一种高稳定性盐酸二甲双胍片的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体是一种高稳定性盐酸二甲双胍片的制备方法。

背景技术：

1、盐酸二甲双胍是治疗ii型糖尿病的一线药物，在临床上得到广泛应用。然而，盐酸二甲双胍原料药稳定性不佳，其在光照下会发生极易发生降解，从而导致药效降低；同时其具有较强的引湿性，在高湿环境下容易结块。

2、现有技术中制备盐酸二甲双胍片多采用湿法制粒或粉末直接压片工艺。湿法制粒工艺在生产过程中引入了水分和热量，会加剧盐酸二甲双胍的降解，导致产品在储存期间杂质含量升高。而粉末直接压片工艺虽然避免了湿热过程，但对原料和辅料的流动性、可压性要求极高，且同样难以解决成品在长期储存中的吸潮降解问题。

3、因此，开发一种能够有效抑制盐酸二甲双胍降解、显著提高产品稳定性的制备方法，对于保障临床用药的安全有效具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高稳定性盐酸二甲双胍片的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

3、一种高稳定性盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：采用乳清蛋白、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯对淀粉进行改性处理，得到淀粉改性物；

5、s2：按配方比例，将淀粉改性物、微晶纤维素、磷酸氢钙混合复配，得到填充剂；

6、s3：按配方比例，将盐酸二甲双胍、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗吸湿剂混合均匀后，低温粉碎，压片，得到盐酸二甲双胍干片；

7、s4：按配方比例，将肠溶型丙烯酸树脂、淀粉改性物、增塑剂、遮光剂加入到溶剂中，搅拌混合均匀，得到肠溶包衣液；

8、s5：盐酸二甲双胍干片预热后，将肠溶包衣液雾化喷涂到盐酸二甲双胍干片表面，经真空干燥，得到高稳定性盐酸二甲双胍片。

9、进一步地，所述盐酸二甲双胍干片包括以下原料组分：按1000片计，盐酸二甲双胍250~850g、填充剂 100~300g、润滑剂 5~15g、粘合剂 20~80g、崩解剂 30~100g、抗吸湿剂 5~10g。

10、进一步地，所述填充剂为淀粉改性物、微晶纤维素、磷酸氢钙三者以质量比(3~5):(2~3):(1~2)混合复配得到。

11、进一步地，所述淀粉改性物的制备方法为：（1）将淀粉加入到纯化水中，以300~500rpm的搅拌速度搅拌分散5~15min，得到淀粉悬浊液；（2）将乳清蛋白加入到淀粉悬浊液中，以300~500rpm的搅拌速度搅拌分散5~15min后，于65~75℃下，以500~800rpm的搅拌速度搅拌加热10~30min；（3）向（2）中加入大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯，以500~800rpm的搅拌速度搅拌加热5~15min后，冷却至室温，置于4±1℃的环境下静置过夜，经过滤，冷冻干燥至含量水＜2%，得到淀粉改性物。

12、进一步地，所述淀粉、乳清蛋白、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、纯化水五者质量比为(1~2):(0.1~0.2):(0.05~0.1):(0.05~0.1):(8~12)。

13、进一步地，所述淀粉包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或多种的组合。

14、本发明中淀粉改性物由乳清蛋白、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯改性得到；乳清蛋白、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯三者均含有亲水基、疏水基；在65~75℃下，淀粉糊化暴露更多活性结合位点，乳清蛋白变性暴露亲水基与疏水基，届时，乳清蛋白、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯的亲水基可以与淀粉上的-oh等极性基团通过氢键作用形成交联网络结构，而三者疏水基则可以通过范德华力相互作用，后续经低温静置使得交联网络体系重组结合，进而使得淀粉回生得到抑制，最终得到淀粉改性物这一结合紧密、稳定的整体。

15、进一步地，所述润滑剂为脂肪酸盐，包括但不限于硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或多种的组合。

16、本发明中优选硬脂富马酸钠作为润滑剂，其疏水性能更强，可以更好阻隔水分，更好的起到增强盐酸二甲双胍片稳定性的作用。

17、进一步地，所述粘合剂为聚维酮。

18、进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮。

19、进一步地，所述抗吸潮剂为无机吸附材料，包括但不限于胶态二氧化硅、硅酸铝镁、滑石粉中的一种或多种的组合。

20、本发明中优选胶态二氧化硅作为抗吸潮剂，其吸附稳定，吸附效率高，可协同前述润滑剂、淀粉改性物一同起到疏水作用，从而提高盐酸二甲双胍片的稳定性。

21、进一步地，所述低温粉碎的工艺参数为：温度为-20~0℃，粉碎至100~150μm。

22、进一步地，所述肠溶包衣液包括以下原料组分：按重量份数计，肠溶型丙烯酸树脂10~15份、淀粉改性物 1~2份、遮光剂 1~2份、增塑剂 1.5~2.5份、溶剂 100份。

