治疗冠状病毒疾病2019的方法
发明领域
1.本发明涉及治疗患有冠状病毒疾病2019(covid-19)的患者的新方法的公开。
2.发明背景
3.冠状病毒疾病2019(covid-19)是一种由新型冠状病毒(即严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2))引起的病毒性疾病，可导致急性呼吸窘迫综合征(ards)。ards是由于对包括病毒病原体如sars-cov-2在内的各种有害刺激的反应所致肺泡上皮细胞破坏(弥漫性肺泡损伤)而导致的一种急性肺部疾病。肺泡上皮屏障的破坏导致间质液和炎症细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)渗出，最终损害肺动力、通气和氧合作用。临床上，ards进展的特征在于双侧肺浸润、肺顺应性降低和进行性低氧血症。covid-19的严重程度可以从无症状疾病至严重或致命疾病不等。许多患者可能很快(在感染后1至2周内)出现呼吸困难和肺炎，需要住院接受呼吸支持。在这些住院患者中，20％至30％的患者因进展为ards而需要进入重症监护室(icu)以获得通气支持，而通气衰竭是covid-19导致总死亡率的主要原因。
4.sars-cov-2的基因组序列是对来自中国武汉9名患者的分离株进行测序，发现其属于β冠状病毒属，与2002至2003年爆发的sars的病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)具有约79％的同源性。来自与sars-cov-2相似的β冠状病毒的临床前数据表明，进行性疾病的致病特征主要是强烈的炎症反应。最终结果是导致ards的肺泡上皮细胞进行性破坏。此外，ards的渗出期至少部分归因于促炎反应，包括先天免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)的流入和炎症细胞因子如白细胞介素(il)-6、il-8和肿瘤坏死因子(tnf)-α的升高，较高的il-6和il-8二者的水平与死亡率增加相关。虽然先天免疫信号可能对于对sars-cov-2感染的初始反应很重要，但一旦发生肺炎，免疫调节疗法可能有助于减少肺部炎症的有害影响和减轻进行性肺损伤。
5.临床前冠状病毒挑战模型表明，janus激酶(jak)依赖性途径在驱动病理性炎症中发挥作用。人sars-cov-2患者中升高的jak依赖性促炎细胞因子例如干扰素α(ifnα)、干扰素β(ifnβ)、干扰素γ(ifn-γ)、白细胞介素6(il-6)、白细胞介素12(il-12)及炎症特征表明广泛的免疫激活。抑制jak依赖性途径可减少导致组织损伤的多种致病性促炎细胞因子的信号传导，包括sars-cov-2感染患者中存在的先天性和适应性途径。非受体蛋白酪氨酸激酶jak家族由jak1、jak2、jak3和酪氨酸激酶2(tyk2)组成。
6.白细胞介素1受体相关激酶(irak)4是一种丝氨酸、苏氨酸激酶，在myddosome相关toll样受体(tlr1、2、4、5、6、7、8、9和10)和白细胞介素(il)-1家族受体(il-1r、il-18r和il-33r)下游的细胞内信号传导节点中发挥作用。有新的证据表明，与幸存者相比，死于sars-covid-19的患者中这些途径的激活增加。缺乏irak4或myd88的人类罕见遗传变异易受化脓性细菌感染，但没有证据表明病毒易感性增加，这可能是由于活化的b细胞的核因子κ-轻链增强子(nf-κb)上游的识别病毒核酸的冗余先天途径所致。此外，激酶抑制保留了myddosome内irak4支架功能及tlr激活下游的nf-κb激活，表明免疫抑制性比遗传缺失低。除了直接来自病毒和抗病毒宿主反应的炎症信号外，炎症状态的另一个驱动因素是细胞碎片的大量产生，这些碎片呈现出也通过tlr受体家族发出信号的损伤相关分子模式(damp)。
7.目前还没有针对covid-19感染的既定治疗方法，因此需要预防感染进展为严重疾病和死亡的治疗方法。本发明提供了通过抑制由covid-19感染激活的炎症途径来治疗sars-cov-2患者的方法。
8.发明概述
9.本发明提供一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的jak抑制剂或其药学上可接受的盐。
10.在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的jak抑制剂和至少一种药学上可接受的载剂(vehicle)、稀释剂或载体(carrier)。
11.在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂或其药学上可接受的盐。
12.在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的tyk2抑制剂和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或载体。
13.在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的irak4抑制剂或其药学上可接受的盐。
14.在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的irak4抑制剂和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或载体。
15.在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自irak4抑制剂或其药学上可接受的盐、jak抑制剂或其药学上可接受的盐、以及tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐的至少两种抑制剂，其中所述药物组合是同时或相继给药。
16.在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或载体，以及
17.选自irak4抑制剂或其药学上可接受的盐、jak抑制剂或其药学上可接受的盐及tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐的至少两种抑制剂。
18.附图简述
19.图1提供了jak和jak/tyk生物学途径以及与这些途径相关的细胞因子/趋化因子的图示。
20.图2提供了3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(托法替布(tofacitinib))的作用机制的图示。
[0021]
图3提供了托法替布对ifnα、ifnγ、tnfα、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il13、il-15和il-23水平的影响的图示。
[0022]
图4提供了托法替布对il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平的影响的图示。
[0023]
图5a提供了在给药托法替布12个月后托法替布对人中性粒细胞水平的影响的图示。
[0024]
图5b提供了在给药托法替布12个月后托法替布对人总淋巴细胞水平的影响的图示。
[0025]
图6提供了1-((((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧
基异喹啉-6-甲酰胺(pf-06650833)对人il-6、ifnα、ifnγ和tnfα水平的影响的图示。
[0026]
图7a提供了表示用于治疗患者covid-19疾病的拟议每日两次给药10mg托法替布的2期临床研究设计的图示。
[0027]
图7b提供了表示用于治疗患者covid-19疾病的拟议每日一次给药400mg的pf-06650833的2期临床研究设计的图示。
[0028]
图7c提供了表示用于治疗患者covid-19疾病的拟议每6小时一次给药200mg的pf-06650833的2期临床研究设计的图示。
[0029]
图8提供了表示用于治疗患者covid-19疾病的拟议每日一次给药400mg的pf-06650833长达28天的2期临床研究设计的图示。
[0030]
图9提供了表明在健康成人中给药pf-06650833之后crp受到抑制的数据。
[0031]
图10提供了irak4作用机制的示意图。
[0032]
发明详述
[0033]
与利用jak和/或irak4依赖途径感染sars-cov-2的患者相关存在三个临床阶段。
[0034]
第一阶段特征在于强大的病毒复制，其启动患者的抗病毒防御，包括：早期ifn反应；炎性单核细胞-巨噬细胞和中性粒细胞浸润；以及促炎细胞因子和趋化因子。在这个阶段有效的内源性反应导致：最小的上皮细胞和内皮细胞凋亡；减少的血管渗漏；最佳t细胞和抗体反应；及有效的病毒清除。在这个阶段可能不需要减少jak和/或irak4依赖性细胞因子。
[0035]
第二阶段与高热、低氧血症和进展为肺炎样症状有关，尽管接近这个阶段末期时病毒滴度逐渐下降。这一阶段的抗病毒细胞因子和趋化因子导致包括单核细胞/巨噬细胞和多形核白细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的过度旺盛的反应。在疾病的这个阶段降低jak和/或irak4依赖性细胞因子/趋化因子的病理水平可能有益。
[0036]
在约20％患者进展到的第三阶段的特征在于ards，并且通常导致死亡。由于病毒滴度的逐渐下降，这一阶段可能是由促炎细胞因子/趋化因子的过度表达引起的。在疾病的这个阶段降低jak和/或irak4依赖性细胞因子/趋化因子的病理水平可能有益。
[0037]
3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(托法替布(tofacitinib))是一种口服生物可利用的小分子jak抑制剂，被批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎，其调节多个jak依赖性细胞因子家族的信号传导。托法替布与jak激酶结构域催化裂隙中的三磷酸腺苷(atp)结合位点结合。由于与atp位点结合，托法替布抑制jak的磷酸化和活化，从而阻止基因转录的活化，导致降低细胞因子产生。特别是，托法替布与jak家族的jak1(ic
50
＝15nm)、jak2(ic
50
＝77nm)、jak3(ic
50
＝55nm)和tyk2(ic
50
＝488nm)结合并降低ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27的水平。hodge ja等人，clin exp rheumatol.2016；34(2):318-328。
[0038]
托法替布的安全性和临床药理学已得到很好的表征。托法替布在细胞因子抑制和药理活性的生物标志物方面的药效学(pd)已在体外研究、动物模型和体内临床研究中得到表征。这些数据表明其起效迅速，随后在给药期间具有持续的药理活性。在每日两次10mg的剂量下，除了对多种其它促炎细胞因子如ifnγ、il-15、il-21和il-27的显著抑制外，可预计对il-6具有约80％的抑制作用，这支持了每日两次10mg托法替布在预防covid-19感染的
患者的细胞因子过表达中的应用。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每日两次10mg速释制剂的托法替布剂量有望提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向收益-风险比。托法替布将给药于能够同时或依次吞服两片5mg托法替布速释片的患者，即不使用呼吸机的患者。
[0039]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐。
[0040]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布。
[0041]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布。
[0042]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布。
