一种用于痤疮分级治疗的可溶性微针贴片及其制备方法

本发明涉及医药化妆品，具体涉及一种用于痤疮分级治疗的可溶性微针贴片及其制备方法。

背景技术：

1、痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，好发于面部、胸背部等皮脂分泌旺盛部位，全球约80%-90%的青少年受其困扰，部分患者症状可持续至成年期。根据《中国痤疮治疗指南》（2019修订版），临床上按皮损性质将痤疮分为3度4级：轻度（ⅰ级，粉刺）、中度（ⅱ级，炎性丘疹；ⅲ级，脓疱）和重度（ⅳ级，结节/囊肿）。不同类型痤疮的病灶深度存在显著差异：粉刺位于表皮浅层，其炎性内容物积聚于角质层下约10-50μm处；炎性丘疹位于真皮浅层，炎症中心位于毛囊根部约50-300μm处；脓疱/囊肿可深入真皮深层约300-600μm处。因此，痤疮治疗的核心在于使药物精准到达与病灶深度匹配的皮层位置。

2、可溶性微针作为一种新兴的透皮给药技术，由可生物降解的聚合物材料制成微米级针体阵列，使用时贴附于皮肤并垂直按压，针体即可刺穿角质层屏障而在表皮、真皮内溶解，将负载的药物直接递送至病灶部位。与口服给药相比，微针给药可避免肝脏首过效应、提高局部生物利用度；与注射给药相比，微针具有无痛、微创、可居家操作等优势，患者依从性显著提高。

3、脂质体是一种由磷脂双分子层构成的球形囊泡载体，已被广泛应用于化妆品和药物递送领域。现有研究表明，脂质体可包载水杨酸、维甲酸类、壬二酸等祛痘活性成分，利用其磷脂双分子层结构实现缓释、降低药物对皮肤组织的刺激性、提高药物的化学稳定性，并可改善难溶性成分的分散性。

4、然而，现有可溶性微针产品多采用统一针长设计，例如部分市售产品的针长统一为250μm或300μm。这类产品存在以下缺陷：其一，针体过短（如150μm）时无法抵达深层丘疹和囊肿所在的真实皮深层炎症部位，药物沉积位置与病灶错位，疗效受限；其二，针体过长（如400μm）时若用于浅层粉刺，针尖越过病灶深度而过度刺激健康真皮组织，引起疼痛、红斑甚至炎症后色素沉着；其三，传统微针刺入皮肤后针体被动溶解，释药行为仅由针体材料决定，无法根据痤疮严重程度实现差异化释药；其四，现有微针产品均未依据《中国痤疮治疗指南》的三度四级分级进行适配设计，临床给药缺乏分级针对性。

5、中国专利cn114272510b公开了一种分层分段载药的可溶微针，通过针尖部和针基部的分段设计实现药物的分层负载。然而，该专利仅涉及同一针体内不同层段的药物分布，其发明构思在于调控药物释放的时间顺序（速释+缓释），并未涉及在同一基底上设置不同针长以对应不同痤疮分级病灶深度的设计，也未解决病灶深度与针长匹配这一技术问题。

6、此外，现有脂质体微针均采用单一针长，未针对痤疮分级进行差异化设计；现有技术也未公开将脂质体负载量与针长梯度相关联、并将活性成分种类与痤疮分级相匹配的技术方案。因此，如何提供一种针长与痤疮分级病灶深度匹配、脂质体负载量呈梯度分布、活性成分种类按分级适配的可溶性微针贴片，成为本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对现有可溶性微针产品统一针长无法适配不同深度痤疮病灶、药物释放行为不可控、未按痤疮分级进行差异化设计的技术缺陷，本发明提供一种在同一基底上集成三种不同高度微针的可溶性微针贴片，通过病灶深度-针长-脂质体负载量-活性成分四重匹配，实现精准分层给药和差异化释药。

