用于抑制NAV1.8电压门控钠通道和治疗NAV1.8介导的疾病的化学化合物的制作方法

用于抑制nav1.8电压门控钠通道和治疗nav1.8介导的疾病的化学化合物
技术领域
1.本发明涉及nav1.8抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式、相应的药物组合物或制剂、化合物制备的方法或过程、用于治疗疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症以及心血管疾病、障碍和病症的方法、化合物、用途和/或组合疗法。


背景技术：

2.疼痛是动物避免潜在组织损害的保护机制，然而，存在许多疾病适应症，其中疼痛超越其有用性且成为无效负担。疼痛超越其有用性的适应症可以广泛地分类为神经损害或损伤是诱因的那些(神经性疼痛)、炎症反应或代谢失调使疼痛反应敏化的那些(炎性疼痛)以及损伤或外科手术导致疼痛反应短期升高的那些(术后/自发性疼痛)。
3.电压门控钠通道通过设置阈值和潜在动作电位的上升而构成所有易兴奋组织中电信号转导的基础。电压门控钠通道有九种不同的亚型。命名为nav1.1、nav1.7、nav1.8和nav1.9的那些主要在外周神经上表达，其中它们控制神经元兴奋性。nav1.5是在心肌细胞中表达的主要钠通道亚型，nav1.4在骨骼肌中表达并发挥作用，而nav1.1、nav1.2、nav1.3和nav1.6在中枢神经系统(cns)中广泛表达并且在一定程度上在外周神经系统中表达。这九种电压门控钠通道的主要作用是类似的，因为它们控制钠流入细胞，但它们的生物物理特性不同，这极大地影响它们相应细胞类型的生理特征(catterall,2012)。
4.目前，非选择性钠通道抑制剂在临床上用作抗心律失常和抗癫痫疗法，这些包括利多卡因、卡马西平、阿米替林和美西律。然而，因为这些试剂表现出在不同的钠通道亚型之间缺乏选择性，它们的治疗效用由于主要由cns和心脏中的活性介导的不良副作用而大大降低。这刺激了开发出针对特定钠通道亚型具有选择性以避免cns和心血管系统中的副作用的新型药物的努力。
5.nav1.8通道在背根神经节(drg)的神经元中表达，并且在该组织的小直径神经元中高度表达，所述小直径神经元形成疼痛感觉c-和aδ-神经纤维(abrahamsen,2008；amaya,2000；novakovic,1998)。由于通道在该组织类型和限制性表达谱中的突出生理作用，当该通道最初从大鼠drg克隆时就被提出作为用于镇痛的治疗靶标(akopian,1996)。后续从人drg组织中鉴定、克隆和表征了nav1.8(rabart 1998)。nav1.8的最接近相关分子是nav1.5，其共享约60％的序列同源性。nav1.8先前称为sns(感觉神经元钠通道)、pn3(外周神经钠通道类3型)，并且由于其在对河豚毒素阻断的抗性方面表现出特征性药理特性，其也被描述为ttx抗性钠通道。
6.nav1.8作为疼痛适应症的治疗靶标的支持来自几个来源。nav1.8已经示出在drg神经元中动作电位上升期间传导大部分电流(blair&bean,2002)，并且由于其再激发率而对于这些神经元的重复激发能力也至关重要(blair和bean,2003)。已经报道nav1.8的提高表达和功能是对疼痛刺激如炎症介质(england 1996&gold 1996)、神经损害(roza 2003&ruangsri 2011)和疼痛性神经瘤内(black 2008&coward 2000)的反应。小鼠中编码nav1.8
的基因的敲除导致了减少的疼痛表型，特别是炎症攻击(akopian 1999)。编码nav1.8的mrna的敲除也导致了啮齿动物模型，特别是神经病性模型中疼痛表型的减少(lai 2002)。经由选择性小分子抑制剂的药理学干预已展示出在炎性疼痛以及神经性疼痛的啮齿动物模型中的功效(jarvis 2007&payne 2015)。nav1.8的支持性遗传证据也存在于患有慢性神经性疼痛的患者中，其中已经报道功能突变的多重增加成为阵发性疼痛性神经病变和小纤维神经病变的原因(faber2012,han 2014&eijkenboom 2018)。
7.发明概述
8.因此，需要开发新的化合物，特别是具有改善的溶解度并因此更有利于替代给药途径如静脉内给药的nav1.8抑制剂化合物。本发明通过提供具有nav1.8抑制活性的化合物的前药和此类前药在治疗疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症以及治疗心血管疾病、障碍和病症中的用途来满足这种需要。与它们各自的母体化合物相比，本发明的前药具有改善的溶解度，因此可用于静脉内(iv)给药和治疗疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症，其中iv给药例如在治疗急性疼痛中可能是有益的或优选的。
9.在一个方面，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]
其中：
[0012]
x1为n或ch；
[0013]
r1为-po(oh)2；
[0014]
r2为氢、
–
(c
1-6
)烷基、-nrarb、卤素或-(c
1-6
)卤代烷基；
[0015]
r3和r4各自独立地为氢、卤素、氰基、-nrarb、-(c
1-6
)烷基、-(c
1-6
)卤代烷基、-o-(c
1-6
)烷基或-o-(c
1-6
)卤代烷基；
[0016]
每个r5独立地为卤素、-(c
1-6
)烷基、-o(c
1-6
)烷基或-o(c
1-6
)卤代烷基；
[0017]
r6为氢或
–
(c
1-6
)烷基；
[0018]
r7为氢、
–
(c
1-6
)烷基、卤素或-(c
1-6
)卤代烷基；
[0019]
每个ra和rb独立地为氢或
–
(c
1-6
)烷基；和
[0020]
n为0、1或2。
[0021]
在一个方面，本发明涉及包含本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0022]
在一个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中抑制nav1.8电压门控钠通道的方法，该方法包括向受试者给药如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物。
[0023]
在一个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗疼痛或疼痛相关疾病、障碍
或病症的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物。
[0024]
在一个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗心房颤动的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物。
[0025]
在一个方面，本发明涉及用于治疗疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症的如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物。
[0026]
在一个方面，本发明涉及用于治疗心房颤动的如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物。
[0027]
在一个方面，本发明涉及如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物在制备用于治疗疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症的药物中的用途。
[0028]
在一个方面，本发明涉及如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物在制备用于治疗心房颤动的药物中的用途。
[0029]
在一个方面，本发明涉及用于治疗的如本文定义的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物。
[0030]
发明详述
[0031]
在背景和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利。已经包括在本说明书中的文件、行为、材料、装置、文章等的讨论是为了提供公开内容的上下文的目的。此类讨论并不承认任何或所有这些事项构成与本公开相关的现有技术的一部分。
[0032]
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。否则，本文使用的某些术语具有说明书中规定的含义。
[0033]
必须注意，如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。
[0034]
如本文所用，多个引用的要素之间的连词“和/或”被理解为包括单独的和组合的选项。例如，当两个要素由“和/或”连接时，第一个选项是指在没有第二个要素的情况下应用第一个要素。第二个选项是指在没有第一个要素的情况下应用第二个要素。第三个选项是指一起应用第一个和第二个要素。这些选项中的任何一个都被理解为落入该含义内，因此满足文中使用的术语“和/或”的要求。多个选项的同时应用也被理解为落入该含义内，因此满足术语“和/或”的要求。
[0035]
除非另有说明，否则任何数值(如本文所述的浓度或浓度范围)应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所引用值的
±
10％。例如，“10-倍”的列举包括9-倍和11-倍。如本文所用，数值范围的使用明确包括所有可能的子范围、该范围内的所有单独数值(包括此类范围内的整数和该值的分数)，除非上下文另有明确说明。
[0036]
本发明涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，化合物制备的方法或过程，用于治疗nav1.8介导的疾病、障碍和病症(例如分别为疼痛和/或疼痛相关疾病、障碍或病症和心房颤动)的方法、化合物，治疗nav1.8介导的疾病、障碍和病症(例如分别为疼痛和/或疼痛相关疾病、障碍或病症和心房颤动)的用途和/或用于治疗nav1.8介导的疾病、障碍和病症(例如分别为疼痛和/或疼痛相关疾病、障碍或病症和心房颤动)的
组合疗法。
[0037]
在整个说明书中提供的本文公开的任何式或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式的各种基团和取代基的定义旨在单独地具体描述本文公开的每种化合物种类，以及一种或多种化合物种类的组。
[0038]
如本文所用，术语碱金属旨在表示第i族元素，其包括但不限于锂(li)、钠(na)或钾(k)等。术语碱土金属可包括但不限于钙(ca)或镁(mg)等。
[0039]