[0043]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0044]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0045]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0046]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0047]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0048]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0049]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药约5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，至每日两次口服给药约11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0050]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药约5mg托法替布或其药学上可接受的
盐形式的等量托法替布，至每日一次口服给药约11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布长达14天。
[0051]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少20％。
[0052]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少20％。
[0053]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少20％。
[0054]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少20％。
[0055]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少20％。
[0056]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少50％。
[0057]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少50％。
[0058]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少50％。
[0059]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少50％。
[0060]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少50％。
[0061]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少75％。
[0062]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少75％。
[0063]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少75％。
[0064]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少75％。
[0065]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6水平降低至少75％。
[0066]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6和il-8水平各自降低至少20％。
[0067]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6和il-8水平各自降低至少20％。
[0068]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6和il-8水平各自降低至少20％。
[0069]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6和il-8水平各自降低至少20％。
[0070]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6和il-8水平各自降低至少20％。
[0071]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6、il-8和tnfα水平各自降低至少20％。
[0072]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、il-8和tnfα水平各自降低至少20％。
[0073]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、il-8和tnfα水平各自降低至少20％。
[0074]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、il-8和tnfα水平各自降低至少20％。
[0075]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、il-8和tnfα水平各自降低至少20％。
[0076]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少20％。
[0077]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少20％。
[0078]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少20％。
[0079]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少20％。
[0080]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少20％。
[0081]
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少35％。
[0082]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少35％。
[0083]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少35％。
[0084]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少35％。
[0085]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布，其中il-6、ifnα、ifnβ和tnfα水平各自降低至少35％。
[0086]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中ifnγ、il-6、il-15、il-21和il-27水平各自降低至少20％。
[0087]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnγ、il-6、il-15、il-21和il-27水平各自降低至少20％。
[0088]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnγ、il-6、il-15、il-21和il-27水平各自降低至少20％。
[0089]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnγ、il-6、il-15、il-21和il-27水平各自降低至少20％。
[0090]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnγ、il-6、il-15、il-21和il-27水平各自降低至少20％。
[0091]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中ifnα、ifnγ、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il13、il-15和il-23水平各自降低至少20％。
[0092]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnγ、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il13、il-15和il-23水平各自降低至少20％。
[0093]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnγ、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il13、il-15和il-23水平各自降低至少20％。
[0094]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnγ、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il-13、il-15和il-23水平各自降低至少20％。
[0095]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnγ、il-2、il4、il-6、il-7、il-10、il-12、il13、il-15和il-23水平各自降低至少20％。
[0096]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27水平各自降低至少10％。
[0097]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27水平各自降低至少10％。
[0098]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27水平各自降低至少10％。
[0099]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的
盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27水平各自降低至少10％。
[0100]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中ifnα、ifnβ、ifnγ、tnfα、il-1、il-2、il4、il-6、il-7、il-9、il-10、il-12、il13、il-15、il-21、il-23和il-27水平各自降低至少10％。
[0101]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中总淋巴细胞水平降低至少5％。
[0102]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中总淋巴细胞水平降低至少5％。
[0103]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中总淋巴细胞水平降低至少5％。
[0104]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中总淋巴细胞水平降低至少5％。
[0105]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中总淋巴细胞水平降低至少5％。
[0106]
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，其中中性粒细胞水平降低至少15％。
[0107]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药2.5至15mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中嗜中性粒细胞水平降低至少15％。
[0108]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药5mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中嗜中性粒细胞水平降低至少15％。
[0109]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日两次口服给药10mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中嗜中性粒细胞水平降低至少15％。
[0110]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药11mg托法替布或其药学上可接受的盐形式的等量托法替布，其中嗜中性粒细胞水平降低至少15％。
