基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片及制备方法

本发明涉及一种生物医用材料技术，尤其是基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片及制备方法。

背景技术：

1、睾酮是男性体内最重要的雄激素，睾酮水平不足可导致性欲下降、勃起功能障碍、肌肉量减少、骨密度降低、贫血、代谢异常、情绪低落以及生活质量下降等问题。睾酮替代治疗常用于男性性腺功能减退症及他需要雄激素补充的治疗场景。现有睾酮制剂主要包括注射剂、凝胶剂、普通透皮贴剂和口服制剂等。

2、上述几种剂型虽然已经在临床中应用，但仍存在以下不足：（1）注射剂通常可维持较长给药间隔，但给药过程存在疼痛、局部不适、需要专业操作以及血药浓度峰谷波动较大的问题；（2）凝胶剂和普通透皮贴剂使用相对方便，但经皮吸收受皮肤角质层屏障影响较大，吸收效率和个体差异难以控制，且凝胶剂存在二次接触暴露风险；（3）口服睾酮或睾酮酯制剂可能受到胃肠吸收、食物影响和首过代谢等因素限制，血药浓度稳定性仍有不足。

3、基于以上几种问题，产生了一种基于透明质酸的普通可溶性睾酮微针（如图1所示），可稳定成型并实现睾酮经皮递送，且在动物体内较注射给药表现出更平缓的血清睾酮变化趋势。但是，这种普通可溶性睾酮微针存在有以下几个方面的问题：（1）疏水性睾酮或睾酮酯类药物，在亲水性微针基质中存在分散不均、易析晶、载药量受限和含量均匀性不足的问题；（2）普通可溶性微针插入皮肤后整体快速溶解，存在持续释放能力不足的问题；（3）现有睾酮注射剂存在给药疼痛、依从性不足和血药浓度峰谷波动较大的问题；（4）现有睾酮凝胶剂和普通贴剂存在经皮吸收不稳定、皮肤刺激或二次接触暴露风险的问题；（5）普通微针难以同时兼顾早期起效和后期稳定维持的问题。

4、因此，亟待设计一种可在皮内形成局部药物储库、兼顾初始起效和后续持续维持、并能改善疏水性睾酮酯装载稳定性的微针给药系统。

技术实现思路

1、本发明是为避免上述已有技术中存在的不足之处，提供基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片及制备方法，以使载药针尖在皮内形成局部药物储库、实现睾酮类药物的经皮递送和持续释放。

2、本发明为解决技术问题采用以下技术方案。

3、本发明的基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片，包括背衬层1、基底层2、可分离弱连接层3和微针阵列层4；

4、所述背衬层1位于所述微针贴片的第一侧，用于提供贴敷支撑、阵列固定和按压传力；

5、所述基底层2位于所述背衬层1和可分离弱连接层3之间，用于将背衬层1的压力传递给可分离弱连接层3；

6、所述微针阵列层4通过可分离弱连接层3与所述基底层2相连接，位于与背衬层1相对应的第二侧；

7、所述微针阵列层4包括多个载药针尖41；所述多个载药针尖以阵列的形式排列构成所述微针阵列层4；

8、所述载药针尖41包括初始释放层411和位于所述初始释放层内部的长效缓释核心层412；载药针尖在插入皮肤后能够与基底层分离并留置于皮内，形成局部药物储库，实现睾酮类药物的初始释放和后续持续释放。

9、本发明的基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片的结构特点也在于：

10、进一步优选地，所述背衬层1采用柔性聚合物膜、医用胶带基材、铝塑复合膜、聚酯膜、聚氨酯膜、医用压敏胶支撑层或其组合。

11、进一步优选地，所述基底层2采用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明质酸、羧甲基纤维素钠、明胶、医用压敏胶层或其组合。

12、进一步优选地，所述初始释放层包括亲水性高分子基质、游离睾酮或睾酮环糊精包合物。

13、进一步优选地，所述亲水性高分子基质为透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、海藻酸盐、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上组合。

14、进一步优选地，所述长效缓释核心层包括睾酮酯类药物缓释单元、基质材料。

15、进一步优选地，所述长效缓释核心层还包括分散稳定剂、增塑剂或成型辅料。

16、进一步优选地，所述可分离弱连接层3的材料为透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或其组合。

17、本发明还提供了基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片的制备方法，包括如下步骤：

18、步骤1：制备含睾酮酯类药物的睾酮酯类药物缓释单元；

19、步骤2：配制长效缓释核心层灌模液；

20、步骤3：配制初始释放层灌模液；

21、步骤4：将长效缓释核心层灌模液加入微针模具，使长效缓释核心层灌模液进入微针模具，形成载药针尖针尖内部区域；

22、步骤5：加入初始释放层灌模液，使初始释放层灌模液形成载药针尖的外侧或顶部区域；

23、步骤6：在载药针尖的根部形成可分离弱连接层；

24、步骤7：依次加入基底层和背衬层材料；

25、步骤8：经干燥、脱模，得到基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片。

26、进一步优选地，所述初始释放层为透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮基质，含有睾酮-羟丙基-β-环糊精包合物；所述弱连接层为透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮，厚度为20μm～80μm。

27、与已有技术相比，本发明有益效果体现在：

28、本发明公开了基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片，包括背衬层、基底层、可分离弱连接层和微针阵列层；所述背衬层位于所述微针贴片的第一侧，用于提供贴敷支撑、阵列固定和按压传力；所述基底层位于所述背衬层和可分离弱连接层之间，用于将背衬层的压力传递给可分离弱连接层；所述微针阵列层通过可分离弱连接层与所述基底层相连接，位于与背衬层相对应的第二侧；所述微针阵列层包括多个载药针尖；所述多个载药针尖以阵列的形式排列构成所述微针阵列层；所述载药针尖包括初始释放层和位于所述初始释放层内部的长效缓释核心层；载药针尖在插入皮肤后能够与基底层分离并留置于皮内，形成局部药物储库，实现睾酮类药物的初始释放和后续持续释放。

29、本发明公开了基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片及制备方法，包括：

30、步骤1：制备含睾酮酯类药物的睾酮酯类药物缓释单元；

31、步骤2：配制长效缓释核心层灌模液；

32、步骤3：配制初始释放层灌模液；

33、步骤4：将长效缓释核心层灌模液加入微针模具，使长效缓释核心层灌模液进入微针模具，形成载药针尖针尖内部区域；

34、步骤5：加入初始释放层灌模液，使初始释放层灌模液形成载药针尖的外侧或顶部区域；

35、步骤6：在载药针尖的根部形成可分离弱连接层；

36、步骤7：依次加入基底层和背衬层材料；

37、步骤8：经干燥、脱模，得到基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片。

38、本发明的基于可溶性微针阵列的睾酮经皮缓释给药贴片及制备方法，具有能够在皮肤内形成局部药物储库、兼顾早期释放和后期持续释放、避免传统注射给药的疼痛和专业操作需求等优点。