一种黄花柳花乙酸乙酯有效部位的用途

本发明涉及医药，具体的涉及植物提取的，更具体的涉及黄花柳花提取物的用途的。

背景技术：

1、动脉粥样硬化是一种以动脉壁内膜脂质沉积、炎症细胞浸润及纤维组织增生为特征的慢性进行性血管病变，是心血管疾病最常见的病理基础。该病主要累及冠状动脉、主动脉及脑动脉等重要血管床，随着病程进展，斑块逐渐增大或破裂，可导致管腔狭窄甚至闭塞，进而引发心肌梗死、缺血性脑卒中及肢体缺血性坏死等严重临床事件，对人类健康构成重大威胁。近年来，随着天然产物研究的深入，已发现多种有良好抗动脉粥样硬化潜力的天然化合物。现有技术研究结果表明，现羟基红花黄色素a能够调节高脂饲喂的apoe基因敲除（apoe-/-）小鼠血清中炎症因子及血脂指标的水平，并通过抑制巨噬细胞中的pi3k，调控akt/mtor及nf-κb的活化。一叶萩碱可显著降低血压、改善高脂血症状态下的代谢指标，并减轻血管舒张功能损伤，进而抑制动脉粥样硬化。青蒿琥酯单独或与瑞舒伐他汀联合使用均可显著降低高脂饲料喂养的apoe⁻/⁻小鼠血清中tnf-α和il-6等炎症因子的水平，并减轻动脉粥样硬化病变的进展。

2、近年来，植源性天然产物在心血管疾病辅助治疗领域的研究受到越来越多的关注。黄酮类化合物作为这类天然产物的主要活性成分，因其具备良好的抗氧化特性，在预防心血管疾病、糖尿病及神经退行性疾病等氧化应激相关疾病方面展现出潜在的应用价值。黄花柳（salix caprea. l）在新疆地区民间长期用于心血管疾病的防治，其黄酮类及多糖类成分被证实具有降血压、调血脂及改善血管功能等药理活性，相关降压功能亦有报道。研究表明，黄花柳花总黄酮对心肌缺血再灌注损伤大鼠模型具有显著治疗作用。

3、因此，动脉粥样硬化是脂质沉积、氧化应激、慢性炎症、内皮损伤等多因素交织的疾病。植源性天然产物常能同时发挥抗氧化、抗炎、抑制平滑肌细胞增殖迁移、调节自噬等多种作用，比单靶点药物更切合疾病的复杂性。发掘新的植源性天然产物对动脉粥样硬化治疗方案，以及拓展黄花柳花相关有效成分的用途，对心血管疾病的治疗至关重要。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的技术问题，本发明的目的在于，本技术提供黄花柳花乙酸乙酯有效部位的用途，以黄花柳花总提取物通过筛选出活性较优部位进行分离，并进行化学成分及结构鉴定，构建与动脉粥样硬化相关的炎症、氧化应激及脂质沉积细胞模型，系统评价scl的体外生物活性，采用apoe-/-小鼠联合高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化动物模型，通过血清代谢组学、肝脏组织蛋白质组学分析加以wb验证，探索改善apoe-/-小鼠动脉粥样硬化的作用机制，scl能够改善氧化应激水平、降低炎症水平、降低血脂水平、减小动脉粥样硬化斑块面积、降低胆固醇蓄积、增强细胞内胆固醇的外排能力，本技术技术方案全面探讨scl对动脉粥样硬化病变进展的干预作用及其可能机制，以期为scl的进一步开发利用奠定药效学基础。

2、为实现这一技术目的，本发明采用如下技术方案：

3、本技术提供一种黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

4、所述动脉粥样硬化包括高脂肪诱导产生。

5、所述黄花柳花乙酸乙酯有效部位通过改善氧化应激水平、降低炎症水平、降低血脂水平、减小动脉粥样硬化斑块面积、降低胆固醇蓄积、增强细胞内胆固醇的外排能力来预防或治疗动脉粥样硬化。

6、所述黄花柳花乙酸乙酯有效部位还通过提升抗氧化酶sod、gsh、cat活性水平来改善氧化应激水平；通过降低炎症因子il-6、tnf-α及il-1β水平来降低炎症水平；降低tc、tg及ldl-c水平来降低血脂水平；从而预防或治疗动脉粥样硬化。

7、所述黄花柳花乙酸乙酯有效部位还通过上调类固醇激素合成限速酶cyp11a1及胆汁酸合成限速酶cyp7a1的表达，促进胆固醇向胆汁酸及类固醇激素的转化，从而降低体内胆固醇蓄积，从而预防或治疗动脉粥样硬化。

8、所述黄花柳花乙酸乙酯有效部位还通过可能激活膜转运蛋白abcg1与abca1的表达，进一步增强细胞内胆固醇的外排能力，从而预防或治疗动脉粥样硬化。

9、更进一步的，所述的应用药物包括单组分或复方制剂。

10、所述药物的剂型包含片剂、胶囊、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型中的一种。

11、本技术通过上述技术方案获得以下技术效果：

12、（1）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在多酚及黄酮类成分富集程度及抗氧化能力方面均表现最优。通过构建体外细胞模型，分别考察各组分在抗炎、抗脂质积累方面的活性。综合评估结果显示，二氯甲烷-甲醇为10:1的组分在活性检测中均表现最佳，将该组分命名为scl，通过uplc-hrms对scl进行组成分析及结构鉴定，结果发现：鉴定出scl中内含的1841种化合物，涉及20个大类，其中化合物种类数量较多的有萜类、苯丙素类、有机杂环化合物类、黄酮类、酚类。其中峰面积占总面积较大的有包括芹菜素、(+)-脱落酸、环己乙酸、对映-贝壳杉-16b,17-二醇、6-姜酚。此外，通过分析scl鉴定出的化合物种类及其成分分类数量的分布，为阐释scl通过抗炎、抗氧化途径调控脂质代谢的作用机制提供关键的物质基础线索。

