一种形状记忆可降解金属基大血管支架及其制备方法与流程

本发明属于医疗器械，具体涉及一种形状记忆可降解金属基大血管支架及其制备方法，适用于主动脉夹层的腔内隔绝治疗。

背景技术：

1、主动脉夹层是起病凶险、病死率较高的心血管急症，其病理特征为主动脉内膜破裂，高压血流冲入血管壁中层形成真假两腔，若未及时干预可引发主动脉破裂、脏器缺血等致命并发症。经皮介入植入大血管覆膜支架封堵夹层破口、重建真腔血流是当前主流的微创治疗方案。

2、目前临床广泛应用的大血管支架多以镍钛合金等永久金属材料为支撑骨架，植入后终身留存于患者体内，存在诸多难以解决的远期问题：第一，长期异物刺激与组织压迫并发症。永久金属骨架持续刺激血管壁，可诱发慢性炎症、内膜过度增生，引发支架内再狭窄；同时大直径支架长期压迫气管、食管、周围神经等邻近组织，可导致慢性咳嗽、吞咽困难、胸痛等并发症，对年轻患者的远期生活质量影响尤为显著。此外，永久金属骨架产生的影像学伪影会干扰术后ct、mri复查效果。第二，现有可降解支架力学性能与功能不足。高分子基可降解支架径向支撑力有限，难以承受主动脉内的高压血流冲击，无法满足大血管的力学要求；铁基、镁基金属可降解支架力学性能更优，但纯铁降解速率过慢，且现有铁基可降解支架普遍缺乏形状记忆特性，多依赖球囊扩张释放，难以贴合主动脉复杂的解剖形态，对夹层破口的封堵效果不佳。第三，现有铁基形状记忆支架相变设计不合理，输送稳定性差。若相变温度设置不当，支架压握后在室温鞘管内易发生自发逆相变，导致输送阻力升高、释放失效，是制约铁基自膨胀支架临床应用的核心工程瓶颈。第四，缺乏主动促内皮修复功能。支架植入后内皮化进程缓慢是血栓、再狭窄的重要诱因。现有可降解支架大多不具备主动促进内皮修复的功能，降解与血管修复进程难以同步。第五，药物释放无法匹配血管修复进程。血管修复是分阶段的动态过程：术后急性期需控制炎症、促进平滑肌层修复以稳定血管壁；术后中后期需抑制内膜过度增生以预防再狭窄。现有支架药物涂层多为突释或恒速释放模式，无法实现时序化给药。第六，铁锰基可降解合金的锰离子释放安全性缺乏系统管控，高含量锰的长期暴露存在神经毒性风险，是监管审评的重点关注项。

3、近年来，本领域针对大血管支架开展了诸多研究。专利cn11331992b公开了一种组合式主动脉覆膜支架，可降低内漏风险，但其镍钛合金骨架为永久性植入物，长期留存易诱发慢性炎症与内膜增生。专利cn118000985a公开了一种生物可降解金属血管支架，优化了网格结构的综合性能，但材料不具备形状记忆效应，无法实现自膨胀贴合。专利cn112126075a公开了一种形状记忆聚合物可降解血管支架，但为下肢小血管支架，力学性能无法适配主动脉环境，且形状记忆需外部刺激触发，未实现体温触发自膨胀。

4、在铁基形状记忆合金领域，fe-mn-si系合金已被研究证实具备形状记忆效应和优于纯铁的力学性能。kajiwara等人研究表明，通过生成nbc析出相可显著改善fe-mn-si基合金的形状记忆效应，明确了微合金化元素对相变性能的强化作用；prokoshkin等人针对可降解fe-30mn-5si (wt %)形状记忆合金开展研究，证实了热机械处理合金组织结构与功能疲劳特性的调控规律，为可降解铁基形状记忆合金的工艺设计提供了实验依据；peng h等人的综述研究指出，层错能调控、晶粒尺寸优化等是实现多晶fe-mn-si基合金大回复应变的核心因素，系统总结了该体系合金形状记忆性能的关键影响参数，进一步理清了该体系合金形状记忆性能的调控逻辑。从作用机理来看，其形状记忆机制基于低层错能下γ奥氏体与ε马氏体的可逆相变，硅元素是降低层错能、实现可逆相变的核心元素，实用化合金体系中硅含量通常不低于4 wt%。但该体系合金为半热弹性马氏体相变，单纯热致相变驱动力弱、回复力有限，需通过应力诱发马氏体结合加热逆相变实现形状记忆功能，现有研究尚未针对大血管支架的大变形需求，将薄壁铰链结构与合金相变特性进行匹配设计，也未解决室温输送稳定性与体温自膨胀的兼容问题。近年来，含铜fe-mn-si合金作为可降解植入材料已有初步研究，铜元素可调控腐蚀速率并赋予材料一定的生物学功能，但现有研究中铜含量普遍偏低，对降解速率与促内皮效果的提升有限，且尚未将该类材料系统应用于主动脉大血管支架，未集成覆膜隔绝、超声时序释药、界面强化、锰离子安全管控等功能。

