一种千金藤素凝胶制剂及其在治疗特应性皮炎中的应用

本发明属于生物医药，具体地，涉及一种千金藤素凝胶制剂及其在治疗特应性皮炎中的应用。

背景技术：

1、传统口服或注射给药存在局限性，而经皮给药系统（tdds）因其可避免首过效应、减轻全身副作用、提高患者依从性等优势，成为局部疾病治疗的理想选择。特应性皮炎（ad）作为一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，当前一线外用治疗药物主要为糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂。然而，长期使用糖皮质激素可能导致皮肤萎缩、毛细血管扩张等局部不良反应，并存在激素依赖性皮炎的风险，这使得开发新型、高效且安全的局部抗炎药物具有重要的临床需求。

2、尽管现有技术中已有关于千金藤素药理活性的研究，以及多种凝胶基质在经皮给药中的应用，但目前尚未有千金藤素在特应性皮炎治疗中的应用的相关研究或报道，并且也没有将千金藤素制成凝胶制剂并用于治疗特应性皮炎的相关研究或报道。现有技术难以在实现有效靶向治疗的同时，兼顾安全性、使用便利性与制剂稳定性。因此，本发明旨在填补这一技术空白，通过系统的处方筛选与工艺优化，开发一种新型的千金藤素凝胶制剂，以期在保证用药安全的前提下，为特应性皮炎提供一种潜在的有效治疗新选择。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种千金藤素凝胶制剂及其在治疗特应性皮炎中的应用。

2、本发明采用如下技术方案实现上述发明目的：

3、本发明的第一方面提供了一种用于治疗或预防特应性皮炎的凝胶制剂。

4、进一步，所述凝胶制剂包含有效量的千金藤素或其可药用盐、凝胶基质、渗透促进剂、保湿剂和中和剂；

5、所述凝胶基质为卡波姆934；

6、所述渗透促进剂为乙醇；

7、所述保湿剂为甘油；

8、所述中和剂为三乙醇胺。

9、进一步，以所述凝胶制剂的总质量为基准，各组分含量如下：

10、千金藤素或其可药用盐：0.1%~0.3%；

11、卡波姆934：1.0%~1.6%；

12、乙醇：49%~55%；

13、甘油：2.0%~2.6%；

14、三乙醇胺：0.3%~0.9%。

15、进一步，以所述凝胶制剂的总质量为基准，各组分含量如下：

16、千金藤素或其可药用盐：0.2%；

17、卡波姆934：1.0%；

18、乙醇：55%；

19、甘油：2.3%；

20、三乙醇胺：0.3%。

21、在一些实施方案中，所述千金藤素是指从千金藤属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱单体，其对应的化学式为c37h38n2o6，其对应的分子量为606.707，其对应的cas号为481-49-2。

22、在一些实施方案中，所述千金藤素可药用盐是指千金藤素与可药用无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸；所述有机酸包括但不限于：乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。上述可药用盐在保持千金藤素药理活性的同时，可改善其溶解性、稳定性或局部用药顺应性，且不对机体产生明显刺激作用。

23、在一些实施方案中，所述卡波姆934是指药用级丙烯酸交联树脂，为亲水性凝胶基质，具有良好的增稠、成膜与稳定作用，符合中国药典药用辅料标准。

24、在一些实施方案中，所述乙醇是指药用级无水乙醇，作为渗透促进剂与溶剂，纯度≥99.7%，符合中国药典药用辅料标准。

25、在一些实施方案中，所述甘油是指药用级丙三醇，作为保湿剂与润滑剂，无色无臭、黏稠液体，符合中国药典药用辅料标准。

26、在一些实施方案中，所述三乙醇胺是指药用级有机碱，作为ph调节剂与中和剂，用于调节凝胶体系酸碱度，使其适配皮肤生理ph，符合中国药典药用辅料标准。

27、在一些实施方案中，所述凝胶制剂还包含注射用水或纯化水，作为溶剂补足至100%。

28、在一些实施方案中，所述凝胶制剂为无色透明、细腻均匀、无颗粒、无结块、涂展性良好的外用亲水性凝胶。

29、在一些实施方案中，所述凝胶制剂的ph值为5.5~7.5，符合皮肤外用制剂安全要求。

30、本发明的第二方面提供了一种制备如本发明第一方面所述的凝胶制剂的方法，所述方法包括如下步骤：将所述千金藤素或其可药用盐、卡波姆934、乙醇、甘油和三乙醇胺混合得到所述凝胶制剂。