[0111]
应当理解，本发明的治疗方法实施方案也可以理解为用途型实施方案。例如实施方案：治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的托法替布或其药学上可接受的盐，应理解为等同于用途型实施方案：治疗有效量
的托法替布或其药学上可接受的盐在治疗sars-cov-2感染中的用途。
[0112]
通过myd88相关的toll样受体(tlr)和il-1受体家族的共同作用介导的炎症信号传导需要irak4激酶活性。与tlr活性相关的细胞因子在ards患者中增加，并且与疾病严重程度相关。目前针对ards正在研究抑制il-6和il-1的药物，irak4抑制剂可能由于多细胞因子的影响(il6、il8、tnf、il1等)而具有改良的疗效。抑制irak4可降低在ards期间增加的病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)。抑制irak4应降低pamp/damp介导的免疫细胞活化，从而减少细胞因子、趋化因子、mmp释放(例如il-6、il-1、tnfα)和下游炎症过程(例如netosis)，这应该会减少在ards中出现的细胞损伤。具有irak4基因缺失的人对一系列刺激的炎症信号传导受损，但似乎并不更容易感染病毒性疾病。因此，irak4的小分子抑制剂代表了一种调节先天免疫的新治疗策略。
[0113]
1-(((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(pf-06650833)是一种口服的选择性小分子的irak4可逆抑制剂(ic
50
＝2.4nm)，在以200mg和400mg剂量的缓释(mr)片剂在中度至重度活动性ra患者的12周研究中显示出疗效，并在多项人体临床试验中显示出可接受的安全性。pf-06650833以剂量依赖性方式抑制健康志愿者和ra患者中i型干扰素和il-6的血液转录程序。pf-06650833还降低了人支气管上皮细胞产生的炎性单核细胞和趋化因子的水平，特别是il-1β刺激的cxcl8和il-6的释放。
[0114]
根据迄今为止在健康参与者和ra患者中进行的临床研究，pf-06650833通常具有良好的耐受性，具有可接受的安全性。非临床效力和临床生物标志物数据表明，疗效需要持续高度抑制irak4。探索性暴露反应模型表明，将pf-06650833最小观察浓度(c
min
)维持在体外90％抑制浓度([ic
90
])之上对于最大程度地降低c反应蛋白(crp)是可取的。为不使用呼吸机的患者每日一次给药400mg pf-06650833缓释(mr)片剂或为使用呼吸机的患者每6小时一次给药200mg pf-06650833速释(ir)混悬剂，预期将tlr7/8配体诱导的il-6产生在c
min
和c
max
分别抑制约90％和95％，这会转化为crp降低约50-60％。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每日一次空腹给药400mg剂量的pf-06650833缓释片剂，预计将提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向收益-风险比。或者，每6小时一次或每天4次(q6h)给药200mg剂量的pf-06650833速释混悬剂也有望抑制促炎细胞因子。需要理解的是，使用呼吸机的患者每6小时将通过口服给药(通过ng或og管)接受200mg pf-06650833速释(ir)混悬剂，从研究入组时开始直至28天或直至发生以下情况之一而较早终止：死亡、离开icu、出院，或在恢复至在sars-cov-2之前其临床基线(定义为需要供氧)之后14天。能够口服摄取片剂(po)的个体将接受400mg pf-06650833缓释(mr)片剂，每天一次(qd)口服，优选在空腹条件下(饭后至少4小时和饭前1.5小时)。使用呼吸机的患者在不再需要呼吸机且能够吞咽所述片剂后，可以从每6小时一次给药200mg速释混悬剂过渡到400mg缓释片剂。此外，服用400mg缓释片剂的患者如果无法吞咽片剂或需要呼吸机，则可以转换为每6小时一次给药200mg速释混悬剂。
[0115]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐。
[0116]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药400mg pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833。
[0117]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少20％。
[0118]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少20％。
[0119]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少20％。
[0120]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少20％。
[0121]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少50％。
[0122]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少50％。
[0123]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少50％。
[0124]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少50％。
[0125]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少75％。
[0126]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少75％。
[0127]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少75％。
[0128]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少75％。
[0129]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6水平降低至少90％。
[0130]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少90％。
[0131]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少90％。
[0132]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6水平降低至少90％。
[0133]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6和il-1水平各自降低至少20％。
[0134]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6和il-1水平各自低至少20％。
[0135]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6和il-1水平各自降低至少20％。
[0136]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6和il-1水平各自降低至少20％。
[0137]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6、il-1和tnfα水平各自降低至少20％。
[0138]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1和tnfα水平各自降低至少20％。
[0139]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1和tnfα水平各自降低至少20％。
[0140]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1和tnfα水平各自降低至少20％。
[0141]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα和ifnγ水平各自降低至少20％。
[0142]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα和ifnγ水平各自降低至少20％。
[0143]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα和ifnγ水平各自降低至少20％。
[0144]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα和ifnγ水平各自降低至少20％。
[0145]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0146]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0147]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0148]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0149]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中crp水平降低至少20％。
[0150]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％。
[0151]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％。
[0152]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％。
[0153]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的
盐，其中crp水平降低至少50％。
[0154]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％。
[0155]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％。
[0156]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％。
[0157]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中crp水平降低至少20％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0158]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0159]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0160]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少20％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0161]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中crp水平降低至少50％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0162]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0163]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0164]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中crp水平降低至少50％，并且其中il-6、il-1、tnfα、ifnα、ifnγ和cxcl8水平各自降低至少20％。
[0165]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06650833或其药学上可接受的盐，其中单核细胞水平降低至少10％。