5、综上，现有技术尚未出现一种可同时满足主动脉高压力学支撑、室温稳定输送、体温自膨胀贴合、有效腔内隔绝、主动促内皮修复、时序释药且降解安全性可控的可降解大血管支架。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可降解铁基形状记忆合金大血管支架，通过宽铰链低应变结构与相变温度设计协同，解决铁基合金可恢复应变有限、室温输送不稳定的核心瓶颈；通过可控降解与离子释放促进血管修复并管控锰离子安全；通过超声响应微囊体系实现分阶段释药增强；通过层级化界面嵌合结构提升覆膜与涂层的结合可靠性，从而提升主动脉夹层腔内治疗的远期疗效与安全性。

2、为实现上述发明目的，本发明提供一种形状记忆可降解金属基大血管支架及其制备方法，用于主动脉夹层腔内隔绝治疗，包括可降解金属支架基体、覆设于所述支架基体外表面的可降解覆膜层，以及负载于所述支架基体外表面的复合药物涂层。

3、进一步地，所述可降解金属支架基体由铁锰硅铜铌系可降解形状记忆合金制备而成，按照质量百分比计，成分包括：mn 28%-33%，si 4%-6%，cu 1%-3%，nb 0.1%-0.5%，c ≤0.02%，余量为fe及含量总计不超过0.5 wt%的不可避免杂质。锰元素为奥氏体稳定元素，用于调控合金马氏体相变温度；所述硅元素用于降低合金层错能，是实现γ奥氏体与ε马氏体可逆热弹性相变的关键元素；所述铜元素用于细化晶粒、调控腐蚀电位，并伴随合金降解释放铜离子以促进内皮修复；所述铌元素用于形成微合金化析出相以细化晶粒并提高热机械稳定性；所述碳元素为严格控制的有害杂质，其含量上限为0.015%，用于避免碳化物对相变可逆性与降解均匀性的损害。

4、进一步地，所述可降解形状记忆合金的马氏体相变起始温度（ms）为0℃-10℃，逆相变起始温度（as）为28℃-32℃，奥氏体相变结束温度（af）为35℃-37℃。该相变区间设计兼顾了输送稳定性与体内回复性能：室温（22℃-25℃）环境下合金维持稳定奥氏体状态，且温度低于逆相变起始温度as，外力压缩支架时应力诱发γ奥氏体向ε马氏体转变，实现大塑性变形，可将支架压缩收纳至20f及以下规格的输送鞘管；压握收纳后，室温低于as，应力诱发的马氏体相处于热力学稳定状态，无自发逆相变趋势，可保证4小时以上的输送操作窗口，无鞘管内卡顿、提前膨胀风险。支架输送至主动脉腔内释放后，在37℃人体体温条件下（高于af温度）快速发生ε马氏体向γ奥氏体的逆相变，自动恢复预设扩张形态，结合宽铰链的弹性回弹，实现无球囊辅助的自膨胀释放。该设计可消除球囊扩张带来的主动脉内膜机械损伤，降低夹层逆行撕裂、血管破裂等术中风险；自膨胀支架可自适应匹配主动脉壁生理弧度与管径变化，对内膜破口实现更为严密的封堵。

5、进一步地，所述支架基体经350℃-400℃真空高温定型与10-15轮“预变形-加热回复”热机械循环训练处理后，具备稳定的应力触发形状记忆效应。支架基体在体外模拟体液（pbs，ph 7.4，37℃）中具备长期径向支撑力维持能力，能够在主动脉高压血流环境中维持足够的管腔支撑。

6、进一步地，所述支架基体为镂空管状结构，由若干组沿轴向间隔排布的波浪形支撑环与错位螺旋布置的轴向连接筋一体切割成型；相邻波浪形支撑环的波峰与波谷沿轴向对应设置，轴向连接筋连接于相邻支撑环的波峰与波谷之间；支架完全扩张后直径为20mm-46 mm，压缩状态下输送外径 ≤ 20f。波浪形支撑环可提供充足径向支撑力，抵御主动脉收缩期高压血流冲击；轴向连接筋采用错位螺旋排布方式，提升支架轴向柔顺性能，便于支架通过主动脉弓等迂曲解剖区段。宽铰链弹性变形区的宽度为相邻支撑筋宽度的3-5倍，铰链转角处采用大圆弧过渡，可通过增大变形承载面积将支架压缩过程中集中与转角的局部应变沿宽度方向充分分散，使支架压缩至最小输送外径时，铰链区峰值等效应变控制在合金可逆相变的可恢复范围内，保障大变形下的形状记忆回复效率与循环稳定性；低应变区域马氏体转化率有限，是支架整体回复率低于材料峰值回复率的核心原因之一。