31、进一步，所述方法包括如下步骤：

32、（1）将卡波姆934分散于水中，搅拌，得到分散液；

33、（2）向步骤（1）所得分散液中加入三乙醇胺，搅拌均匀；

34、（3）向步骤（2）所得混合物中加入甘油，搅拌均匀，得到凝胶基质；

35、（4）将千金藤素或其可药用盐溶解于乙醇中，得到含药乙醇溶液；

36、（5）将所述含药乙醇溶液加入所述凝胶基质中，搅拌混合，静置溶胀，得到所述凝胶制剂。

37、在一些实施方案中，步骤（1）中，所述水为纯化水或注射用水，为药典级药用溶剂，卡波姆934采用少量多次撒粉方式分散，避免团聚结块，搅拌速度为200~500 r/min，搅拌时间为30~60 min，使卡波姆934充分溶胀分散。

38、在一些实施方案中，步骤（2）中，加入三乙醇胺后继续搅拌10~30 min，使体系ph调节至5.5~7.5，形成均匀透明的凝胶基料。

39、在一些实施方案中，步骤（4）中，将千金藤素加入乙醇中，在室温或超声条件下搅拌5~15 min，使其完全溶解，得到澄清透明的含药乙醇溶液。

40、在一些实施方案中，步骤（5）中，将含药乙醇溶液缓慢滴加至凝胶基质中，边滴加边搅拌，滴加完成后继续搅拌20~40 min，并在室温避光条件下静置溶胀12~24 h，除去气泡，得到均匀、稳定、细腻的千金藤素凝胶制剂。

41、在一些实施方案中，所述制备过程全程在室温、避光、洁净环境下进行，避免高温、光照对千金藤素稳定性造成影响。

42、在一些实施方案中，所得凝胶制剂经脱泡、过滤、灌装后密封保存，制剂外观均匀、无颗粒、无分层、无析出。

43、本发明的第三方面提供了一种用于治疗或预防特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含千金藤素或其可药用盐、或本发明第一方面所述的凝胶制剂。

44、在一些实施方案中，所述可药用盐为千金藤素分子结构中的碱性氮原子与药学上可接受的无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成的无毒、稳定、皮肤相容性良好的加成盐，包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐和/或谷氨酸盐。

45、在一些实施方案中，所述千金藤素可药用盐具有适宜的水溶性、脂溶性与皮肤渗透性，在体外与经皮给药体系中稳定性高，不易降解，能够在皮肤局部维持有效治疗浓度。

46、在一些实施方案中，所述千金藤素可药用盐无明显皮肤刺激性、无致敏性、无细胞毒性，符合外用药物安全性要求，可单独或与凝胶制剂、药用辅料复配使用。

47、在一些实施方案中，所述千金藤素可药用盐的摩尔纯度≥98%，重金属、炽灼残渣、微生物限度均符合《中华人民共和国药典》外用原料药标准，可直接用于药物制剂制备。

48、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自：稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、透皮吸收促进剂、保湿剂、润滑剂、着色剂中的一种或多种，且所述辅料均符合药典外用制剂要求。

49、在一些实施方案中，所述稀释剂选自：注射用水、纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（peg-400、peg-600等）、植物油（如橄榄油、玉米油、大豆油）、白凡士林、液体石蜡中的一种或多种，用于调节制剂的浓度、黏度与流动性，适配不同给药场景的使用需求。

50、在一些实施方案中，所述防腐剂选自：苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾、苯甲醇中的一种或多种，用量为0.01%~1.0%（w/w），用以抑制微生物滋生，延长药物组合物的货架期，确保在有效期内的无菌状态与质量稳定。

51、在一些实施方案中，所述抗氧化剂选自：维生素e（生育酚）、维生素c（抗坏血酸）、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、茶多酚中的一种或多种，用量为0.005%~0.5%（w/w），用于清除体系内的自由基，延缓千金藤素或其可药用盐的氧化降解，提升制剂在光照、高温等环境下的稳定性。

52、在一些实施方案中，所述螯合剂选自：乙二胺四乙酸（edta）、edta二钠、edta四钠、柠檬酸、葡萄糖酸中的一种或多种，用量为0.01%~0.2%（w/w），能够络合制剂体系中的金属离子（如铁、铜离子等），阻断金属离子催化的氧化反应，进一步保障药物成分的稳定性与制剂的澄清度。