[0166]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药100至800mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中单核细胞水平降低至少10％。
[0167]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药400mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中单核细胞水平降低至少10％。
[0168]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每6小时一次给药200mg的pf-06650833或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06650833，其中单核细胞水平降低至少10％。
[0169]
1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pf-06651600)是一种小分子jak3抑制剂(ic
50
＝29nm)，目前正在针对炎症性疾病的临床研究中进行评估。
[0170]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0171]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-2水平降低至少10％。
[0172]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-2水平降低至少10％。
[0173]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-2水平降低至少10％。
[0174]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-4水平低至少10％。
[0175]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-4水平降低至少10％。
[0176]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-4水平降低至少10％。
[0177]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-7水平降低至少10％。
[0178]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-7水平降低至少10％。
[0179]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-7水平降低至少10％。
[0180]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-9水平降低至少10％。
[0181]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-9水平降低至少10％。
[0182]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-9水平降低至少10％。
[0183]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-15水平降低至少10％。
[0184]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-15水平降低至少10％。
[0185]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg的pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-15水平降低至少10％。
[0186]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-21水平降低至少10％。
[0187]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药50至200mg pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-21水平降低至少10％。
[0188]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者每日一次口服给药100mg pf-06651600或其药学上可接受的盐形式的等量pf-06651600，其中il-21水平降低至少10％。
[0189]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的pf-06651600或其药学上可接受的盐，其中il-2、il-4、il-7、il-9、il-15和il-21水平各自降低至少10％。
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
[0207]
3-氯代-5-({4-[(1r,5s)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0208]
(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-n-(丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
[0209]
(3,3-二氟环丁基)[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[0210]
1-({(1r,5s)-3-[2-(1h-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}甲基)环丙腈；
[0211]
3-[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丁腈；
[0212]
(1s,2r)-2-{[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]羰基}环丙腈；
[0213]
(1r,2s)-2-{[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]羰基}环丙腈；
[0214]
[(1r,2r)-2-氟代环丙基][(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[0215]
[(1r,2r)-2-氟代环丙基][(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[0216]
(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
[0217]
(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-n-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
[0218]
n,3-二甲基-5-[(4-{(1r,5s)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺；
[0219]
{3-[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0220]
4-({4-[8-(氰基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n-乙基苯甲酰胺；
[0221]
(1r,5s)-n-(氰基甲基)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
[0222]
5-({4-[(1r,5s)-8-{[(1s,2r)-2-氟代环丙基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0223]
5-({4-[(1r,5s)-8-(顺式-3-氰基环丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0224]
5-({4-[(1r,5s)-8-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0225]
n,3-二甲基-5-({4-[(1r,5s)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；
3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0246]
4-[(1r,5s)-8-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
[0247]
6-({4-[(1r,5s)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)咪唑基[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
[0248]
5-({4-[(1r,5s)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2-磺酰胺；
[0249]
5-({4-[(1r,5s)-8-(反式-3-氰基环丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0250]
1,2-噁唑-5-基{(1r,5s)-3-[2-(1h-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
[0251]
n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-[(1r,5s)-8-(甲基磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；
[0252]
(1s,2s)-2-{[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}环丙腈；
[0253]
3-({4-[(1r,5s)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-n-丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0254]
(1s,2s)-2-{[(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}环丙腈；
[0255]
环丙基{(1r,5s)-3-[5-氟-2-(哒嗪-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
[0256]
4-({4-[6-(2,2-二氟丙酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-n-乙基-2-甲基苯甲酰胺；
[0257]
(1s,2s)-2-氰基-n-[(1s,5r,6r)-3-(2-{[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0258]
n-[(1s,5r)-3-(5-氯代-2-{[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0259]
(1s)-2,2-二氟-n-[(1s,5r,6r)-3-(5-氟-2-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0260]
(1s)-2,2-二氟-n-[(1s,5s)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0261]
n-{(1s,5r,6r)-3-[5-氟-2-({6-[(2s)-1-羟基丙-2-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺；
[0262]
5-[(4-{(1s,5r,6r)-1-[(环丙基羰基)氨基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0263]
n-{(1s,5r,6r)-3-[2-({5-氯代-6-[(1r)-1-羟乙基]吡啶-3-基}氨基)-5-氟嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺；