7、进一步地，所述支架基体表面设有100 nm-300 nm厚的阳极氧化钝化层，可调控初期腐蚀速率，避免铜离子早期突释。铜离子释放呈现初期释放至峰值后逐渐趋于平稳的动力学特征，支架局部微环境中长期动态平均浓度维持在有效区间内。该浓度区间经细胞学验证兼具安全性与生物学有效性：浓度过低时内皮诱导效应不足，浓度过高则易引发细胞毒性。初期释放有助于早期内皮细胞招募，后期平稳释放可持续推进内皮化进程。针对锰离子的安全性管控：阳极氧化钝化层可均匀调控合金腐蚀速率，避免局部快速腐蚀导致的锰离子突释，确保无全身神经毒性蓄积风险。铜离子与涂层释放的生长因子可产生协同促内皮效应：铜离子通过上调缺氧诱导因子通路促进内源性生长因子表达，与外源性生长因子共同加速内皮细胞增殖与迁移。

8、进一步地，所述可降解聚合物隔绝覆膜包覆于支架基体外表面，材料选自聚乳酸-己内酯共聚物（plcl）或聚己内酯（pcl），厚度为30 μm-100 μm。覆膜随支架扩张直接贴附于主动脉内壁，完整覆盖夹层破口，阻断高压血流从真腔经破口灌入假腔，实现有效的腔内隔绝，促进假腔血栓化。

9、进一步地，所述复合药物涂层负载于可降解覆膜的外表面，包含可降解聚合物载体与两种不同粒径的中空超声响应载药微囊。可降解聚合物载体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga），乳酸：羟基乙酸摩尔比为50:50-85:15，分子量为10 kda-50 kda，生物相容性良好，可作为微囊分散基质与缓释屏障，无超声刺激时维持低水平药物渗漏。所述中空超声响应载药微囊为含惰性气体内核的聚合物微囊结构，其释药机制基于超声空化共振效应，在特定频率超声作用下，微囊内气核发生共振膨胀、破裂，带动囊壁破损释放药物；根据微囊共振频率与粒径负相关的规律，可通过粒径差异实现超声频率的特异性响应。其中，粒径0.5 μm-2 μm的小粒径微囊包载抗炎药物及平滑肌细胞修复活性成分，固有共振频率对应0.8 mhz-2.0 mhz频段，分布于涂层浅层，便于超声触发后药物快速释放；粒径5 μm-15 μm的大粒径微囊包载抗增生药物，固有共振频率对应200 khz-600 khz频段，分布于涂层深层，载药容量更高，满足中长期释药需求。所述药物涂层整体附着于可降解聚合物隔绝覆膜的外表面，两类载药微囊均完全包埋于涂层聚合物载体内部，微囊底部与覆膜之间保留有连续的聚合物载体层，不存在穿透覆膜的风险。两类微囊的响应阈值存在差异，可避免药物非预期提前释放。考虑到体内组织声学环境复杂，临床应用时可结合医学影像定位，通过调整超声声压、脉冲占空比等参数进一步优化触发选择性，实现分阶段给药。涂层制备全程采用低温常压工艺，避免微囊气核膨胀破裂，保障超声响应功能稳定。关于超声释药测试的说明：本技术中超声响应释药的交叉响应度等数据基于体外理想测试环境获得；实际临床应用中，人体组织会对超声产生一定的衰减与散射作用，临床使用时可根据靶部位深度、组织类型适当调整超声输出参数，以实现精准的靶向触发释药。

10、进一步地，所述抗炎药物选自地塞米松、泼尼松龙中的至少一种；所述平滑肌修复活性成分选自血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子中的至少一种；所述抗增生药物选自雷帕霉素、紫杉醇、佐他莫司中的至少一种。释药时序与药理逻辑如下：术后急性期，施加0.8 mhz-2.0 mhz超声触发小粒径微囊释放，糖皮质激素快速控制急性炎症，生长因子促进平滑肌层修复；炎症高峰期过后，生长因子与铜离子协同持续推进内皮化，二者作用时序错开，无明显药理拮抗。术后中后期，施加200 khz-600 khz低频超声触发大粒径微囊释放抗增生药物，此时内皮已初步覆盖，药物主要作用于血管中膜平滑肌细胞，抑制内膜过度增生，对内皮屏障影响有限。

11、进一步地，所述0.8 mhz-2.0 mhz频段超声组织穿透深度为3-5 cm，可有效抵达胸降主动脉部位；200 khz-600 khz低频超声穿透深度可达5-10 cm，可覆盖全主动脉节段。临床可通过体外无创施加不同频率超声按需启动药物释放，无需二次介入手术，可结合患者影像学复查结果动态调整释药时机与给药剂量，提升治疗的个体化与精准化水平。