53、在一些实施方案中，所述缓冲剂选自：磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠/磷酸氢二钠）、柠檬酸盐缓冲液（柠檬酸/柠檬酸钠）、乳酸盐缓冲液（乳酸/乳酸钠）、醋酸盐缓冲液（醋酸/醋酸钠）中的一种或多种，用于将药物组合物的ph值稳定调节至5.5~7.5的皮肤生理适配范围，减少对皮肤黏膜的刺激，提升用药耐受性。

54、在一些实施方案中，所述表面活性剂选自：吐温系列（吐温-80、吐温-60）、司盘系列、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆中的一种或多种，用量为0.1%~3.0%（w/w），用以改善制剂的润湿性、铺展性与渗透性，促进药物成分在皮肤表面的均匀分布与吸收。

55、在一些实施方案中，所述透皮吸收促进剂除前述乙醇外，还选自：氮酮（月桂氮卓酮）、薄荷醇、桉叶油、柠檬烯、亚油酸、油酸中的一种或多种，用量为0.5%~5.0%（w/w），能够可逆性地改变皮肤角质层的屏障功能，降低药物成分经皮渗透的阻力，提升千金藤素在皮肤局部的治疗浓度与生物利用度。

56、在一些实施方案中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种，用于制备过程中降低物料间的摩擦力与粘附力，保障制剂的成型性与流动性，尤其适用于凝胶基质的配制与后续加工环节。

57、在一些实施方案中，所述着色剂选自：氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、叶绿素铜钠盐、焦糖色中的一种或多种，用量为0.001%~0.1%（w/w），用于赋予制剂特定的外观颜色，便于区分不同规格、批次或配方的产品，同时不影响药物的活性与安全性。

58、在一些实施方案中，所述药物组合物为局部外用给药形式，给药部位包括皮肤表皮、皮损区域、瘙痒部位，可直接涂抹、薄涂、湿敷或封包使用。

59、在一些实施方案中，所述药物组合物中千金藤素的有效剂量为0.1%~0.3%（w/w），优选为0.2%（w/w），在该剂量下安全无毒、无明显皮肤刺激性，且能显著改善特应性皮炎症状。

60、在一些实施方案中，所述药物组合物不含糖皮质激素，长期使用不产生皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖等副作用，适用于儿童、成人及敏感肌人群的长期维持治疗。

61、在一些实施方案中，所述药物组合物可与保湿剂、润肤剂、皮肤屏障修复剂联合使用，协同改善特应性皮炎的干燥、瘙痒、红斑、鳞屑与皮肤增厚症状。

62、本发的第四方面提供了一种用于治疗或预防特应性皮炎的药物制剂，所述药物制剂包含本发明第三方面所述的药物组合物，以及药学上可接受的辅料。

63、在一些实施方案中，所述药物制剂为局部外用制剂，给药途径为皮肤表面涂抹、湿敷或封包给药，直接作用于皮损部位以发挥抗炎、止痒、修复皮肤屏障的作用。

64、在一些实施方案中，所述药物制剂的剂型选自：凝胶剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、搽剂、贴剂、缓释剂、纳米乳剂或微乳剂，优选为亲水性凝胶剂，具有涂展性好、吸收快、不油腻、易清洗、患者依从性高的特点。

65、在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料选自：凝胶基质、稀释剂、保湿剂、渗透促进剂、中和剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、润滑剂中的一种或多种，所有辅料均符合《中华人民共和国药典》外用药用辅料标准，无毒、无刺激、无致敏性。

66、在一些实施方案中，所述药物制剂中千金藤素的质量百分比为0.1%~0.3%，优选为0.2%，在该浓度下细胞安全性高、无明显毒性，且对特应性皮炎具有显著治疗效果。

67、在一些实施方案中，所述药物制剂的ph值为5.5~7.5，与人体皮肤生理ph值相匹配，可显著降低皮肤刺激性，适用于面部、颈部、腋下等敏感部位及儿童、成人长期使用。

68、在一些实施方案中，所述药物制剂不含糖皮质激素、不含钙调神经磷酸酶抑制剂，长期使用不会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖及免疫抑制等副作用，安全性优于现有临床一线外用药物。

69、在一些实施方案中，所述药物制剂在体外释放介质中5分钟内累计释放率大于90%，药物释放迅速、经皮渗透效率高，可快速起效缓解红斑、瘙痒、鳞屑、皮肤增厚等特应性皮炎症状。

