一种治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法和应用

本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的中药组合物，还涉及上述中药组合物的制备方法和应用。

背景技术：

1、子宫内膜异位症（endometriosis，ems）是一种以子宫内膜组织异位种植、侵袭生长为核心特征的雌激素依赖性慢性炎症疾病，临床表现以进行性痛经、慢性盆腔痛和生育障碍为主，严重影响患者生殖健康与生活质量。子宫腺肌病（adenomyosis，am）是一种以子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层、伴随周围平滑肌细胞反应性增生为核心特征的雌激素依赖性慢性疾病，临床表现以进行性痛经、月经过多和生育障碍为主。两类疾病不仅严重影响患者生活质量，还构成不孕症的重要病因，对育龄期女性的生殖健康构成重大威胁。若二者并存，患者兼具“囊性病灶”与“肌层纤维化”的双重病理改变，不仅症状更复杂严重，还会显著增加药物治疗与手术干预的难度。

2、目前ems及am的治疗以激素治疗和手术治疗为主：激素治疗（如促性腺激素释放激素激动剂、地诺孕素等）虽能暂时缓解疼痛、控制病灶进展，但常伴随点滴出血、内分泌紊乱、骨质疏松及卵巢功能抑制等副作用，且停药后复发率极高；手术治疗（如保守型手术治疗行病灶切除术）难以彻底清除微小异位病灶，且面临卵巢储备功能损伤及术后高复发风险（ems术后5年复发率高达40%~50%），现有治疗方案均无法从根本上阻断疾病进展。针对ems及am的分子机制研究证实，磷酸化蛋白激酶b（pakt）、磷酸化信号转导及转录激活因子3（pstat3）与toll样受体4（tlr4）在ems及am病灶中异常高表达。其中，tlr4作为固有免疫系统的关键模式识别受体，主要参与盆腔慢性炎症的形成与免疫微环境紊乱；pakt是pi3k/akt通路的活化形式，赋予异位内膜细胞强抗凋亡与增殖优势；pstat3作为jak/stat通路的核心效应分子，介导免疫抑制微环境形成与侵袭转移能力增强。三者并非孤立发挥作用，而是通过形成正反馈协同信号网络，共同驱动异位内膜的存活、增殖、侵袭及免疫逃逸，其异常活化与疾病的病情严重程度、疼痛程度及复发风险密切相关。然而，现有干预手段多仅针对其中某一条通路，缺乏能够同时调控该协同信号网络的系统化方案。

3、相较于西医，中医药凭借多靶点整体调控、不良反应轻微、患者长期依从性良好的优势，在ems及am术后复发防控、难治性病灶保守治疗、慢性盆腔痛长效管控中具备独特应用潜力。现有中成药多侧重“祛邪”（活血、散结），普遍存在益气固本不足的问题，长期服用易耗伤正气；且缺少针对性的抗纤维化机制设计，对子宫腺肌病的核心病理改变干预有限；同时对缩小子宫、囊肿等客观病灶的遏制能力偏弱，难以实现“标本兼治”；如桂枝茯苓胶囊，偏于攻伐，易耗伤正气，益气力弱；散结镇痛胶囊，对子宫增大及纤维化改善作用有限；丹莪妇康煎膏，缺抗纤维化靶点，扶正固本不足。目前多数中成药仍以“活血化瘀”为单一治疗环节，对气虚、寒凝及病灶纤维化等核心病机与病理环节干预不足；对于病程迁延、病灶质硬、疼痛遇寒加重或术后反复发作的难治性病例，尚缺乏针对性强、疗效确切的有效方药。育龄期女性亟需一种兼顾保留子宫、保护卵巢储备功能、控制疼痛、减少月经量及防控复发的综合治疗策略，以突破现有疗法作用环节单一的局限。因此，临床亟需研发病证结合、多环节协同、安全性更高且有效性更优的治疗方案。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的在于提供一种靶向pakt/pstat3/tlr4协同信号网络的多个分子靶点、以“益气-破瘀-温阳-化滞”为治则的治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的中药组合物，还提供上述中药组合物的制备方法和应用。

2、技术方案：本发明的治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的中药组合物，包括如下原料药：黄芪、失笑散、鬼箭羽、三棱、地龙、皂角刺、紫草、肉桂、乌药，所述失笑散包括蒲黄和五灵脂。

3、其中，所述中药组合物优选为包括如下重量份的原料药：黄芪14-26份、失笑散14-26份、鬼箭羽7-13份、三棱7-13份、地龙7-13份、皂角刺7-13份、紫草7-13份、肉桂6-12份、乌药4-8份，失笑散中蒲黄和五灵脂的质量比1：1。

4、其中，所述中药组合物进一步优选为包括如下重量份的原料药：黄芪20份、失笑散20份、鬼箭羽10份、三棱10份、地龙10份、皂角刺10份、紫草10份、肉桂9份、乌药6份，失笑散中蒲黄和五灵脂各10份。

5、上述中药组合物的制备方法为，将黄芪、失笑散、鬼箭羽、三棱、地龙、皂角刺、紫草、肉桂和乌药加水浸泡，煎煮，过滤，并将滤液浓缩即得。

6、上述中药组合物应用在制备治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的药物中。

7、其中，所述预防和/或治疗包括降低患者血清中肿瘤坏死因子-α（tnf-α）、白细胞介素-6（il-6）或白细胞介素-1β（il-1β）中的一种或多种的水平，抑制子宫内膜异位病灶组织中磷酸化蛋白激酶b（pakt）、磷酸化信号转导及转录激活因子3（pstat3）或toll样受体4（tlr4）中的一种或多种的表达。