如本文所用，术语“烷基”或“直链或支链烷基”等表示饱和的、直链或支链烃部分。示例性烷基包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基、异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可具有特定数目的碳原子。当数字出现在符号“c”后的下标中时，该下标更具体地定义了特定烷基可以包含的碳原子数。例如，术语“c
1-c
6”和“c
1-6”是指含有1至6个碳原子的烷基，并且术语“c
1-c
4”和“c
1-4”是指含有1至4个碳原子的烷基。
[0040]
当术语“烷基”与其他取代基组合使用(如“卤代烷基”或“羟基烷基”)时，术语“烷基”旨在包括二价饱和的直链或支链烃基。
[0041]
例如，术语“卤代烷基”或“直链或支链卤代烷基”旨在表示被一个或多个卤素取代的饱和的、直链或支链烃部分，其中卤素独立地选自：氟、氯、溴和碘。卤代烷基可具有特定数目的碳原子。例如，术语“(c
1-c6)卤代烷基”和“(c
1-6
)卤代烷基”是指具有至少1个至多6个碳原子的饱和的直链或支链卤代烷基。同样，术语“(c
1-c4)卤代烷基”和“(c
1-4
)卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的饱和的直链或支链卤代烷基。“氟化烷基”或“氟代烷基”特别是指被至少一个氟原子(例如一至三个氟原子，例如一个、两个或三个氟原子)取代的如上所定义的任何烷基。代表性的卤代烷基包括但不限于三氟甲基(-cf3)、四氟乙基(-cf2chf2)、五氟乙基(-cf2cf3)等。
[0042]
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的饱和、直链或支链烃部分。
[0043]
如本文所用，术语“卤素”和“卤代”是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)和碘(-i)。
[0044]“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”旨在意指基团-oh。
[0045]“氧代”表示双键氧部分；例如，如果直接连接至碳原子形成羰基部分(c＝o)，或者连接至n或s形成氧化物，例如n-氧化物、砜或亚砜。
[0046]
术语“氰基”是指-cn。
[0047]
术语“氨基”是指-nh2。氨基的一个或多个氢原子可以被取代基例如烷基替代，称为“烷基氨基”。烷基氨基中氨基的一个或两个氢原子被烷基替代并且通过烷基氨基的氮原子上的键连接到母体分子上。例如，烷基氨基包括甲基氨基(-nhch3)、二甲基氨基(-n(ch3)2)、nhch2ch3等。
[0048]“烷氧基”是指包含通过氧连接原子连接的烷基的基团，其中烷基如上所定义。烷氧基可具有指定数目的碳原子。例如，术语“(c
1-c6)烷氧基”和“(c
1-6
)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个至多6个碳原子的烷基。同样，术语“(c
1-c4)烷氧基”和“(c
1-4
)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个至多4个碳原子的烷基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0049]“卤代烷氧基”是指其中烷基部分被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。卤代烷氧基可具有指定数目的碳原子。例如，术语“(c
1-c6)卤代烷氧
基是指通过氧连接原子连接的具有1至6个碳原子的卤代烷基。代表性的卤代烷氧基包括但不限于二氟甲氧基(-ochcf2)、三氟甲氧基(-ocf3)、四氟乙氧基(-ocf2chf2)等。
[0050]
根据本领域使用的惯例：在本文的结构式中使用以描述基团、部分或取代基与核心、骨架或母体分子结构的连接点的键。
[0051]
当连接到取代基的键与连接环中两个原子的键显示为交叉时，则该取代基可以与环上的任何原子键合。
[0052]
如本文所用，术语“本发明的化合物”意指本文所公开的任何式的化合物，其为任何形式，即其任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式、或作为其药学上可接受的盐)、任何互变异构体形式和任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)以及固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定多晶型形式、溶剂化物，包括水合物(例如，单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
[0053]
如本文所用，术语“任选取代的”意指基团(例如烷基等)可以未被取代，或者基团可以被一个或多个如本文贯穿本说明书所定义的指定取代基取代。本文所用的针对基团(例如烷基等)的术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持所有正常化合价并且取代产生稳定的化合物。在基团可选自许多替代基团的情况下，所选基团可以相同或不同。例如，如本发明中所定义的化合物式的各种取代基可以任选地被取代，但不限于如卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基等的取代基。
[0054]
当针对取代基或杂原子所用的术语“独立地”表示当超过一个取代基或杂原子分别选自许多可能的取代基或杂原子时，那些取代基或杂原子可以相同或不同。
[0055]
化合物
[0056]
本发明的式(i)化合物是它们各自的母体化合物的前药，它们是nav1.8抑制剂化合物。在施用前药后，前药部分被裂解从而产生母体化合物。因此，前药施用后的nav1.8抑制活性主要是由于前药裂解形成母体化合物。
[0057]
本发明的前药通常比相应的母体化合物具有更高的水溶性。这种更高的溶解度有利于施用更高剂量的前药，导致每单位剂量的药物负荷更大。因此，本发明的式(i)化合物(即前药)可能有利于静脉内(iv)制剂和给药，因此有益于用于治疗疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症，其中更高剂量的给药或通过iv途径给药可能是有益的，例如治疗急性疼痛。
[0058]
术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在给药和/或吸收后通过代谢过程在体内释放母体化合物。通常，前药的生物活性低于母体化合物。前药还可以改善母体化合物的物理性质和/或功效，例如通过更好地控制母体化合物的吸收、血液水平、代谢分布和/或细胞摄取来降低毒性和减少不需要的作用。前药也可能比相应的母体化合物具有更高的溶解度。
[0059]
术语“母体化合物”和“母体药物”是指通过代谢或分解代谢过程的酶促作用，或通过前药给药后的化学过程释放的生物活性实体。母体化合物也可以是制备相应前药的原料。
[0060]
在一个方面，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
(c
1-6
)卤代烷基。
[0090]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为卤素或-(c
1-6
)卤代烷基。
[0091]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为-cl或-cf3。
[0092]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，每个r5独立地为卤素或-o(c
1-6
)卤代烷基。
[0093]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，每个r5独立地为-f或-ocf3。
[0094]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，n为1并且r5为-f。
[0095]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，n为1并且r5为-ocf3。
[0096]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，具有结构：其中r
5a
为卤素、-(c
1-6
)烷基、-o(c
1-6
)烷基或-o(c
1-6
)卤代烷基。
[0097]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r
5a
为卤素或-o(c
1-6
)卤代烷基。
[0098]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r
5a
为-f或-ocf3。
[0099]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r
5a
为-f。
[0100]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r
5a
为-ocf3。
[0101]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，为：
[0102]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r6为氢。
[0103]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r6为-(c
1-6
)烷基。
[0104]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r6为-ch3、-ch2ch3或-ch(ch3)2。
[0105]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r6为-ch3。
[0106]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r7为氢。
[0107]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r7为
–
(c
1-6
)烷基。
[0108]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r7为卤素。
[0109]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，r7为-f或-cl。
[0110]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0111]
x1为n；
[0112]
r1为-po(oh)2；