70、本发明的第五方面提供了千金藤素或其可药用盐在制备用于治疗或预防特应性皮炎的药物中的应用；

71、可选地，所述药物还包含药学上可接受的辅料；

72、可选地，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂和/或崩解剂；

73、可选地，所述药物的剂型为凝胶剂、溶液剂、缓释剂、乳膏剂、软膏剂或贴剂；

74、可选地，所述药物用于减轻或改善特应性皮炎的至少一种症状，所述症状选自：皮肤增厚、表皮增生、角化不全、棘层增厚、真皮水肿、粒细胞浸润、肥大细胞浸润增多、皮肤红斑、鳞屑、结痂、瘙痒或脾脏肿大；

75、可选地，所述药物通过减少皮肤组织中肥大细胞的数量和/或密度来发挥治疗作用。

76、在一些实施方案中，所述特应性皮炎包括但不限于：急性、亚急性或慢性特应性皮炎，涵盖儿童型、成人型、顽固型及反复发作型特应性皮炎，适用于伴有瘙痒、红斑、丘疹、渗出、结痂、苔藓化、皮肤增厚的皮损部位。

77、在一些实施方案中，所述药物为非激素类外用药物，不含有糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂，长期连续使用不引发皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖、局部免疫抑制等不良反应，安全性显著优于现有临床一线治疗药物。

78、在一些实施方案中，所述药物通过局部外用经皮吸收发挥作用，可有效穿透皮肤角质层并在真皮层富集，靶向抑制皮肤局部炎症反应，降低组织炎症浸润水平，改善皮肤病理损伤。

79、在一些实施方案中，所述药物能够显著降低皮肤组织中肥大细胞密度，抑制肥大细胞活化与脱颗粒，减少组胺、炎症因子释放，从而快速缓解瘙痒、红斑、水肿等核心症状。

80、在一些实施方案中，所述药物可改善特应性皮炎导致的脾脏肿大，降低脾指数，调节全身免疫紊乱状态，实现局部治疗与全身免疫调节的双重作用。

81、在一些实施方案中，所述药物在有效治疗浓度下对皮肤角质形成细胞无明显毒性，细胞存活率＞80%，对正常皮肤组织无刺激性、无致敏性，可安全用于破损皮肤、敏感皮肤及长期维持治疗。

82、在一些实施方案中，所述药物的给药频率为每日1~2次，均匀涂抹于患处并轻柔按摩至吸收，连续使用可显著减轻皮损严重程度，降低复发风险。

83、本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的凝胶制剂在制备用于治疗或预防特应性皮炎的药物中的应用。

84、进一步，所述凝胶制剂在5分钟内于体外释放介质中的累计释放率大于90%；

85、可选地，所述药物用于减轻或改善特应性皮炎的至少一种症状，所述症状选自：皮肤增厚、表皮增生、角化不全、棘层增厚、真皮水肿、粒细胞浸润、肥大细胞浸润增多、皮肤红斑、鳞屑、结痂、瘙痒或脾脏肿大；

86、可选地，所述药物通过减少皮肤组织中肥大细胞的数量和/或密度来发挥治疗作用。

87、在一些实施方案中，所述凝胶制剂为亲水性透明外用凝胶，质地细腻均匀、涂展性好、无油腻感、易清洗，患者使用依从性高，适合面部、颈部、四肢及躯干等多部位皮损长期使用。

88、在一些实施方案中，所述凝胶制剂具备快速释放、快速渗透、快速起效特点，5分钟内千金藤素累计释放率可达98%以上，能迅速穿透皮肤角质层并在皮损区域富集，快速抑制炎症、缓解瘙痒与红斑。

89、在一些实施方案中，所述凝胶制剂通过降低皮肤组织中肥大细胞密度、抑制肥大细胞活化与脱颗粒，减少组胺、白三烯、炎症因子等释放，从源头阻断特应性皮炎的炎症反应与瘙痒信号传导。

90、在一些实施方案中，所述凝胶制剂可显著改善特应性皮炎典型病理损伤，包括减轻表皮增生与棘层增厚、修复角化不全、缓解真皮水肿、降低粒细胞浸润，使皮肤组织形态趋近正常。

91、在一些实施方案中，所述凝胶制剂可改善特应性皮炎相关的脾脏肿大、降低脾指数，调节机体异常免疫状态，实现局部皮损修复与全身免疫稳态调节的双重效果。

92、在一些实施方案中，所述凝胶制剂不含糖皮质激素，长期使用不导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖及刺激性皮炎等副作用，安全性优于传统外用激素制剂。