8、本发明还公开了一种药物组合物，包含上述的中药组合物，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物为口服制剂。

9、其中，所述口服制剂选自清膏、汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂或口服液中的一种或多种。

10、上述药物组合物应用在制备治疗子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的药物中。

11、发明原理：本发明的中药组合物消积散，基于“气虚为本，瘀血、寒凝为标，病灶纤维化、盆腔粘连为久病继发之变证”的核心病机理论，针对子宫内膜异位症与子宫腺肌病“同源异位”的病理本质，确立益气、破瘀、温阳、化滞标本同治的治则，兼顾扶正与祛邪，全面应对病理关键，实现多维协同治疗。消积散能抑制子宫内膜异位病灶及子宫腺肌病灶的生长、提高热痛阈以缓解疼痛，并剂量依赖性地降低血清炎症因子tnf-α、il-6、il-1β的水平，具有突出的临床应用价值。

12、消积散以黄芪为君，甘温益气、健脾固元、行血通脉，直指气虚之本。本病气虚无力运血，瘀阻胞宫，寒凝气滞，渐成癥积，呈因虚致瘀、瘀而更虚之恶性循环，为化瘀消癥提供动力基础；重用黄芪，一可培补元气，杜瘀寒滋生之源；二可益气行血，为破瘀、温通、消癥诸药提供动力，达祛邪不伤正、攻积不耗气之效。臣以失笑散（蒲黄、五灵脂）活血化瘀、散结止痛，直达下焦胞宫，疏通瘀浊；鬼箭羽、三棱破血祛瘀、消癥攻坚，善除深层瘀结；三药合用，专攻已成之癥积，助君药化瘀散结。佐以地龙通络止痛、搜剔络瘀，兼可降解异常沉积的细胞外基质，改善盆腔纤维化与粘连；皂角刺活血软坚、透达通络；紫草凉血清瘀，兼制肉桂、乌药之温燥，其活性成分可抑制tgf-β1/smad通路，靶向阻断纤维化进展。三药合用，通络散结，兼顾抗纤。使以肉桂温通经脉、散寒止痛，引诸药直达下焦，并制约寒凉药性；乌药理气行滞、散寒止痛，助血运行。二者相伍，温阳理气，直击寒凝气滞之机，改善盆腔微循环，缓解寒凝血瘀所致盆腔痛、痛经等症。

13、全方立足“气虚为本、寒瘀为标、纤维化与粘连为继发病理”的整体病机，寒温并用，通补兼施，补而不滞，破而不伤。既逐寒凝、气滞、瘀血、癥积与纤维化等实邪，又益气固本、调理体质，多靶点干预病理进程，适用于单纯子宫内膜异位症、单纯子宫腺肌病及两者并存的复杂病机，临床适用范围广，疗效稳定，复发率低。

14、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

15、（1）显著缓解盆腔疼痛：临床研究显示，129例患者经消积散治疗3个月后，vas评分均较治疗前显著下降（p<0.001），单纯腺肌病组由（5.90±1.39）分降至（3.58±1.46）分；单纯巧囊组由（5.21±1.68）分降至（2.64±0.83）分，降幅49.3%；巧囊合并腺肌病组由（5.78±1.50）分降至（3.11±1.22）分，降幅46.2%，动物实验中，消积散各剂量组大鼠舔足次数较模型组显著减少（p<0.01），镇痛效果优于阳性药地诺孕素；

16、（2）有效改善异常子宫出血：治疗后三组月经量等级均呈明显下移趋势，单纯腺肌病组改善率达82.1%，单纯巧囊组为75.0%，巧囊合并腺肌病组为61.5%，提示消积散对气虚血瘀所致月经过多具有针对性改善作用；

17、（3）延缓/遏制病灶进展：影像学随访显示，单纯腺肌病组子宫体积进展遏制率为60.5%（23/38），巧囊合并腺肌病组达78.9%（15/19）；巧囊病灶方面，单纯巧囊组囊肿进展遏制率为58.3%（28/48），巧囊合并腺肌病组达73.9%（17/23）；动物实验进一步证实，消积散各剂量组异位病灶体积较模型组显著缩小（p<0.05），组织病理学显示腺上皮排列趋于规则、间质纤维化减轻、炎性细胞浸润减少；

18、（4）整体证候改善显著：三组中医证候总积分均较治疗前显著下降（p<0.001），临床总有效率达84.5%（109/129），其中单纯巧囊组4例达临床痊愈。单纯腺肌病组总有效率为79.6%，巧囊合并腺肌病组为88.9%，单纯巧囊组为86.8%；

19、（5）多靶点协同调控分子通路：动物实验表明，消积散可剂量依赖性地降低血清炎症因子tnf-α、il-6、il-1β水平（p<0.05），显著抑制异位内膜组织中pakt、pstat3、tlr4蛋白表达，提示其可通过干预pi3k/akt、jak/stat及tlr4/nf-κb等多条信号通路，协同抑制异位内膜细胞的存活、增殖、侵袭及局部炎症；

20、（6）安全性良好：临床研究中所有接受治疗的患者均未发生不良事件，治疗前后血常规、肝肾功能未见异常，表明消积散安全性良好，适合长期服用。