[0113]
r2为氢或
–
(c
1-6
)烷基；
[0114]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为卤素或
–
(c
1-6
)卤代烷基；
[0115]
r5为卤素或
–
o(c
1-6
)卤代烷基；
[0116]
r6为
–
(c
1-6
)烷基；
[0117]
r7为氢；和
[0118]
n为1。
[0119]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0120]
x1为n；
[0121]
r1为-po(oh)2；
[0122]
r2为-ch3；
[0123]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为卤素或
–
(c
1-6
)卤代烷基；
[0124]
r5为卤素或
–
o(c
1-6
)卤代烷基；
[0125]
r6为
–
(c
1-6
)烷基；
[0126]
r7为氢；和
[0127]
n为1。
[0128]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0129]
x1为n；
[0130]
r1为-po(oh)2；
[0131]
r2为-ch3；
[0132]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为-cl或-cf3；
[0133]
r5为-f或
–
ocf3；
[0134]
r6为-ch3；
[0135]
r7为氢；和
[0136]
n为1。
[0137]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0138]
x1为c；
[0139]
r1为-po(oh)2；
[0140]
r2为氢或
–
(c
1-6
)烷基；
[0141]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为卤素或
–
(c
1-6
)卤代烷基；
[0142]
r5为卤素或
–
o(c
1-6
)卤代烷基；
[0143]
r6为
–
(c
1-6
)烷基；
[0144]
r7为氢；和
[0145]
n为1。
[0146]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0147]
x1为c；
[0148]
r1为-po(oh)2；
[0149]
r2为-ch3；
[0150]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为卤素或
–
(c
1-6
)卤代烷基；
[0151]
r5为卤素或
–
o(c
1-6
)卤代烷基；
[0152]
r6为
–
(c
1-6
)烷基；
[0153]
r7为氢；和
[0154]
n为1。
[0155]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，
[0156]
x1为c；
[0157]
r1为-po(oh)2；
[0158]
r2为-ch3；
[0159]
r3和r4中的一个为氢，并且r3和r4中的另一个为-cl或-cf3；
[0160]
r5为-f或
–
ocf3；
[0161]
r6为-ch3；
[0162]
r7为氢；和
[0163]
n为1。
[0164]
在另一方面，本发明涉及化合物，其选自：
[0165][0166][0167]
或其药学上可接受的盐。
[0168]
盐
[0169]
由于它们在药物中的潜在用途，本文公开的任何式的化合物(包括式(i))的盐优选地为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐尤其包括berge,bighley和monkhouse j.pharm.sci(1977)66,第1-19页描述的那些，或列于ph stahl和cg wermuth,编者,handbook of pharmaceutical salts；properties,selection and use,second edition stahl/wermuth：wiley-vch/vhca,2011中的那些。可以使用非药学上可接受的盐，例如作为制备本文公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。
[0170]
合适的药学上可接受的盐可以包括酸或碱加成盐。此类碱加成盐可通过本文公开的任何式(包括本发明的式(i))的化合物与合适的碱反应形成，任选地在合适的溶剂如有机溶剂中，得到盐，其可以通过多种方法(包括结晶和过滤)分离。
[0171]
此类酸加成盐可通过本文公开的任何式的化合物(包括本发明的式(i))与合适的酸反应形成，任选地在合适的溶剂如有机溶剂中，得到盐，其可以通过多种方法(包括结晶和过滤)分离。
[0172]
盐可以在本文公开的任何式(包括本发明的式(i))的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。如果本文公开的任何式(包括本发明的式(i))的碱性化合物作为盐被分离，则该化合物的相应的游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适的方法(包括用无机或有机碱处理盐)制备。类似地，如果将包含酸性官能团(例如磷酸基团)的本文公开的任何式(包括本发明的式(i))的化合物分离为盐，该化合物的相应游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸或有机酸处理盐。
[0173]
例如，当本发明的化合物是碱(含有碱性部分)时，期望的盐形式可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。
[0174]
如果本发明的碱性化合物作为盐分离，则该化合物的相应游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机或有机碱，合适地具有比化合物的游离碱形式更高的pka的无机或有机碱来处理该盐。
[0175]
当本发明的化合物是酸(含有酸性部分)时，期望的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的例示性实例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺如乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0176]
本发明的某些化合物可以与一或多当量的酸(如果该化合物含有碱性部分)或碱(如果该化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。应当理解，如果本文公开的任何式(包括本文定义的式(i)包含两个或更多个碱性部分，则盐形成的化学计量可包括1、2或更多当量的酸。这样的盐将包含1、2或更多个酸抗衡离子，例如二盐酸盐。本文公开的任何式的化合物(包括本发明的式(i))的药学上可接受的盐的化学计量和非化学计量形式包括在本发明的范围内，包括亚化学计量的盐，
例如其中抗衡离子含有多于一个酸质子的情况。
[0177]
因为本发明的化合物可以含有酸和碱部分两者，可以通过分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供将本发明的化合物的一种药学上可接受的盐(例如盐酸盐)向本发明的化合物的另一种药学上可接受的盐(例如钠盐)的转化。
[0178]
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰胺基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(右旋樟脑磺酸盐)、癸酸盐(caprate)(癸酸盐(decanoate))、己酸盐(caproate)(己酸盐(hexanoate))、辛酸盐(caprylate)(辛酸盐(octanoate))、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、二葡萄糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(丙酸酯月桂硫酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、丙酸酯月桂硫酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucates))、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)(葡庚糖酸盐(gluceptate))、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐(glycerophosphorate)、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明(hydrabamine)(n,n'-二(去氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(思波酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)(8-氯茶碱盐)、硫氰酸盐、三乙基碘、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
[0179]
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(tris，氨丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(n-苄基苯乙胺)、苄星(n,n
’‑
二苄基乙二胺)、双-(2-羟乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1
’‑
基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、l-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(n-甲葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁胺和锌。
[0180]
在具体的实施方案中，本发明提供式(i)化合物的药学上可接受的盐。例如，r1的磷酸基团(-po(oh)2)是酸性部分，其特别可能参与与阳离子物质的盐形成(即碱加成盐)。上面列出的任何碱加成盐可用于形成本发明式(i)化合物的药学上可接受的盐。式(i)化合物的其他官能团可以额外地或可选择地参与与酸和/或碱加成盐的盐形成，例如上述那些。
[0181]
在式(i)化合物的药学上可接受的盐的实施方案中，r1为-p(o)(oh)o-m