93、在一些实施方案中，所述凝胶制剂在有效浓度范围内对皮肤细胞无明显毒性，细胞存活率大于80%，无刺激性、无致敏性，适用于儿童、成人及敏感肌肤人群。

94、在一些实施方案中，所述凝胶制剂稳定性良好，在高温、低温条件下均不分层、不变质、不析晶，质量可控，便于工业化生产、储存与临床推广应用。

95、此外，本发明还提供了一种治疗或预防特应性皮炎的方法，所述方法包括如下步骤：给有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本发明如前所述的凝胶制剂、或千金藤素或其可药用盐。

96、在一些实施方案中，所述治疗是指改善、减轻、缓解或逆转特应性皮炎的一种或多种临床症状与病理损伤，包括但不限于：皮肤红斑、水肿、鳞屑、结痂、瘙痒、皮肤增厚、表皮增生、棘层增厚、角化不全、真皮水肿、炎性细胞浸润、肥大细胞浸润增多及脾脏肿大等；此外，所述治疗还包括降低皮损严重程度、减少发作频率、缩短发作持续时间、修复皮肤屏障功能、抑制局部炎症反应与异常免疫活化。

97、在一些实施方案中，所述预防是指降低特应性皮炎的发病风险、延缓疾病发作、减轻发作程度、减少复发频次、防止急性症状向慢性化转变、抑制皮肤苔藓样变及持续性组织损伤；对于高危人群、易感体质或有家族过敏史的受试者，所述预防可降低皮肤炎症发生概率，维持皮肤正常生理结构与屏障功能。

98、在一些实施方案中，所述受试者是指患有或易感特应性皮炎的哺乳动物，优选为人；包括成人、青少年、婴幼儿及儿童，尤其适用于糖皮质激素不耐受、激素依赖、敏感肌、皮肤屏障薄弱或长期反复发作的特应性皮炎受试者；所述受试者的皮损可发生于面部、颈部、躯干、四肢、肘窝、腘窝等任一部位。

99、在一些实施方案中，所述有效量是指能够实现治疗或预防效果、且不产生明显毒副作用与皮肤刺激性的千金藤素用量；以凝胶制剂计，千金藤素的质量百分比为0.1%~0.3%（w/w），优选为0.2%（w/w）；局部外用给药时，每日给药1~2次，以薄层均匀涂抹于患处并轻柔吸收即可；该剂量下可显著抑制皮肤炎症、减少肥大细胞浸润、改善组织病理损伤，且对皮肤细胞安全无毒。

100、相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果如下：

101、本发明首次发现千金藤素在特应性皮炎治疗中的全新用途，填补了千金藤素外用治疗特应性皮炎的技术空白，同时成功开发出一种安全、稳定、起效快的局部外用千金藤素凝胶制剂，具备多重显著优势：

102、（1）疗效优异：该凝胶可显著改善特应性皮炎相关症状，能够有效减轻皮肤增厚、表皮增生、角化不全、棘层增厚、真皮水肿等病理损伤，降低皮肤组织中肥大细胞密度，抑制肥大细胞活化脱颗粒，减少组胺、炎症因子释放，同时下调血浆ige水平，从局部皮损修复和全身免疫调节双重维度发挥治疗作用，在动物模型中疗效优于临床常用外用激素阳性药，且无激素类药物的皮肤皱缩、萎缩等副作用。

103、（2）安全性突出：制剂在有效浓度下细胞存活率＞90%，无皮肤刺激性与致敏性，溶血率＜5%，血液相容性良好；不含糖皮质激素与钙调神经磷酸酶抑制剂，长期使用不会引发皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖或免疫抑制等风险，适用于儿童、敏感肌人群长期维持治疗。

104、（3）制剂性能优异：通过系统的处方筛选与工艺优化，确定了以卡波姆934为基质、乙醇为促渗剂的最优配方，所得凝胶为无色透明、细腻均匀的亲水性半固体，ph适配皮肤生理范围（5.5~7.5）；兼具良好的耐热、耐寒与离心稳定性，高温60℃、低温-20℃条件下均不分层变质；具备剪切变稀特性，涂展性好、易清洗、患者依从性高，且5分钟内体外累计释放率可达98%以上，能够快速渗透起效。

105、（4）产业化价值高：处方组成简单，所用原料与辅料均符合药用标准，制备工艺稳定可控、重现性好，无需复杂设备，便于规模化生产与临床推广，为特应性皮炎的非激素治疗提供了新的优质选择，应用前景广阔。