℃的冻干机，运行冷冻干燥程序；

14、

15、f.二次干燥结束后，将胶塞压实、破除真空状态、出箱、轧盖密封。

16、根据本发明实施方式，步骤d每瓶装量为6～8ml。

17、根据本发明实施方式，步骤e帕尼培南冻干采用极速降温方式，降温时间为30min~60min。

18、根据本发明实施方式，步骤（2）倍他米隆固体制备工艺包括：

19、a.将倍他米隆加入16倍体积（v/w）的乙醇，室温下搅拌至溶解澄清，通过0.22 μm孔径滤膜过滤除去细菌及影响结晶的颗粒物或纤维后，进入洁净的结晶罐；

20、b.对步骤1所得物料加热至60℃后，开启真空装置，除去部分乙醇，至溶液体积约为6倍（v/w）；

21、c.将反溶剂温度控制至约60℃，经0.22 μm孔径滤膜加入结晶罐，加液，转速设置为100rpm，保持体系澄清；

22、d.加液结束后，搅拌转速设置为100rpm，开启降温程序，控制降温速率为0.5℃/min，并观察体系浑浊情况，当出现5秒内无法回溶的混浊物时，记录该温度为t；

23、e.开启升温程序，达到温度为t+3℃时，保温20min，再以约0.1℃/min的速率降温，温度每下降1℃，保温维持20min，重复此操作至体系温度下降至t-1℃，形成晶核；

24、f.以约0.05~1℃/min的降温速率使体系温度降至室温，保温1小时后，再继续降温至10-15℃，保温1小时，搅拌速度为50～200rpm；

25、g.将析出的晶体过滤、减压干燥、过筛、包装，得倍他米隆固体。

26、根据本发明实施方式，步骤c中倍他米隆结晶反溶剂为水。

27、根据本发明实施方式，加水量为剩余溶液体积的60～100倍。

28、根据本发明实施方式，步骤f中析晶搅拌速度为100～150rpm。

29、根据本发明实施方式，步骤f中析晶降温速率为0.05～0.5℃/min。

30、根据本发明实施方式，倍他米隆析晶后粒径d50为70~150μm。

31、本发明的有益效果在于：

32、本发明工艺设计简化了生产流程，避免了双层冻干所需的复杂产线设计，同时消除了帕尼培南与倍他米隆在液相中的混合，极大地降低了相互作用风险。此外，无需对倍他米隆水溶液进行长时间的冷冻干燥，大幅提高了生产效率，并有效保障了最终产品的质量稳定性和可靠性。

1.一种帕尼培南/倍他米隆组合物的制备方法，其特征在于，分别制备帕尼培南冻干制剂和倍他米隆固体，具体包括：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）帕尼培南冻干制剂制备工艺包括：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤d每瓶装量为6～8ml。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤e帕尼培南冻干采用极速降温方式，降温时间为30min~60min。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）倍他米隆固体制备工艺包括：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤c中倍他米隆结晶反溶剂为水。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，加水量为倍他米隆质量的60～100倍。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤f中析晶搅拌速度为100～150rpm。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤f中析晶降温速率为0.05～0.5℃/min。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，倍他米隆析晶后粒径d50为70~150μm。