、-po(o-)2·
2m

或-po(o-)2·d2
；
[0182]
每个m

独立地为药学上可接受的一价阳离子；和
[0183]d2
为药学上可接受的二价阳离子。
[0184]
在一些实施方案中，适用于本发明的一价阳离子(m

)包括但不限于碱金属离子，
例如锂(li

)、钠(na

)、钾(k

)等；铵离子(例如-n(ra)4，其中每个ra独立地为氢、环己基或
–
(c
1-6
)烷基)，该
–
(c
1-6
)烷基任选地被一个或多个(合适地1-6个)-oh基团取代，例如nh
4
、乙醇胺离子n-甲基-d-葡萄糖胺离子、二环己基胺离子等。当存在两个m

时，每个m

独立地为一价阳离子，其中每个m

相同或不同，优选每个m

相同。
[0185]
在一个实施方案中，每个m

独立地为碱金属离子。
[0186]
在一个实施方案中，每个m

独立地为li

、na

或k

。
[0187]
在一个实施方案中，每个m

独立地为nh
4
。
[0188]
在一个实施方案中，每个m

独立地为(乙醇胺离子)。
[0189]
在一些实施方案中，适用于本发明的二价阳离子(d
2
)包括但不限于碱土金属离子，例如镁(mg
2
)、钙(ca
2
)、锶(sr
2
)等；二价铝离子；等。
[0190]
在一个实施方案中，d
2
为碱土金属离子。
[0191]
在一个实施方案中，d
2
为mg
2
或ca
2
。
[0192]
适用于本发明的其他一价和二价阳离子包括氨基酸离子的一价或二价离子，例如一价或二价离子精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。包括碱性含氮基团的一价和二价阳离子可以通过用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)等的试剂季铵化制备。
[0193]
对映体、非对映体和多晶型物
[0194]
根据本文公开的任何式的化合物(包括本发明的式(i))或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心(即也称为手性中心)，并因此可以光学形式(例如，作为单独的对映体、非对映体或其他立体异构形式，或其混合物)和外消旋形式存在。所有这些单独的化合物、立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
[0195]
手性中心如手性碳原子也可存在于取代基如烷基中。如果存在于本文公开的任何式(包括本发明的式(i))或其药学上可接受的盐或者本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学未指定的情况下，该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为外消旋混合物、对映体富集的混合物、或者作为对映体纯的单独立体异构体使用。
[0196]
含有一个或多个不对称中心的根据本文公开的任何式的化合物(包括本发明的式(i)化合物)或其药学上可接受的盐的单独立体异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法进行拆分。例如，这样的拆分可以如下进行：
[0197]
(1)通过形成非对映盐、复合物或其他衍生物；
[0198]
(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如，通过酶促氧化或还原；或者
[0199]
(3)通过气-液或液相色谱法在手性环境中，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂的存在下进行。技术人员将理解，在期望的立体异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体的情况下，需要另外的步骤来释放期望的形式。
[0200]
可选择地，特定立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转化使一种对映体转化为另一种对映体来合成。
[0201]
当所公开的化合物或其盐通过结构命名或描绘时，应理解化合物或盐，包括其溶剂化物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或它们的混合物存在。化合物或其盐或溶剂化物(特别是水合物)也可表现出多晶型现象(即，以不同结晶形式存在的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。
[0202]
应理解，当以结构命名或描绘时，所公开的化合物或其溶剂化物(特别是水合物)也包括其所有多晶型物。
[0203]
多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的堆积、几何布置和其他描述性特性上有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理特性，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解特性。多晶型物通常表现出不同的熔点、ir光谱和x射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域的普通技术人员将理解，可例如通过改变或调整用于使化合物结晶/重结晶的条件来产生不同的多晶型物。
[0204]
溶剂化物
[0205]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以溶剂化和非溶剂化形式存在。对于呈结晶形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶期间引入晶格中。溶剂化物可涉及非水溶剂，如乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可涉及水作为引入晶格中的溶剂。其中水是引入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。
[0206]
氘代化合物
[0207]
本发明还包括各种氘代形式的本文公开的任何式的化合物，包括本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。与碳原子相连的每个可用氢原子可以独立地用氘原子替代。
[0208]
本领域的普通技术人员将知晓如何合成氘化形式的本文公开的任何式的化合物，包括本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。例如，可以通过常规技术制备诸如烷基的氘代材料(参见例如：甲基-d
3-胺，得自aldrich chemical co.,milwaukee,wi,目录489,689-2)。
[0209]
同位素
[0210]
本发明还包括同位素标记的化合物，其与本文公开的任何式中列举的那些化合物(包括本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐)相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子所替代。
[0211]
可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3h、
11
c、
14
c、
18
f、
123
i或
125
i。
[0212]
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如已掺入放射性同位素如3h或
14
c的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即3h)同位素和碳-14(即
14
c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。
11
c和
18
f同位素在pet(正电子发射断层扫描)中特别有用。
[0213]
纯度
[0214]
因为本发明的化合物旨在用于药物组合物中，所以很容易理解它们各自优选以基
p.j.kocienski(georg thieme verlag,1994)。如果需要，随后进行脱保护，得到具有一般公开性质的化合物。
[0226]
在一些情况下，可以特别选择取代基以在所用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将选定的取代基转化为另一种取代基，该取代基可用作中间体化合物或者是目标化合物中所需的取代基。
[0227]
虽然下面所示的方案是制备式(i)化合物的代表性方法，但它们仅旨在说明可用于制备本发明化合物的方法。
[0228]
使用软件命名程序chemdraw ultra v12.0,得自perkin elmer,940winter street,waltham,massachusetts,02451,usa生成化合物名称。(http：//www.perkinelmer.com/)。
[0229]
方案i
[0230][0231]
本发明化合物的制备通常从合成n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4开始(方案i)。在标准条件下将适当取代的2-卤代芳族酸酯化，得到相应的酯i-2。通常，酯化反应在酸性条件下，在醇存在下，或在碱性条件下，在合适的烷基卤化物存在下进行。2-卤代芳族酯i-2(x2＝cl、br或i)与适当的苯胺或胺(r5'-nh2，r5’
是取代的苯基)反应提供相应的n-取代的-2-氨基芳族酯i-3。通常，该反应在升高的温度下，使用标准加热或微波辐射，在催化剂(例如pd2(dba)3或cu/cuo)、合适的配体(例如binap或xantphos)和无机碱(通常为cs2co3或k2co3)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷、甲苯或2-乙氧基乙醇)中进行。
[0232]
酯i-3皂化成相应的n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4通常是在标准碱性条件下，使用碱(如lioh、koh或naoh)，在合适的溶剂或溶剂系统(例如甲醇/h2o、乙醇/h2o或thf/h2o)中实现。这样的条件是本领域技术人员众所周知的。
[0233]
方案ii
[0234][0235]
如方案i所示制备的中间体n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4可如方案ii中概述的那样转化成化合物ii-2。在本领域技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，i-4与取代的甲氧基吡啶基胺ii-3偶联，提供相应的酰胺ii-1。例如，在胺碱(如三乙胺或h
ü
nig碱(二异丙基乙胺))存在下，在合适的溶剂(通常为dmf、dma或乙腈)中，可以使用标准偶联试剂(例如edc/hobt、hatu、hbtu或t3p)。或者，可以使用试剂(如亚硫酰氯或草酰氯等)将酸转化为相应的酰氯，然后在酸清除剂或碱(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或h
ü
nig碱)存在下，在适
当的溶剂(如二氯甲烷或吡啶)中，将酰氯与取代的甲氧基吡啶基胺ii-3反应，得到所需的偶联产物ii-1。
[0236]
与中间体ii-2中一样，二氢喹唑啉酮环系统的形成涉及中间体ii-1与甲醛或合适等价物的反应。例如，该反应可以在酸(优选ptsa或硫酸)存在下，使用甲醛(作为气态甲醛、多聚甲醛或三聚甲醛)来实现。或者，可以通过使用二碘甲烷或氯碘甲烷作为甲醛等价物使ii-1反应形成二氢喹唑啉酮环系统。在这种环化反应的变型中，在合适的溶剂(通常为乙腈或dmf)中使用碱(通常为cs2co3或nah)。使用甲醛或二碘甲烷的选择取决于中间体ii-1的特定反应特性。
[0237]
方案iii
[0238][0239]
在方案i和ii中描述的方法的变型中，本发明的化合物可以如方案iii中所示制备。在本领域技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，将中间体iii-1(通常得自商业来源)与取代的甲氧基吡啶基胺ii-3偶联，提供相应的酰胺iii-2。方案ii中描述了形成酰胺的一般条件。随后，酰胺iii-2可与合适的苯胺或胺(r5'-nh2)在与方案i中将i-2转化为i-3所述类似的条件下反应，得到中间体ii-1。然后可以根据方案ii中所述的方法将中间体ii-1转化为化合物ii-2。
[0240]
方案iv
[0241]
[0242]
如方案iv所示，化合物ii-2向吡啶酮iv-1的转化可以通过使化合物ii-2与tms-氯化物和nai的混合物或tms-碘化物的溶液在中性溶剂(例如乙腈)中在升高的温度下反应来实现。化合物iv-1可以在有机碱例如dabco存在下在合适的溶剂例如etoac和dmf中与氯甲酸氯甲酯反应以提供氯甲基吡啶酮iv-2。化合物iv-2与二叔丁基磷酸钾在相转移催化剂如tbai的存在下在溶剂dmf中在升高的温度下反应提供化合物iv-3。在酸性条件(例如在乙腈和水中的乙酸)下，去除叔丁基保护基提供了本发明的前药化合物。
[0243]
药物组合物、给药途径和剂量
[0244]
本发明的化合物可以在给药于受试者之前配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(即本文公开的任何式所定义的化合物，包括本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(即本文公开的任何式所定义的化合物(包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐))和药学上可接受的赋形剂。
[0245]
在另一方面，本发明涉及药物组合物或制剂，其包含：本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；药学上可接受的赋形剂；和任选地一种或多种其他治疗成分。
[0246]
本文定义的药物组合物或制剂通常包含一种本发明的化合物。然而，在某些实施方案中，药物组合物可含有多于一种的本发明化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选地包含一种或多种另外的药物活性化合物。
[0247]
药学上可接受的赋形剂是无毒的，不应干扰活性成分的功效。合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型、给药途径等而变化。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。药学上可接受的赋形剂的实例描述于例如remington's pharmaceutical sciences(mack publishing company),the handbook of pharmaceutical additives(gower publishing limited),and the handbook of pharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and the pharmaceutical press)中。
[0248]
药物组合物可适于通过任何适当的或合适的途径给药，例如通过全身给药(例如，口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药、吸入)、局部给药等。肠胃外给药通常是通过注射或输注，包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。吸入是指给药到患者的肺部，无论是通过口腔还是通过鼻道吸入。通常，给药是通过口服途径或肠胃外途径。