[0264]
(1r)-2,2-二氟-n-[(1r,5s,6s)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0265]
5-[(4-{(1r,5s,6s)-1-[(环丙基羰基)氨基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-n,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0266]
n-[(1r,5s)-3-(5-氯代-2-{[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
[0267]
n-{(1s,5r,6r)-3-[5-氟-2-({6-[(2r)-1-羟基丙-2-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺；
[0268]
(1s)-2,2-二氟-n-[(1r,5s,6s)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；及
[0269]
((s)-2,2-二氟环丙基)((1r,5s)-3-(2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮；
[0270]
或者其药学上可接受的盐。
[0271]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的((s)-2,2-二氟环丙基)((1r,5s)-3-(2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮对甲苯磺酸盐。
[0272]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的[(1r)-2,2-二氟环丙基][(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
[0273]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：
[0274]
4-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡啶-2-磺酰胺；
[0275]
2,2,2-三氟-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}乙磺酰胺；
[0276]
2-甲基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-丙烷-1-磺酰胺；
[0277]
n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺；
[0278]
1-环丙基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-甲磺酰胺；
[0279]
n-{顺式-3-[(丁基磺酰基)甲基]环丁基}-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0280]
1-环丙基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-氮杂环丁烷-3-磺酰胺；
[0281]
3-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
[0282]
(1r,5s)-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-磺酰胺；
[0283]
(3r)-3-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-吡咯烷-1-磺酰胺；
[0284]
(3s)-3-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-吡咯烷-1-磺酰胺；
[0285]
n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-1-(氧杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺；
[0286]
1-(3,3-二氟环丁基)-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
[0287]
反式-3-(氰基甲基)-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环丁基}环丁烷磺酰胺；
[0288]
顺式-3-(氰基甲基)-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环丁基}环丁烷-磺酰胺；
[0289]
n-[顺式-3-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}甲基)环丁基]-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0290]
(1s,5s)-1-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
[0291]
(1r,5r)-1-氰基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
[0292]
(3r)-1-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；
[0293]
1-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇；
[0294]
n-(顺式-3-{[(4,4-二氟代哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环丁基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0295]
(3s)-1-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；
[0296]
n-(顺式-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}环丁基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0297]
n-(顺式-3-{[(2-环丙基乙基)磺酰基]甲基}环丁基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0298]
n-甲基-n-[顺式-3-({[1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]磺酰基}甲基)环丁基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[0299]
3,3-二氟-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷-磺酰胺；
[0300]
1-[3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-甲烷磺酰胺；
[0301]
顺式-3-(氰基甲基)-3-甲基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-环丁烷磺酰胺；
[0302]
反式-3-(氰基甲基)-3-甲基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
[0303]
n-(2-氰基乙基)-n-甲基-n'-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基]环丁基}硫酸二酰胺；
[0304]
n-{(1s,3r)-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环戊基}丙烷-1-磺酰胺；
[0305]
3-(2-羟基丙-2-基)-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}苯磺酰胺；
[0306]
n-(环丙基甲基)-n'-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}硫酸二酰胺；
[0307]
n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-4-(1h-吡唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺；
[0308]
2-甲基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-磺酰胺；
[0309]
n-环丙基-1-{反式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
[0310]
2-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡啶-4-甲腈；
[0311]
(1s,3s)-3-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)-磺酰基]环戊烷甲腈；
[0312]
(1r,3r)-3-[({顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]环戊烷甲腈；
[0313]
1-环丙基-n-{反式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
[0314]
3-氰基-n-{反式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡咯烷-1-磺酰胺；
[0315]
n-甲基-n-{反式-3-[(丙基磺酰基)甲基]环丁基}-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及
[0316]
2-甲基-n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0317]
或其药学上可接受的盐。
[0318]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药治疗有效量的n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
[0319]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者口服给药治疗有效量的选自下组的化合物：
[0320]
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈；
[0321]
2,2
’‑
(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈；
[0322]
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；
[0323]
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；
[0324]
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
[0325]
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
[0326]
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
[0327]
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
[0328]
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-氨基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；
[0329]
2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
[0330]
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)；及