23、进一步地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

24、进一步地，所述遮光剂为二氧化钛。

25、进一步地，所述溶剂为乙醇、乙酸乙酯两者以体积比(8~9):(1~2)混合复配得到。

26、进一步地，所述预热温度为40~60℃。

27、进一步地，所述雾化喷涂的参数为：雾化压力为0.2~0.3mpa，喷涂温度为40~60℃，喷液速度为3~5ml/min，包衣锅转速为10~15r/min。

28、进一步地，所述真空干燥的参数为：真空度为10-1~10-3pa，干燥温度为40~60℃，干燥时间为1~2h。

29、进一步地，所述盐酸二甲双胍干片包衣后，增重2~5wt%。

30、与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：

31、（1）本发明中淀粉改性物可以通过淀粉-乳清蛋白-大豆卵磷脂-单硬脂酸甘油酯的氢键网络紧密粘结盐酸二甲双胍，在压片时可提供塑性和刚性，避免盐酸二甲双胍干片出现成型稳定性差、易裂片的问题；此外，淀粉改性物的疏水结合基团可增强盐酸二甲双胍的疏水性，增强其抗潮性能。本发明进一步加入微晶纤维素、磷酸氢钙与淀粉改性物混合复配组成填充剂；微晶纤维素可协同淀粉改性物增强药片的可压性，磷酸氢钙稳定性高，可进一步协同淀粉改性物改善盐酸二甲双胍对水分的敏感性，最终在三者的协同作用下，提高了盐酸二甲双胍片的成型稳定性和药效稳定性。

32、（2）本发明中采用低温粉碎的方式对原料进行粉碎处理，低温下可避免粉碎过程中盐酸二甲胍受热降解，保障盐酸二甲双胍片制备过程中的稳定性。

33、（3）本发明中为了增强盐酸二甲双胍片的储存性能和生物利用率，方案中设计采用肠溶型丙烯酸树脂对其进行包衣处理；经包衣处理后，肠溶包衣层既可在一定程度上增强盐酸二甲双胍片的防潮能力，有助于增强其储存性能，也可避免盐酸二甲双胍片在胃部直接释放，造成药物活性成分在肠道内停留时间短，盐酸二甲双胍的生物利用率低的问题。考虑到仅使用肠溶型丙烯酸树脂包衣，包衣膜层较脆，容易因温度、震动等问题出现开裂，因此方案中进一步加入增塑剂对其进行改善。方案中进一步加入淀粉改性物、遮光剂；其中淀粉改性物既可以提高肠溶包衣液的粘度，从而增强雾化喷涂加工性，也可以协同增塑剂增强肠溶包衣层的塑性，还可以增强肠溶包衣层和盐酸二甲双胍干片的附着力；遮光剂则起到避光效果，增强盐酸二甲双胍片的抗光降解性能；方案中溶剂由乙醇和乙酸乙酯混合配制得到，避免水分浸入，可最大限度的保障盐酸二甲双胍片的药效稳定性。

34、（4）经包衣后，盐酸二甲双胍片的储存性能得到大幅增强，可长时间保持较好的药效。当盐酸二甲双胍片服用后，肠溶包衣层的存在使得盐酸二甲双胍片在胃部被大幅度保护起来，避免药物对胃粘膜的直接接触引起胃刺激。当进入肠道内，肠溶包衣层溶解，药芯层暴露，而由于淀粉改性物结合紧密，在淀粉酶的作用下，淀粉会被缓慢水解吸收，盐酸二甲双胍也开始被缓慢释放吸收；期间乳清蛋白、大豆卵磷脂也随之被吸收，起到改善肠道黏膜的作用，可增强对盐酸二甲双胍的吸收效率，最终实现“胃内滞留-肠道缓释放”的靶向递送、高吸收的效果。

35、综上所述，本发明通过对淀粉改性、填充剂复配以及包衣处理等的协同创新，解决了盐酸二甲双胍片加工过程中药物有效成分易被降解、成品储存时间短以及生物利用率低的问题，最终获得成型稳定、储存性能好、生物利用率高的高稳定性盐酸二甲双胍片，具有极大的临床应用价值。