[0249]
适于口服给药的药物组合物可以呈现为固体剂型如片剂、胶囊剂、囊片剂、锭剂、丸剂；粉剂；或液体剂型如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂或乳剂等。适用于肠胃外给药(例如，静脉内给药)的药物组合物可以呈现为溶液剂、混悬剂和用于重构的粉剂。
[0250]
通常，本发明的药物组合物使用常规材料和技术(例如混合、共混等)制备。remington’s pharmaceutical sciences(mack publishing company)中描述了本领域常用的一些方法。
[0251]
固体口服剂型(例如片剂和胶囊剂)可以通过将本发明的化合物与赋形剂例如稀释剂和填充剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉等)等混合来
制备。
[0252]
适于肠胃外给药的药物组合物可以是将粉剂、颗粒剂或片剂与载体(如蒸馏水、生理盐水等)混合制成的注射液，并且可以用碱等调节ph值。
[0253]
在一个实施方案中，配制本发明的药物组合物用于口服给药。
[0254]
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制用于肠胃外给药，特别是静脉内给药。
[0255]
本发明还提供包含0.5至1,000mg本发明化合物(即本文公开的任何式的化合物，包括本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐)和0.5至1,000mg药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0256]
如本文所定义的本发明的化合物和药物组合物可以一次给药或根据给药方案给药，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天施用一、二、三或四次。可以施用剂量直至达到所需的治疗效果或无限期地施用以维持所需的治疗效果。本发明化合物的剂量可在0.001mg/kg至100mg/kg的范围内，例如0.001mg/kg至50mg/kg。优选地，选择的剂量是口服或静脉内给药。
[0257]
用于制备和/或治疗疾病的方法、用途、化合物
[0258]
一般而言，本发明还涉及如本文所定义的本发明化合物和/或药物组合物用作药物或用于治疗的用途。
[0259]
本文定义的本发明化合物是电压门控钠离子通道的抑制剂，尤其是电压门控钠离子通道nav1.8的抑制剂。可根据本文实施例中一般描述的方法，或根据本领域普通技术人员可用的方法，测定本发明中用作nav1.8抑制剂的化合物的活性。
[0260]
因此，在一个方面，本发明涉及本发明的化合物和药物组合物作为电压门控钠离子通道(特别是nav1.8)抑制剂的用途。
[0261]
在一个实施方案中，本发明涉及在有此需要的受试者中抑制电压门控钠离子通道的方法，该方法包括向该受试者给药有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。在一个实施方案中，该电压门控钠通道为nav1.8。
[0262]
在一个实施方案中，本发明涉及用于抑制电压门控钠离子通道的本发明的化合物或本发明的药物组合物。在一个实施方案中，该电压门控钠通道为nav1.8。
[0263]
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于抑制电压门控钠离子通道的药物中的用途。在一个实施方案中，该电压门控钠通道为nav1.8。
[0264]
不希望受任何特定理论的束缚，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或障碍，其中nav1.8的激活或过度活跃与该疾病、病症或障碍有关。当nav1.8的激活或过度活跃与特定疾病、病症或障碍有关时，该疾病、病症或障碍也可称为“nav1.8-介导的疾病、病症或障碍”。示例性nav1.8-介导的疾病、障碍和病症包括疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症，以及心血管疾病、障碍和病症，例如心房颤动。
[0265]
因此，在另一方面，本发明涉及本发明的化合物和药物组合物在治疗疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症和/或治疗心血管疾病、障碍和病症的方法和药物中的用途。
[0266]
如本文所用，有此需要的“患者”或“受试者”是指人或哺乳动物。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、
大鼠、兔、豚鼠和非人类灵长类动物(nhp)例如猴子或猿猴、人类等。适当地，被治疗的受试者是人。
[0267]
如本文所用，在提及疾病、障碍或病症时使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和/或“治疗(treatment)”意指改善或预防病症或者病症的一种或多种生物学表现；干扰导致或负责病症的生物级联中的一个或多个点；缓解与病症相关的一种或多种症状或效应；减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现的进展；或减轻病症的严重程度或与病症相关的一种或多种症状或效应。如上所述，疾病、障碍或病症的“治疗”包括病症的预防。本领域技术人员将理解“预防”不是一个绝对术语。在医学中，“预防”被理解为是指预防性施用药物以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病症或其生物学表现的发作。
[0268]
如本文所用，“有效量”和“治疗有效量”可互换使用。提及到本发明的化合物时的有效量意指在合理的医学判断范围内足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用(在合理的效力/风险比下)的化合物的量。本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或其相应的互变异构体形式或其相应的药物组合物的有效量将根据以下因素而变化，例如所选择的具体化合物(例如，考虑化合物的效力、功效和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗病症的严重程度；所治疗的患者或受试者的年龄、体型、体重和身体状况；所治疗的患者或受试者的病史；治疗持续时间；同步疗法的性质；期望的治疗效果等。
[0269]
根据本发明的实施方案，疼痛相关疾病、障碍或病症是由本公开全文所述的不同病因的多种疾病中的任何一种引起的疼痛。在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、内脏痛、癌症疼痛、特发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征或失禁。
[0270]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为急性疼痛。
[0271]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛或慢性神经性疼痛。
[0272]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛或慢性神经性疼痛，其选自小纤维神经病、小纤维介导的糖尿病性神经病变、特发性小纤维神经病、疼痛性糖尿病神经病变或多发性神经病。
[0273]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛，其选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性hiv相关的感觉神经病变、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢后疼痛、幻觉痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、摩顿氏神经瘤；神经卡压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域性疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化疗诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛；脊髓损伤后疼痛、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经病变或三叉自主神经性头痛。
[0274]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛或慢性神经性疼痛，其选自糖尿病性周围神经病变、由神经病变、神经系统或神经元损伤引起的疼痛、疼痛相关的神经损伤、神经痛和相关的急性或慢性疼痛、疱疹后神经痛、疼痛相关的神经根撕脱、痛苦的外伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍(pepd)、口灼伤综合征、由神经系统水平的损伤引起的中枢性疼痛综合症、创伤性神经损伤、神经压迫或卡压、先天性无痛症(cip)、痛经、原发性红斑性肢痛症、hiv外周感觉神经病
变、阴部神经痛、脊髓神经损伤、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、腕管综合征和血管炎性神经病。
[0275]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为内脏痛，其中内脏痛为炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
[0276]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为肌肉骨骼疼痛，其中肌肉骨骼疼痛为骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤痛或牙痛。
[0277]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为特发性疼痛，其中特发性疼痛为纤维肌痛。
[0278]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为慢性或急性术前相关的疼痛或慢性或急性术后相关的疼痛。术后相关的疼痛包括非住院手术后疼痛。非住院手术(也称为门诊手术)是指不需要在医院或其他医疗机构过夜的当天手术。在一些实施方案中，术前相关的疼痛选自神经性疼痛或慢性神经性疼痛、慢性骨关节炎疼痛、牙痛或炎性疼痛。在一些实施方案中，术后相关的疼痛选自拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛、乳腺手术疼痛或美容手术疼痛。
[0279]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为由外伤或医源性医疗或牙科手术引起的疼痛。如本文所用，术语“医源性”是指在医疗或牙科治疗或诊断程序期间由医疗或牙科人员(如外科医生或牙医)无意中诱发的疼痛，其包括但不限于由术前(即“之前”)、围手术期(即“期间”或者在非手术或手术治疗期间医学上诱导的疼痛)和术后(即，术后、手术后或手术诱导引起的疼痛)医疗或牙科手术引起的疼痛。
[0280]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为伤害感受性疼痛，其中伤害感受性疼痛为术后疼痛、癌症疼痛、背痛和颅面痛、骨关节炎疼痛、牙痛或糖尿病性周围神经病变。
[0281]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为炎性疼痛。炎性疼痛可为各种生理原因的疼痛。在一些实施方案中，炎性疼痛为选自与以下相关的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、腱鞘炎和痛风、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性多肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性痛觉超敏、继发性痛觉超敏、或中枢敏化引起的其他疼痛；复杂性区域性疼痛综合征、慢性关节炎性疼痛和有关的神经痛或急性疼痛。在一些实施方案中，炎性疼痛选自与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎或幼年型关节炎相关的疼痛。在一些实施方案中，炎性疼痛选自类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；痛风性关节炎；幼年型关节炎；风湿病；痛风；肩部肌腱炎或滑囊炎；风湿性多肌痛；原发性痛觉过敏；继发性痛觉过敏；原发性痛觉超敏；继发性痛觉超敏；或中枢敏化引起的其他疼痛、复杂性区域性疼痛综合征、慢性或急性关节炎性疼痛和有关的神经痛。
[0282]
在一些实施方案中，炎性疼痛选自类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
[0283]
在一些实施方案中，该炎性疼痛选自骨关节炎、慢性骨关节炎疼痛(例如髋关节或膝关节)或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。
[0284]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为肌肉骨骼疼痛。在一些实施方案中，肌肉骨骼疼痛选自骨和关节痛、骨关节炎；下背痛和颈痛；由物理创伤或截肢所致的疼痛。在一些实施方案中，肌肉骨骼疼痛选自骨和关节痛、骨关节炎(例如膝关节、髋关节)、肌腱炎(例如肩部)、滑囊炎(例如肩部)腱鞘炎、下背痛和颈痛、扭伤、劳损或由物理创
伤或截肢所致的疼痛。
[0285]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为由选自以下的疾病引起的神经或神经元损伤相关或有关的疼痛障碍：神经病变、疼痛相关的神经损伤、疼痛相关的根性撕脱伤、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、红斑性肢痛症、阵发性剧痛症(pepd)、口灼伤综合征；由神经系统水平的损伤引起的中枢性疼痛综合症；创伤性神经损伤、神经压迫或卡压、先天性无痛症(cip)、痛经、原发性红斑性肢痛症；hiv外周感觉神经病变；阴部神经痛、脊髓神经损伤、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、腕管综合征或血管炎性神经病。
[0286]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为由外伤引起的疼痛、或由医源性、医疗或牙科手术引起的疼痛。
[0287]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为肌筋膜疼痛；肌炎或肌肉炎症；反复性动作疼痛；复杂性区域性疼痛综合征；交感神经维持性疼痛；癌症、毒素和化疗有关的疼痛；术后疼痛综合征和/或相关的幻肢痛；术后医疗或牙科手术或治疗疼痛；hiv相关的疼痛或hiv治疗诱导的疼痛。