[0331]
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-(羟基甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
[0332]
或其药学上可接受的盐。
[0333]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
[0334]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
[0335]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、乌帕替尼(upadacitinib)和培非替尼(peficitinib)。
[0336]
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：非戈替尼(filgotinib)、德塞替尼(decernotinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、冈多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)和帕克替尼(pacritinib)。
[0337]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗
(golimumab)和维多珠单抗(vedolizumab)。
[0338]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的依那西普(etanercept)。
[0339]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：abrilada、hadlima、hyrimoz、cyltezo和amjevita。
[0340]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：葫芦素、chz868、glpg-0634、incb-47986、incb-039110、xl-019、abt-494、r-348、gsk-2586184、ac-410、bms-911543和jte-052。
[0341]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：4-(1-(1-乙氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；4-(1-环庚基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)吗啉；4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)-6-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；n,n-二甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺；1-吗啉代-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙酮；6-(1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；5-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；n-甲基-n-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；n,n-二甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙胺；4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物；n,n-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-胺；3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；(r)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(s)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-h-吡唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；(s)-5-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；(r)-5-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇；(r)-4-(4-(4-(1-(仲丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-h-吡唑-1-基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物；6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；n,n-二甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙磺酰胺；2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并
(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁基)甲醇；((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁基)甲醇；2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(s)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(s)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(s)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)吗啉；(r)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)吗啉；(s)-2-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(r)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(r)-2-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇；(1r,2s,4s)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇；(1r,2s,4r)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇；n-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)环丙胺；4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；(r)-6-(1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；(s)-6-(1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；6-(1-(2-(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-醇；(r)-1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇；(s)-1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇；(s)-1-甲基-3-((2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]-吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-2-酮；(r)-1-甲基-3-((2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]-吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-2-酮；4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-2-酮；(3-((2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)环丁基)甲醇；(1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇；1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-2-酮；(r)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-胺；(s)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-胺；2-(4-(4-(1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇；(r)-3-(4-(4-(1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5
‑‑
a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；(s)-3-(4-(4-(1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5
‑‑
a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；(1r,2r)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]
a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；(r)-3-(4-(4-(1-((s)-1-环丙基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；(r)-2-(4-(4-(1-(1-环丙基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇；(r)-3-(4-(4-(1-(二环丙基甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；(r)-3-(4-(4-(1-(顺式-2-甲基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇；和(s)-1-(4-(4-(1-((r)-1-环丙基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-醇；或其药学上可接受的盐。
[0342]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐。
[0343]
本发明涉及治疗患者的covid-19疾病的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药抑制irak4的化合物。本发明包括在wo2015/150995中描述的irak4抑制剂，其全部援引加入本文。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：
[0344]
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0345]
4-[(3s)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0346]
4-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0347]
4-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0348]
