一种局部应用的药物制剂的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含作为活性成分的那米司特的可局部应用的药物制剂。

背景技术：

1、作为治疗炎症，尤其是气管病症如哮喘或气道阻塞(例如，copd慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前许多pde4抑制剂正在进行临床试验。包括包含活性成分那米司特的用于口服给药的剂型。在us 8609670 b2中描述了这种化合物在治疗呼吸道炎症或过敏性疾病(如慢性阻塞性肺疾病或哮喘)方面的应用。us 11813266 b2中描述一种用于pf-ild治疗的全新组合疗法/组合药物，其中包含作为第一种组合成分的有效治疗剂量的nintedanib或其药学上可接受的盐，以及作为第二种组合成分的有效治疗剂量的pde4b抑制剂。

2、cn121868311a公开了一种局部施用于皮肤的那米司特制剂水包油组合物及其制备方法和应用，其包含那米司特0.1~2份，硬脂酸5~10份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯10~25份，己二酸二异丙酯5~15份，二乙二醇单乙醚15~30份，聚山梨酯0.5~2份，甘油5~12份，苯氧乙醇0.2~2份，纯化水30~60份，稀盐酸调节ph值至2.0~3.5。该组合物以七氟丙烷和四氟乙烷混合气体为抛射剂，从压力容器中按压释放泡沫后施用。

3、那米司特是一种具有抗炎活性的化合物，对特应性皮炎、银屑病、湿疹等炎症性皮肤病具有潜在治疗价值。局部给药可使药物直接作用于皮肤病灶，减少系统暴露，降低全身不良反应。然而，那米司特在常规药用溶剂和基质中溶解度较低，结晶倾向较强。在传统软膏或乳膏中，药物常以固体颗粒形式分散于基质中，容易导致药物分布不均匀，剂量准确性差； 药物颗粒难以有效穿透角质层，生物利用度低；固体颗粒可能引起局部刺激；制剂在贮存过程中容易发生晶体生长、析出，导致物理稳定性下降；药物与基质之间的相容性差，可能加速药物降解。

4、现有技术中，虽然可通过加入乙醇、丙二醇等常规溶剂改善部分溶解性，但这些溶剂对那米司特的溶解能力有限，且挥发性较强，长期放置后易出现析晶；同时，它们与烃类软膏基质或乳膏油相的相容性不理想，难以形成均一稳定的半固体制剂。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种局部应用的那米司特药物制剂，通过选择特定有效成分溶剂和基质组合，从溶解度、制剂中原料药存在状态以及制剂稳定性等多个角度，显著改善了那米司特局部制剂的质量。

2、本发明第一方面提供了一种局部应用的药物制剂，其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学上可接受的载体，其中所述活性药物成分为那米司特或其盐，其中那米司特是式i所示的化合物

3、式（ⅰ）。

4、在一些实施方案中，所述剂型为半固体制剂，优选软膏、乳膏或凝胶。

5、在一些实施方案中，其中所述软膏为溶液型软膏或混悬型软膏。

6、在一些实施方案中，其中所述乳膏为o/w型乳膏或w/o型乳膏。

7、在一些实施方案中，其中那米司特或其盐使用选自以下组中至少一种溶剂溶解：碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚、苯甲醇、三乙酸甘油酯、n-甲基吡咯烷酮、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、异硬脂醇、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇酯。

8、在一些实施方案中，所述药物制剂为软膏剂时，其中那米司特或其盐使用碳酸丙烯酯溶解。

9、在一些实施方案中，所述药物制剂为乳膏剂时，其中那米司特或其盐使用二乙二醇单乙醚溶解。

10、在一些实施方案中，所述制剂中软膏基质包含一种烃，优选选自凡士林、石蜡、液体石蜡和蜂蜡组成的组中的至少一种烃，更优选地，所述软膏基质为凡士林、石蜡、液体石蜡和蜂蜡的组合。

11、在一些实施方案中， 所述乳膏剂中包含高级脂肪醇，所述高级脂肪醇优选正庚醇、正辛醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇/十六醇、硬脂醇/十八醇、山嵛醇中的至少一种或多种。