[0288]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为神经性疼痛或者其他疼痛相关疾病、障碍或病症选自外周神经性疼痛、中枢神经性疼痛、遗传性红斑肢痛症(iem)、小纤维神经痛(sfn)、阵发性剧痛症(pepd)、疼痛性糖尿病性神经病变、慢性下背痛、神经性背痛、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化症疼痛、hiv有关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、外阴痛、由物理创伤所致的疼痛、截肢后疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、癌症、毒素或慢性炎症性病症。
[0289]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫症、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌紊乱、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、剧痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠蠕动异常。
[0290]
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症为股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性下背痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺疼痛；ibs疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；hiv相关的神经病变；三叉神经痛；charcot-marie-tooth神经病变；遗传性感觉神经病变；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化疗诱导的神经性疼痛；放疗诱导的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域性疼痛综合征；幻觉痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节痛；机械性下背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛、心痛；骨盆疼痛、肾绞痛、急性分娩痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性、烧伤和创伤疼痛；急性间歇性痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫
血；急性胰腺炎；爆发性疼痛；颌面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(ms)疼痛；抑郁疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎性疼痛；吉兰-巴雷疼痛；腿疼及动趾综合征；haglaud综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布瑞氏症疼痛；膀胱和泌尿生殖疾病，包括尿失禁；活动过度膀胱；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(ic)；前列腺炎；复杂性区域性疼痛综合征(crps)，i型和ii型；广泛疼痛、阵发性极度痛苦、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛。
[0291]
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物和药物组合物在治疗心血管疾病、障碍和病症(包括心房颤动和心律失常)的方法和药物中的用途。
[0292]
在一些实施方案中，该心血管疾病为本质上是特发性的或由本文定义的疾病引起的心房颤动。心房颤动可为阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期性心房颤动、心房颤动伴心力衰竭、心房颤动伴心脏瓣膜病或心房颤动伴慢性肾疾病。在具体的实施方案中，心房颤动选自阵发性、持续性或长期性心房颤动。
[0293]
在一些实施方案中，该心血管疾病包括心律失常。
[0294]
在一个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗本文定义的疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0295]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗急性疼痛或慢性疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0296]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗急性疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0297]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗由外伤引起的疼痛；由医源性医疗或牙科手术引起的疼痛；或术前或术后相关的疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0298]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、内脏痛或特发性疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0299]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗选自小纤维神经病、小纤维介导的糖尿病性神经病变、特发性小纤维神经病、疼痛性糖尿病神经病变或多发性神经病的神经性疼痛或慢性神经性疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0300]
在一个实施方案中，提供了在有此需要的受试者中治疗选自骨关节炎、慢性骨关节炎疼痛、或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的炎性疼痛的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0301]
在一个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗本文定义的心房颤动的方法，其包括向该受试者给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0302]
在一个实施方案中，提供了治疗心房颤动的方法，其中该心房颤动为阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期性心房颤动、心房颤动伴心力衰竭、心房颤动伴心脏瓣膜病或
心房颤动伴慢性肾疾病。
[0303]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明化合物和本发明药物组合物，用于治疗本文定义的疼痛或疼痛相关疾病、障碍或病症。
[0304]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物，用于治疗急性疼痛或慢性疼痛。
[0305]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物用于治疗急性疼痛。
[0306]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物，用于治疗由外伤引起的疼痛；由医源性医疗或牙科手术引起的疼痛；或术前或术后相关疼痛。
[0307]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物，用于治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、内脏痛或特发性疼痛。
[0308]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物，其用于治疗选自小纤维神经病、小纤维介导的糖尿病性神经病变、特发性小纤维神经病、疼痛性糖尿病神经病变或多发性神经病的神经性疼痛或慢性神经性疼痛。
[0309]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物，其用于治疗选自骨关节炎、慢性骨关节炎疼痛、或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的炎性疼痛。
[0310]
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物，其用于治疗心房颤动。
[0311]
在一个实施方案中，提供了用于治疗心房颤动的本发明的化合物或本发明的药物组合物，其中该心房颤动为阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期性心房颤动、心房颤动伴心力衰竭、心房颤动伴心脏瓣膜病或心房颤动伴慢性肾疾病。
[0312]
在另一方面，本发明还提供了如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗如本文所述的疼痛和疼痛相关疾病、障碍和病症的药物中的用途。
[0313]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗急性疼痛或慢性疼痛的药物中的用途。
[0314]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗急性疼痛的药物中的用途。
[0315]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗由外伤引起的疼痛；由医源性医疗或牙科手术引起的疼痛；或术前或术后相关的疼痛的药物中的用途。
[0316]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、内脏痛或特发性疼痛的药物中的用途。
[0317]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗选自小纤维神经病、小纤维介导的糖尿病性神经病变、特发性小纤维神经病、疼痛性糖尿病神经病变或多发性神经病的神经性疼痛或慢性神经性疼痛的药物中的用途。
[0318]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗选自骨关节炎、慢性骨关节炎疼痛、或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的炎性疼痛的药物中的用途。
[0319]
在另一方面，本发明还提供了如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗心房颤动的药物中的用途。
[0320]
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗心房颤动的药物中的用途，其中该心房颤动为阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期性心房颤动、心房颤动伴心力衰竭、心房颤动伴心脏瓣膜病或心房颤动伴慢性肾疾病。
[0321]
在另一方面，本发明涉及用于治疗的如本文所述的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0322]
组合疗法及其用于疗法的用途
[0323]
如本文所述的本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种额外的治疗剂组合使用。该额外的治疗剂可在用本文所述的本发明的化合物或药物组合物治疗的同时、之前、或之后给药。
[0324]
在本说明书的上下文中，当涉及到化合物或治疗剂的同时给药时，术语“同时地”是指同时，例如在化合物和额外的治疗剂组合在单一制剂中的实施方案中，或者当化合物和额外的治疗剂分开给药但在短持续时间或时间段内服用时的情况。
[0325]
鉴于前述，本发明还涉及组合疗法，其可以包括同时或共同给药或连续给药本发明的化合物或药物组合物与一种或多种额外的治疗剂的组合。此类组合疗法可用于治疗如本说明书全文所定义的疼痛或任何疼痛相关疾病、障碍或病症，或心血管疾病、障碍或病症。
[0326]
适合与本发明的化合物和药物组合物组合使用的治疗剂包括但不限于：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、nav1.7抑制剂、nav1.9抑制剂、抗抑郁剂(即如但不限于度洛西汀或阿米替林)、抗惊厥药(即如但不限于普瑞巴林和加巴喷丁)、阿片类(即如但不限于氢可酮、可待因、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼等)等；并且其中上述的给药也分别由本领域的普通技术人员确定。在一个方面，用于在本发明中使用的合适的nav1.7抑制剂或nav1.9抑制剂包括但不限于化学文献中已知的那些nav1.7抑制剂或nav1.9抑制剂。
[0327]
用于治疗目的的组合的每个组分(例如，本发明的化合物或药物组合物和额外的治疗剂)可以口服、静脉内或肠胃外或其组合给药。治疗组合的每个组分可以但不限于通过同时给药、共同给药或连续给药来给药；和/或通过相同或不同的给药途径或给药途径的组合。在某些实施方案中，每个相同或不同的给药途径或给药途径的组合选自口服、静脉内或肠胃外给药。
实施例
[0328]
以下实施例示出了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是向技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。
[0329]
虽然描述了本发明的特定方面或实施方案，但技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
[0330]
合成实施例
[0331]
技术人员将理解，纯化方法(使用酸性或碱性调节剂)或化合物后处理过程(使用酸性或碱性条件)可以导致形成标题化合物的盐(例如，标题化合物的氢溴酸、甲酸、盐酸、三氟乙酸、或氨盐)。本发明旨在涵盖这样的盐。
[0332]
最终化合物用gcms或lcms(以下列出的条件)和nmr表征。1h nmr或
19
fnmr光谱使用bruker avance iii 500mhz光谱仪、bruker avance 400mhz光谱仪和varian mercury plus-300 mhz光谱仪记录。cdcl3是氘代氯仿，dmso-d6是六氘代二甲基亚砜，并且cd3od是四氘代甲醇。化学位移以从内标四甲基硅烷(tms)或nmr溶剂向低磁场以百万分之几(ppm)报告。nmr数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，br＝宽峰。j表示以赫兹为单位测量的nmr偶合常数。
[0333]
分析方法：
[0334]
1)lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es ve，以给出m h