4-[(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0349]
4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0350]
4-(环戊基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0351]
4-(1-环丁基乙氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0352]
4-(环丁基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0353]
6-(丙-2-基氧基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0354]
6-(丙-2-基氧基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0355]
4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0356]
4-[(1-甲基环丁基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0357]
4-[(2r)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0358]
6-(丙-2-基氧基)-4-[(2r)-四氢呋喃-2-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺；
[0359]
4-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0360]
6-(丙-2-基氧基)-4-(三环[2.2.1.0～2,6～]庚-3-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0361]
4-(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0362]
4-[(1s,2r)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0363]
1-[(3ar,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0364]
4-[(3ar,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲
酰胺；
[0365]
4-{[(3s)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0366]
4-{[(3r)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0367]
7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢呋喃-3-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0368]
7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0369]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0370]
1-[(1,1-二氧化-1,2-噻嗪-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0371]
1-[(3s)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0372]
1-[(3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0373]
7-(丙-2-基氧基)-1-[(2r)-四氢呋喃-2-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
[0374]
1-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0375]
1-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0376]
1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0377]
1-{[(3r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0378]
1-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0379]
7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0380]
1-[(2s)-吗啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0381]
1-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0382]
1-(吗啉-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0383]
1-[(1s,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0384]
7-(丙-2-基氧基)-1-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
[0385]
1-[(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0386]
1-(哌啶-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0387]
1-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0388]
1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0389]
7-(丙-2-基氧基)-1-{[(3r,4r)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0390]
1-[(2r)-吗啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0391]
1-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0392]
7-(丙-2-基氧基)-1-[(3s)-吡咯烷-3-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
[0393]
6-(丙-2-基氧基)-4-[(3s)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺；
[0394]
4-[(2s)-吗啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0395]
4-(7-氮杂螺[3.5]酮-1-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0396]
4-[(2r)-吗啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0397]
4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0398]
4-{[(3r,4r)-3,4-二甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0399]
4-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0400]
4-{[(5r)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0401]
4-[(3-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0402]
4-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0403]
4-{[1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0404]
1-{[(2r)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0405]
1-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0406]
1-{[(2s)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0407]
1-{[(3r)-4-(氰基乙酰基)吗啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0408]
1-({1-[(氰基乙酰基)氨基]环戊基}甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0409]
1-{[(3s)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0410]
1-{[(3r)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0411]
1-{[(1r,5r,6r)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0412]
1-{[1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0413]
1-{[(3r)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0414]
4-{[(3ar,6as)-2-(氰基乙酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0415]
1-[(1s,4r)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0416]
1-{[(2s)-1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0417]
1-{[(1s,4s,5s)-2-(氰基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0418]
1-{[(2s)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0419]
1-{[1-(氰基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0420]
1-{[(1s,5s)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0421]
1-{[(2r)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0422]
1-{[(3ar,4s,6as)-2-(氰基乙酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0423]
1-{[(3r,4r)-1-(氰基乙酰基)-4-乙基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0424]
1-{[(1s,5s,6s)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0425]
1-{[1-(氰基乙酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0426]
1-{[(3s)-4-(氰基乙酰基)吗啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0427]
1-{[(3r,4r)-1-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0428]