12、在一些实施方案中，所述制剂中所述那米司特以溶解状态存在，无晶体结构。

13、在一些实施方案中，以所述制剂的总重量计，所述那米司特的含量为0.01%至3%。

14、在一些实施方案中，所述制剂在60℃条件下放置30天后，总杂质含量小于1.0%。

15、在一些实施方案中，所述软膏剂处方如下：

16、以所述制剂的总重量计，所述制剂包含：

17、那米司特 0.01~3%

18、白凡士林 70~80%

19、碳酸丙烯酯 5~15%

20、蜂蜡 2~5%

21、石蜡 1~3%

22、液状石蜡 5~15%

23、总计100%。

24、在一些优选的实施方案中，所述软膏剂处方如下：

25、以所述制剂的总重量计，所述制剂包含：

26、那米司特 1%

27、白凡士林 74%

28、碳酸丙烯酯 10%

29、蜂蜡 3%

30、石蜡 2%

31、液状石蜡 10%。

32、在一些实施方案中，所述乳膏剂处方如下：

33、以所述制剂的总重量计，所述制剂包含：

34、那米司特 0.01%至3%；

35、硅酸镁铝 1.0%至3.0%；

36、二乙二醇单乙醚 15%至45%；

37、丙二醇 1.0%至3.0%；

38、棕榈酸异丙酯 2.0%至3.0%；

39、十六十八醇 3.0%至5.0%；

40、硬脂酸 3.0%至5.0%；

41、聚氧乙烯（35）蓖麻油 2.0%至4.0%；

42、混合脂肪酸甘油酯 4.0%至6.0%；

43、聚山梨酯80 0.5%至2.0%；

44、白凡士林 4.0%至6.0%；

45、羟苯甲酯 0.1%至0.3%；

46、羟苯丙酯 0.03%至0.1%；

47、枸橼酸，用量足以将ph调节至4~6；

48、余量为纯化水。

49、在一些优选的实施方案中，

50、以所述制剂的总重量计，所述制剂包含：

51、那米司特 1%；

52、硅酸镁铝 2.0%；

53、二乙二醇单乙醚 25%；

54、丙二醇 2.0%；

55、棕榈酸异丙酯 2.5%；

56、十六十八醇 4.0%；

57、硬脂酸 4.0%；

58、聚氧乙烯（35）蓖麻油 3.0%；

59、混合脂肪酸甘油酯 5.0%；

60、聚山梨酯80 1.0%；

61、白凡士林 5.0%；

62、羟苯甲酯 0.2%；

63、羟苯丙酯 0.05%；

64、枸橼酸，用量足以将ph调节至4~6；

65、余量为纯化水。

66、本发明第二方面还提供了本发明第一方面所述的局部应用的药物制剂在制备用于治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述皮肤病选自增生性、炎性和变应性皮肤病，例如，银屑病、特应性皮炎、皮脂溢性湿疹、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病症。

67、在一些实施方案中，所述皮肤病选自特应性皮炎、脂溢性皮炎和银屑病。

68、本发明第三方面还提供了本发明第一方面所述局部应用的药物制剂的制备方法。

69、在一些实施方案中，所述软膏剂的制备方法如下：将白凡士林、蜂蜡、石蜡和液状石蜡在70℃下于均质混合器中加热溶解；而后将那米司特加入碳酸丙烯酯中溶解一并加入其中，用均质混合器混合；在40℃~45℃关闭均质混合器，在缓慢搅拌的同时将该制剂冷却至室温，即得。

70、在一些实施方案中，所述乳膏剂的制备方法如下：

71、a相制备：称取纯化水于烧杯中，水浴恒温至70~80℃。加入硅酸镁铝搅拌使充分溶胀；加入枸橼酸搅拌溶解。

72、b相制备：温度70~80℃，称取处方量的二乙二醇单乙醚、丙二醇、棕榈酸异丙酯、十六十八醇、硬脂酸、聚氧乙烯（35）蓖麻油、混合脂肪酸甘油酯、聚山梨酯80、白凡士林、羟苯甲酯、羟苯丙酯搅拌熔融；而后加入那米司特搅拌使溶解。

73、混合：在保温70~75℃条件下，将b相缓缓加入a相中，开启均质乳化3000rpm。

74、降温：将样品在低速搅拌下冷却至室温，即得。