13、（2）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，scl对小鼠体内氧化应激水平的改善作用。与con组相比，hfd组小鼠血清中抗氧化酶sod及gsh活性水平均显著降低（p<0.01），cat活性则明显降低（p<0.05），脂质过氧化产物mda水平显著增加（p<0.05），提示模型小鼠体内存在明显的氧化应激状态。经scl干预后，与hfd组相比，scl-h小鼠血清中sod与gsh水平均显著回升（p<0.01），scl-m、scl-h 组小鼠血清中cat活性升高（p<0.01），而mda含量则呈剂量依赖性显著降低（p<0.01）。scl能够有效改善动脉粥样硬化模型小鼠体内的氧化还原失衡状态，其机制可能与增强抗氧化酶活性、抑制脂质过氧化反应有关。

14、（3）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，scl对小鼠体内炎症水平的改善作用。与con组相比，hfd组小鼠血清中炎症因子il-6、tnf-α及il-1β水平均显著升高（p<0.01），提示动脉粥样硬化模型小鼠体内存在明显的炎症反应。经scl干预后，各炎症因子水平均呈不同程度的下降趋势。具体而言，与hfd组相比，scl-m组和scl-h组小鼠血清中il-6含量均显著降低（p<0.01）；各剂量scl干预组小鼠血清中tnf-α水平均显著下降（p<0.01）；而il-1β水平在scl-l组中明显降低（p<0.05），在scl-m和scl-h组中则呈极显著降低（p<0.01）。scl能够有效抑制动脉粥样硬化模型小鼠体内的炎症反应，且其作用效果存在一定的剂量依赖性。

15、（4）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，scl对小鼠血脂水平的影响。与con组相比，hfd组小鼠血清中tc、tg及ldl-c水平均显著升高（p<0.01），而hdl-c水平则显著降低（p<0.01），提示hfd组小鼠存在明显的脂质代谢紊乱。经scl干预后，上述血脂指标均呈不同程度的改善趋势。具体而言，与hfd组相比，scl-h组小鼠血清tc水平显著降低（p<0.01）；各剂量scl干预组小鼠中tg水平均呈剂量依赖性下降，其中scl-m组和scl-h组差异达极显著水平（p<0.01）；ldl-c水平在scl低剂量组明显降低（p<0.05），在scl-m组和scl-h组则显著降低（p<0.01）；而hdl-c水平仅在scl-h组出现显著回升（p<0.01）。scl能够有效改善动脉粥样硬化模型小鼠的脂质代谢紊乱，其作用可能涉及降低致动脉粥样硬化脂质成分并提升保护性脂蛋白水平。

16、（5）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，scl对小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。oil red o染色结果显示，与con组相比，hfd组小鼠主动脉整体斑块面积显著增加（p<0.01）；而经scl干预后，scl-m组和scl-h组小鼠主动脉斑块面积均有不同程度减少（p<0.05，p<0.01）。进一步对主动脉瓣膜切片进行h&e染色分析，发现，hfd组小鼠瓣膜处坏死核心面积显著增大（p<0.01p），而scl-m组和scl-h组小鼠坏死核心面积显著缩小（p<0.01）；与此同时，hfd组纤维帽厚度较正常组显著增加（p<0.05），而scl-h组小鼠斑块处纤维帽厚度明显降低（p<0.05），提示斑块结构趋于稳定。主动脉瓣膜油红o染色结果显示，hfd组斑块面积显著增加（p<0.01），而各剂量scl干预组均表现出不同程度的斑块面积减少，其中scl-m组和scl-h组效果尤为显著（p<0.01）。masson染色结果进一步证实，hfd组斑块处胶原纤维厚度显著降低（p<0.01），而scl-m组和scl-h组则可显著增加胶原纤维沉积（p<0.01）。scl能够有效减小动脉粥样硬化模型小鼠主动脉斑块面积，抑制瓣膜处坏死核心形成，并增加斑块胶原纤维含量，从而提高斑块稳定性，发挥延缓动脉粥样硬化进展的保护作用。

17、（6）本发明提供的黄花柳花乙酸乙酯有效部位在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，血清代谢组学分析结果表明，con组与hfd组中存在946种差异代谢物，其中有271种差异代谢物上调，675种差异代谢物下调，scl-h组与hfd组中存在971种差异代谢物，其中有757种差异代谢物上调，214种差异代谢物下调；按p值从小到大且p<0.05筛选出10条scl作用于高脂饲料饲喂诱导所致动脉粥样硬化小鼠血清中的代谢标志物主要参与的代谢途径，其中有7条与动脉粥样硬化高度相关，并选定其中类固醇胆汁酸。肝脏组织蛋白质组学分析结果表明，在con组和hfd组中存在265种差异表达蛋白，其中有176种差异表达蛋白上调，89种差异表达蛋白下调，在scl-h组和hfd组中存在338种差异表达蛋白，其中有144种差异表达蛋白上调，194种差异代谢物下调；基于kegg富集分析结果，本研究选取与动脉粥样硬化高度相关的类固醇生物合成途径作为研究对象。代谢组学与蛋白质组学分析结果及实验验证，结果提示，scl可能通过上调类固醇激素合成限速酶cyp11a1及胆汁酸合成限速酶cyp7a1的表达，促进胆固醇向胆汁酸及类固醇激素的转化，从而降低体内胆固醇蓄积；同时，scl可能激活膜转运蛋白abcg1与abca1的表达，进一步增强细胞内胆固醇的外排能力，进而发挥改善动脉粥样硬化的作用。