]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％tfa的水(溶剂a)和含0.1％tfa的乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[0335]
2)lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es ve，以给出m h

]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含甲酸的水(溶剂a)和含甲酸的乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[0336]
3)lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es ve，以给出m h

]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm碳酸氢铵的水(用25％氢氧化铵溶液调节至ph＝10，溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[0337]
4)lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci ve和
–
ve)，配备有sunfire c18柱(30mm
×
2.1mm，内径3.5μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％甲酸的水(溶剂a)和含0.1％甲酸的乙腈(溶剂b)洗脱：0-100％(溶剂b)，历经3.1分钟，并在100％下保持0.8分钟，流速为1.0ml/分钟。
[0338]
5)lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci ve和
–
ve)，配备有atlantis dc18柱(50mm
×
4.6mm，内径5.0μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％tfa的水(溶剂a)和甲醇(溶剂b)洗脱：5-95％(溶剂b)，历经5.0分钟，并在95％下保持1.5分钟，流速为1.0ml/分钟。
[0339]
6)lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci ve和-ve)，配备有zorbax xdb c18柱(50mm
×
4.6mm，内径3.5μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm乙酸铵的水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：溶剂b：10-95％(溶剂b)，历经3.5分钟，并在95％下保持1.0分钟，流速为1.0ml/分钟。
[0340]
7)lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci ve和-ve)，配备有xbridge c8柱(50mm
×
4.6mm，内径3.5μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm碳酸氢铵的水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：10-95％(溶剂b)，历经4.0分钟，并在95％下保持1.0分钟，流速为1.0ml/分钟。
[0341]
8)gcms方法：具有agilent msd 5977b的agilent 7890b gc系统，使用ei，配备有hp-5柱(30m x 0.32mm，0.25μm薄膜厚度)，在250℃下用氦气以2ml/min的流速和10分钟的运行时间在以下的色谱运行条件下洗脱：120℃，历经1分钟，40℃/min升至300℃，保持
4.5min。
[0342]
在以下实验描述中，可以使用以下缩写：
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
[0347]
[0348][0349]
中间体1
[0350]
2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
[0351][0352]
在n2下，在25℃下，向搅拌下的2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g,37.2mmol)的dmf(100ml)溶液中加入k2co3(5.65g,40.9mmol)，随后滴加碘乙烷(3.60ml,44.6mmol)。将反应混合物于相同温度下搅拌3小时。加入水(150ml)，并将该反应用etoac(2x 250ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(biotage,100g snap柱,10％etoac/石油醚，经40分钟)纯化，得到无色油状的标题化合物(9.3g,31.3mmol,84％产率)。gcms(m/z)296.0(m)

.
[0353]
中间体2
[0354]
2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯
[0355][0356]
在0℃下，向搅拌下的2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(50g,222mmol)的dcm(500ml)溶液中加入草酰氯(23.28ml,266mmol)和dmf(1.716ml,22.17mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在n2下减压浓缩至干，得到褐色树胶状的标题化合物(52g,213mmol,96％产率)。
[0357]
中间体3
[0358]
2-氯-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
[0359][0360]
在0℃下，将6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(32.4g,234mmol)和tea(89ml,639mmol)在dcm(300ml)中的混合物加入到搅拌下的2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯(52g,213mmol)的dcm(300ml)溶液中，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(500ml)淬灭，并用dcm(3x 500ml)萃取。将合并的有机相用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(biotage,340g sio2柱,0-30％etoac/石油醚，经40分钟)纯化，得到褐色固体的标题化合物(37g,106mmol,49.9％产率)。ms(m/z)346.0(m h

).
[0361]
中间体4
[0362]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[0363][0364]
在氮气下，在室温下，向2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2g,7.1mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(1.06g,8.48mmol)的1,4-二噁烷(20ml)溶液中一次性加入碳酸铯(4.60g,14.13mmol)和binap(0.44g,0.71mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后将pd2(dba)3(0.324g,0.353mmol)加入到该反应混合物中。将反应混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过垫过滤，将滤液浓缩到sio2上。通过在sio2(25g)上的快速色谱法纯化，使用0-30％etoac的石油醚溶液作为洗脱剂，得到无色固体的标题化合物(2.3g,7.0mmol,99％产率)。ms(m/z)328.0(m h

).
[0365]
通过与中间体4所述的那些类似方法由指定的芳基卤化物和苯胺制备中间体5-6。
[0366]
[0367]
中间体7
[0368]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
[0369][0370]
在n2下，向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.3g,7.03mmol)的thf(20ml)溶液中加入lioh(1.68g,70.3mmol)。将反应混合物于80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并将滤液真空浓缩。将粗物质用100ml dcm萃取，并用50ml水洗涤。将水层用1.5n hcl 20ml酸化，并用dcm(100ml)萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(2.1g,6.7mmol,95％产率)。ms(m/z)314.0(m h

).
[0371]
通过与中间体7所述的那些类似方法由指定的酯制备中间体8-9。
[0372][0373]
中间体10
[0374]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0375][0376]
在氮气下，在室温下，用1分钟的时间向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.1g,6.7mmol)、dipea(2.34ml,13.4mmol)和hatu(3.82g,10.1mmol)的dmf
(20ml)溶液中滴加6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(1.02g,7.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用冰冷的水(100ml)淬灭，并将生成的固体过滤并真空干燥，得到褐色固体的标题化合物(2.4g,5.5mmol,82％产率)。ms(m/z)434.0(m h

).
[0377]
通过与中间体10所述的那些类似方法由指定的胺和羧酸制备中间体11-12。
[0378][0379]
中间体13
[0380]
n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
[0381][0382]
在配备磁力搅拌棒的1l圆底烧瓶中装有2-氯-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(37g,107mmol)和2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(30.7g,161mmol)。2-氯-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(37g,107mmol)和2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(30.7g,161mmol)。加入甲苯(500ml)，随后加入碳酸铯(69.7g,214mmol)。将生成的反应混合物用氮气吹扫15分钟，随后加入xantphos(6.19g,10.70mmol)和pd2(dba)3(4.90g,5.35mmol)。将生成的深褐色反应混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过床过滤，用etoac(1l)洗涤。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(biotage,330g sio2柱,0-30％etoac/石油醚，经90分钟)纯化，得到褐色固体的标题化合物(35g,36.5mmol,34.1％产率)。ms(m/z)500.8(m h

).
[0383]
中间体14
[0384]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[0385][0386]
在氮气下，在室温下，用5分钟的时间向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.4g,5.5mmol)和cs2co3(7.22g,22.2mmol)的乙腈(25ml)溶液中滴加二碘甲烷(1.340ml,16.61mmol)。将反应混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过垫过滤。将滤液浓缩到sio2上。通过在sio2(50g)上的快速色谱法纯化，使用0-100％etoac/石油醚作为洗脱剂，得到无色固体的标题化合物(2.0g,4.1mmol,74％产率)。ms(m/z)446.0(m h

).
[0387]
通过与中间体14所述的那些类似方法由指定的酰胺制备中间体15-17。
[0388][0389]
中间体18
[0390]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[0391]
[0392]
在氮气下，在室温下，用5分钟的时间向1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.6g,1.4mmol)的乙腈(10ml)溶液中滴加三甲基碘硅烷(0.54g,2.7mmol)。将反应混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗品残余物溶于dcm(100ml)中，并用饱和的硫代硫酸钠(20ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩到上。通过在c18(40g)上的反相色谱法纯化，使用0-100％梯度的0.1％甲酸的乙腈溶液和0.1％甲酸的水溶液作为洗脱剂，得到透明的级分，将其浓缩，过滤所得的沉淀，用水洗涤并干燥，得到无色固体的标题化合物(0.21g,0.5mmol,36％产率)。ms(m/z)432.1(m h

).
[0393]
通过与中间体18所述的那些类似方法由指定的中间体制备中间体19-21。
[0394][0395]
中间体22
[0396]
3-(1-(氯甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[0397][0398]
在n2下，将氯甲酸氯甲酯(0.452ml,5.09mmol)滴加到1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.749g,1.561mmol)、磷酸二叔丁酯钾盐(0.581g,2.341mmol)和四丁基碘化铵(0.029g,0.078mmol)的混合物中，并将该反应于70℃搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并用冰水(40ml)缓慢淬灭。将该反应用etoac萃取，用水(2x)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到泡沫状的标题化合物(0.846g,1.294mmol,83％产率)。ms(m/z)542.3(m-112)