12、进一步地，所述支架基体表面设置微孔结构化处理层，所述微孔为孔口缩颈的倒锥结构，孔口孔径为0.5 μm-1 μm，孔底孔径为1 μm-5 μm，孔隙率为10%-30%。通过飞秒激光直写烧蚀结合阳极电化学刻蚀扩底的两步法制备：第一步采用飞秒激光在基体表面烧蚀形成正锥形微凹坑基孔（口大底小）；第二步进行阳极电化学刻蚀，利用凹坑结构的尖端电流效应，孔底曲率半径小、电流密度高，金属阳极溶解速率快于孔口，从而选择性扩宽孔底，最终形成孔口窄、孔底宽的缩颈倒锥结构。可降解聚合物隔绝覆膜在热压或静电纺丝成型过程中，聚合物熔体或溶液渗入微孔内部，固化后形成机械嵌合结构，提升覆膜与金属基体的界面结合强度，避免支架扩张过程中覆膜滑移、脱落。

13、进一步地，所述可降解聚合物隔绝覆膜的外表面经等离子体刻蚀形成微纳凹坑结构，凹坑开口尺寸为0.3 μm-0.8 μm；复合药物涂层的聚合物载体可嵌入凹坑内部形成次级机械嵌合，提升药物涂层与覆膜的结合强度；而药物微囊因粒径大于凹坑开口尺寸被有效阻挡于凹坑外部，避免微囊陷入结构内部导致超声响应失效，保证药物载量稳定，同时防止脱落微囊随血流迁移诱发远端血管栓塞，提升手术安全性。

14、进一步地，本发明还提供上述支架的制备方法，包括如下步骤：（1）按成分配比称取高纯铁、锰、硅、铜、铌原料，在氩气保护下采用真空感应熔炼工艺制备合金铸锭；（2）将合金铸锭经900℃×10 h-14 h均匀化退火处理后，在800℃-900℃下热挤压开坯，再经200℃-400℃多道次温拔与700℃×1 h中间退火处理，制成设定壁厚与外径的合金管材；（3）采用飞秒激光切割工艺在合金管材上加工预设的镂空网格结构，所述镂空结构包含宽铰链弹性变形区，经去毛刺、电化学抛光处理得到支架毛坯；（4）将支架毛坯置于真空热处理炉中，在350℃-400℃下高温定型15 min-30 min，再经10-15轮“室温预压缩-37℃回复”热机械循环训练，赋予支架稳定的温度触发形状记忆效应；（5）采用飞秒激光直写烧蚀结合阳极电化学刻蚀扩底的两步法制备孔口缩颈的微孔结构层；清洗干燥后进行阳极氧化钝化处理，再通过静电纺丝或热压复合工艺在支架外表面制备可降解聚合物隔绝覆膜；（6）采用s/o/w乳化-溶剂挥发法或低温喷雾干燥法，以乙酸乙酯与二氯甲烷混合液为有机相，分别制备两种粒径的中空载药微囊；其中蛋白类药物冻干粉末含1%-3%海藻糖与甘露醇复合保护剂，全程0℃-8℃低温操作；（7）采用两步超声雾化喷涂工艺，先喷涂含第二微囊的底层涂层溶液，真空干燥后再喷涂含第一微囊的浅层涂层溶液，经充分真空干燥去除残留溶剂，得到成品支架。

15、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

16、（1）本发明通过宽铰链低应变结构和相变温度调控的协同设计，将压缩收纳时的材料应变控制在合金可恢复范围内，有效克服了铁锰硅系合金本征可恢复应变有限的问题，实现了大直径支架的解剖自适应贴合，降低了对球囊扩张的依赖。

17、（2）本发明采用铁锰硅铜铌系可降解形状记忆合金，在提供充足径向支撑力的同时，可在18-36个月内逐步降解；通过阳极氧化层同步管控铜、锰离子释放，在实现铜离子协同促内皮修复的同时，保障锰离子长期暴露的生物安全性。

18、（3）本发明基于不同粒径微囊的超声响应特性差异，结合体外低强度聚焦超声，可在术后不同阶段无创增强相应药物释放，匹配血管修复的时序化需求；无超声状态下药物仍以基础速率持续释放，确保治疗连续性。

19、（4）本发明采用两级层级化界面嵌合设计：基体缩颈微孔锚固隔绝覆膜，覆膜表面微结构锚固药物涂层，既解决了金属-聚合物界面结合力弱的行业共性问题，又通过缩颈结构阻挡微囊陷入，避免超声响应功能失效，提升了覆膜与涂层在输送、扩张过程中的可靠性。