2、根据本发明的一个目的，本发明提供一种用于痤疮分级治疗的可溶性微针贴片，包括背衬层和附着于背衬层的微针阵列，

3、所述微针阵列包含三种不同高度的微针区域：

4、第一针长区域针高为150±30μm，用于匹配粉刺型痤疮病灶深度；

5、第二针长区域针高为280±30μm，用于匹配炎性丘疹型痤疮病灶深度；

6、第三针长区域针高为400±30μm，用于匹配脓疱/囊肿型痤疮病灶深度。

7、所述微针由聚合物基质和分散于聚合物基质中的脂质体组成，所述脂质体内部负载祛痘活性成分；

8、第一针长区域、第二针长区域、第三针长区域中脂质体的负载量呈梯度递增：

9、所述第一针长区域、第二针长区域、第三针长区域中祛痘活性成分的种类和浓度与痤疮分级相匹配。

10、进一步地，第一针长区域脂质体负载量为0.5%-2%（w/w），第二针长区域为2%-5%（w/w），第三针长区域为5%-10%（w/w）。

11、进一步地，第一针长区域的祛痘活性成分包括水杨酸和烟酰胺，其中水杨酸在灌注液中的质量分数为0.5%-1.5%，烟酰胺在灌注液中的质量分数为1%-3%，用于快速疏通毛孔、溶解角质；第二针长区域的祛痘活性成分包括水杨酸和壬二酸，其中水杨酸在灌注液中的质量分数为1%-3%，壬二酸在灌注液中的质量分数为1%-4%，用于抗炎抑菌；第三针长区域的祛痘活性成分包括烟酰胺和积雪草苷，其中烟酰胺在灌注液中的质量分数为2%-5%，积雪草苷在灌注液中的质量分数为0.2%-1%，用于长效修护、促进创面愈合。三种针长区域的活性成分总浓度随针长梯度递增，与痤疮分级严重程度相匹配。

12、进一步地，所述脂质体由磷脂和胆固醇组成，磷脂与胆固醇的摩尔比为（5-10）:1，脂质体的平均粒径为50-200nm，包封率为85%-98%。

13、进一步地，所述聚合物基质选自透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

14、进一步地，优选由透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮按质量比（5-8）:（1-3）:（0.5-2）组成。该复合基质兼具良好的机械强度与快速溶解性能：透明质酸赋予针体优异的生物相容性与保湿性，聚乙烯醇提供针体刺入所需的机械支撑，聚乙烯吡咯烷酮调节针体的溶解速率与柔韧性。

15、进一步地，所述微针阵列中微针的针尖呈圆锥形，微针的底部直径为150-250μm，针间距为300-500μm。

16、进一步地，所述背衬层为柔性高分子材料薄膜，优选选自聚乙烯醇薄膜、聚氨酯薄膜、聚乙烯薄膜中的至少一种，其厚度为50-200μm，具有良好的柔韧性与贴敷性。

17、本发明还提供上述可溶性微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

18、步骤1：采用薄膜分散法制备负载祛痘活性成分的脂质体；

19、步骤2：将聚合物基质溶于去离子水中，配制成质量分数为10%-30%的聚合物溶液；

20、步骤3：将步骤1所得脂质体分别加入聚合物溶液中，配制三种不同脂质体浓度的灌注液，分别对应第一针长区域、第二针长区域和第三针长区域；

21、步骤4：采用3d打印制备具有三种不同高度针体凸起的阳模，通过倒模制备具有三种深度凹坑的pdms阴模；

22、步骤5：将三种灌注液分别注入pdms阴模的对应凹坑区域，真空脱泡后固化，形成微针针体；

23、步骤6：在固化后的微针针体表面浇注背衬层溶液，固化形成背衬层；

24、步骤7：脱模，得到可溶性微针贴片。

25、步骤1中所述脂质体的制备包括：将磷脂和胆固醇按摩尔比（5-10）:1溶于有机溶剂，旋转蒸发形成脂质薄膜；将祛痘活性成分溶于磷酸盐缓冲液，加入脂质薄膜中水化30-60分钟；经探头超声或高压均质处理后，依次通过200nm、100nm聚碳酸酯膜挤出，得到平均粒径50-200nm的脂质体。

26、步骤5中所述真空脱泡的真空度为-0.06至-0.10mpa，脱泡时间为10-20分钟；所述固化为在30-40℃下固化4-12小时。

27、步骤6中所述背衬层溶液为质量分数5%-15%的聚乙烯醇水溶液；所述固化为在30-40℃下固化2-6小时。

28、步骤7中所述脱模为从模具边缘以10-20°角切入，以1-3mm/s匀速剥离。

29、本发明通过微针阵列三种针长区域分别与粉刺型、炎性丘疹型、脓疱/囊肿型痤疮所在皮肤层次精准匹配，使刺入深度契合病灶解剖位置，突破传统单一针长无法兼顾分级痤疮的局限；同时三种针长区域的脂质体负载量梯度递增、活性成分种类与浓度与痤疮分级相匹配，实现由浅层低剂量至深层高剂量的差异化释药，在确保深层重症充分治疗的同时避免浅层过度给药；活性成分经脂质体包裹并随聚合物基质可控溶解释放，显著降低局部刺激与全身暴露风险，且一片贴片同步覆盖多分级病灶，使用便捷。