.
[0405]
通过与中间体26所述的那些类似方法由指定的中间体制备中间体27-29。
[0406][0407]
实施例1
[0408]
磷酸二氢(5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基酯
[0409][0410]
在室温下，在n2下，将乙酸(0.5ml,8.73mmol)滴加到磷酸二叔丁基酯((5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)酯(0.3g,0.459mmol)在乙腈(1.5ml)和水(1.5ml)中的悬浮液中，将该反应于70℃搅拌3小时。将该反应冷却并浓缩。将泡沫状残余物用水洗涤。将残余物通过反相(ez prep isco,c18 aq 15.5g gold柱,30-80％梯度,含0.1％甲酸的乙腈溶液/含0.1％甲酸的水溶液,30ml/min流速,12.3min，总运行时间)纯化，得到白色固体的标题化合物(64.7mg,0.120mmol,26.0％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ：11.60(br s,2h),8.09(d,j＝2.4hz,1h),7.66(br d,j＝8.3hz,1h),7.52-7.38(m,2h),7.37-7.28(m,1h),7.26-7.15(m,1h),6.43-6.30(m,2h),5.80-5.60(m,2h),5.55(d,j＝9.3hz,0.6h),5.1-5.2(m,0.8h),4.75(br d,j＝9.3hz,0.6h),2.3-2.4(m,3h),2.25(br s,3h).ms(m/z)542.0(m h

).
[0411]
通过与实施例1所述的那些类似方法由指定的中间体制备实施例2-4。
[0412][0413][0414]
生物测定
[0415]
本发明的nav1.8抑制剂化合物或其药学上可接受的盐可用于分别治疗疼痛、疼痛障碍或病症、疼痛有关的障碍或病症或者疾病引起的疼痛，如贯穿本技术所定义的那些。
[0416]
本发明的化合物的生物活性可以使用合适的测定来测定，如测量这样的抑制的那
些以及评价化合物在体外或在感染动物模型中抑制电压门控钠通道na
v 1.8的能力的那些。
[0417]
生物测定实施例1：
[0418]
使表达人nav1.8、人navβ1和人trek1(hek293-nav1.8)的人胚肾293细胞(hek293)在150cm2烧瓶中于37℃和5％co2下生长。当融合度达到80-90％时，每2-3天使hek293-nav1.8在t175细胞培养瓶中传代。
[0419]
将hek293-nav1.8与qpatch 48htx电生理系统上开发的测定结合使用来进行本发明的药理学评估。在使用当天通过如下方式制备hek293-nav1.8：移除培养基，用dpbs洗涤，添加细胞消化液(accutase)(2ml以覆盖表面，抽吸1ml，然后在37℃下保持1.5分钟)，随后添加cho-sfm ii以停止酶消化，以便获得3x 106个细胞/ml的悬浮液。
[0420]
化合物在以下组成的细胞外溶液中制备：nacl(145mm)、kcl(4mm)、cacl2(2mm)、mgcl2(2mm)、hepes(1mm)、葡萄糖(10mm)、ph 7.4，naoh渗透度300mosm/l。使用以下组成的细胞内溶液：csf(115mm)、cscl(20mm)、nacl(5mm)、egta(10mm)、hepes(10mm)、蔗糖(20mm)，ph 7.2，csoh渗透度310mosm/l。
[0421]
利用qpatch 48htx系统中的电压钳模式，使用半失活状态电压方案(v
1/2
)来确定本发明化合物在nav1.8离子通道下的药理活性。利用v
1/2
方案，电压阶跃如下：建立-100mv的维持电压，继之以20ms电压阶跃至0mv(p1)，继之以-46mv下的失活电压阶跃8秒，继之以20ms内阶跃至-100mv，然后是20ms阶跃至0mv(p2)，然后返回到-100mv的维持电压。以0.07hz的频率重复该电压方案，在整个记录过程中在p2阶跃量化电流强度。通过拟合4-8点剂量-反应曲线来分析本发明化合物对所测量的电流强度的抑制，从而确定百分之五十的抑制浓度(ic
50
)。在qpatch htx软件内，p2电流根据化合物之后以及阳性参考化合物之后基线处进行的测量来归一化，并且拟合到以下方程：
[0422][0423]
为了评估在实验过程中的电流下降，利用仅媒介物的孔，并且测定仅媒介物(n.i
veh
)的归一化电流。为了校正化合物对下降的响应，根据下式校正电流：
[0424][0425]
本发明的化合物和相应的母体化合物(结构参见表1a)在上述测定中在一次或多次实验运行中测试了抗nav1.8钠通道的活性并且结果示于下表1中。本发明化合物的效力以pic50值记录。pic50值是ic50值的负对数，其中ic50值是以摩尔浓度(m)测量的半数最大抑制浓度。将本发明化合物的效力与母体化合物的效力进行比较。对于在不止一次实验运行中测试的化合物，pic50值以平均值报告。
[0426]
表1
[0427][0428]
[0429]
表1a
[0430][0431]
生物测定实施例2：
[0432]
使用电雾式检测器(cad)的动力学溶解度测量。通过测量从dmso储备溶液中沉淀后溶液中的溶质浓度来确定ph 7.4时的水溶液动力学溶解度。将dmso储备溶液用ph7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)稀释20倍，并在室温下平衡1小时后通过hplc-cad测量化合物的溶解度。酮康唑和扑米酮的校准标准品是通过在dmso中以0.016至4.5mg/ml的浓度范围连续稀释制备的，以生成用于确定化合物溶解度的校准曲线，如先前在max w.robinson等人,use of calculated physicochemical properties to enhance quantitative response when using charged aerosol detection,anal.chem.,2017,89(3),第1772-1777页中所述，其在此引入作为参考。
[0433]
如上所述测量本发明化合物和相应母体化合物的cad溶解度，结果示于下表2中。
[0434]
表2
[0435][0436]
a cad溶解度在多个实验运行中测量，数据报告为化合物实施例号1和3的平均值。在化合物实施例号2和4的一次实验运行中测量了cad溶解度。
[0437]
b cad溶解度报告为多次实验运行的平均值。
[0438]
生物测定实施例3：大鼠iv/po研究
[0439]
进行体内大鼠药代动力学研究以确定本发明的前药化合物是否在给药后转化为各自的母体化合物。大鼠药代动力学研究采用交叉设计，在两个研究日进行，每个研究日之间有一天的恢复期。三只雄性双插管(股静脉和颈动脉)han wistar大鼠用于研究。每只大鼠还植入了用于口服给药的胃导管。大鼠通过60分钟静脉内(iv)输注(股静脉插管)以1mg/kg给药，随后通过胃插管以2mg/kg口服给药，给药间隔为48小时。在20％cavitron/5％dmso/75％水(iv)中并在6％cavitron/5％dmso/89％水(po)中制备实施例3化合物的给药溶液，无需调节ph。使用0.22μ过滤器过滤给药溶液。最终给药溶液的ph值为6.0。
[0440]
在静脉内研究腿期间，在开始静脉输注实施例3的化合物后15、30、60(输注结束)、65、75、90、120、240、360、480、720和1440分钟的目标时间从颈动脉导管收集血样。在口服研究期间，在给药前和在口服给药后15、30、60、90、120、180、240、360、480、720和1440分钟的目标时间收集血样。将100μl血样与100μl磷酸酶抑制剂混合，将50μl等分试样的血液和抑制剂混合物转移到非肝素化试管中，并在大约-80℃下储存直至分析。经过滤的给药溶液中的浓度通过以下来确认：制备逐步稀释液首先进入具有0.1％甲酸的50％乙腈水溶液然后进入肝素化雄性wistar han血液：抑制剂以达到确定的标称浓度。取出一式三份的50μl等分试样，冷冻并储存在大约80℃下，直至通过如下所述的lc-ms/ms进行分析。
[0441]
lc-ms/ms用于量化在上述体内研究中产生的生物样品中的实施例3的化合物和实施例3a的相应母体化合物。通过蛋白质沉淀制备样品，然后使用正模式电离对同一基质中制备的化合物的一组校准标准进行lc-ms/ms分析。该研究的药代动力学参数来源于浓度与时间的关系曲线。确定了实施例3化合物的关键药代动力学参数，例如auc
0-∞
(血药浓度-时间曲线下的外推面积)、auc
0-t
(至可量化药物的最后一个时间点的血药浓度-时间曲线下的面积)、cmax(最大浓度)、tmax(达到cmax的时间)、cl(全身血液清除)、vdss(稳态分布容积)、mrt(平均停留时间)和t
1/2
(半衰期)。确定母体化合物实施例3a的关键药代动力学参数，例如auc
0-∞
、auc
0-t
、cmax、tmax、mrt和t
1/2
(半衰期)。使用microsoft excel计算药代动力学参数的描述性统计数据，包括平均值和标准偏差(sd)。
[0442]
数据示于下表3a和3b中。数据报告为平均值
±
sd(n＝3)。
[0443]
表3a
[0444][0445]
表3b
[0446][0447]
应当理解，本发明不限于上文说明的实施方案，并且保留对说明的实施方案和落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。