1-{[(3r,4r)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0429]
1-{[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0430]
4-{[(1r,5s,6r)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0431]
4-{[(3r,4r)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0432]
4-{[(1r,5r,6r)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0433]
4-{[(1s,5s)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0434]
4-{[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0435]
4-{[(1s,5s,6s)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0436]
4-{[(3s)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0437]
4-{[(1s,5s)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0438]
4-{[1-(氰基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰
胺；
[0439]
4-{[(3r,4r)-1-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0440]
4-{[(3r)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0441]
4-{[(2s)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0442]
4-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0443]
4-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
[0444]
1-[(1s,4s,5s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0445]
1-[(1r,4r,5r)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0446]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲腈
[0447]
1-{[(4r)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0448]
4-甲基-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0449]
1-{[(2s)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0450]
1-{[(2s)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0451]
1-[(1s,4r,6r)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0452]
1-[(1s,4r,6s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0453]
1-{[(2s)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0454]
1-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0455]
1-{[(2s)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0456]
1-{[(2s)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0457]
5-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-(丙-2-基氧基)萘基-2-甲酰胺；
[0458]
3-(丙-2-基氧基)-5-[(3r)-吡咯烷-3-基甲氧基]萘基-2-甲酰胺；
[0459]
1-[(5-氧代吗啉-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0460]
7-(丙-2-基氧基)-1-[(3r)-吡咯烷-3-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
[0461]
1-[(3-氧代八氢-1h-异吲哚-1-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0462]
1-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0463]
7-(环丁基氧基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0464]
7-甲氧基-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0465]
7-乙氧基-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0466]
1-[(3ar,6ar)-六氢环戊二烯并[b]吡咯-3a(1h)-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0467]
1-{[(2s,4r)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0468]
1-{[(2s,4s)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0469]
1-{[(2s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0470]
1-{[(2s)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0471]
1-{[(2s)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0472]
7-(二氟代甲氧基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0473]
1-{[(3as,6r,6ar)-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0474]
1-{[(2s,4s)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0475]
1-{[(2s,4r)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0476]
1-{[(2s,4r)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0477]
1-{[(2s,4s)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0478]
1-{[(2s,4s)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0479]
1-{[(2s,4r)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0480]
1-{[(2s,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0481]
1-[(2-氧代哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0482]
1-[(1s,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0483]
1-[(1r,5r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0484]
1-{[(2s,3s)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0485]
1-[(6-氧代哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0486]
1-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0487]
1-{[(2s,4r)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0488]
1-{[(2s,4s)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0489]
1-{[(2s)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0490]
1-{[2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0491]
1-{[(2s)-4-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0492]
1-{[(2s,3s)-3-氨基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0493]
1-{[(2s,4s)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0494]
1-{[(2s,4s)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0495]
1-{[(2s,4r)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0496]
1-{[(2s)-2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0497]
1-{[(2r)-2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0498]
1-{[(2s,3s)-5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0499]
1-{(1r)-1-[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0500]
1-{(1s)-1-[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0501]
1-[(3r)-吗啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0502]
7-(丙-2-基氧基)-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0503]
1-[(3s)-吗啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0504]
1-[(1r,6s)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0505]
1-[(1s,6r)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0506]
1-{[(2s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0507]
1-{[(2s,4r)-4-氟-4-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧
基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0508]
1-{[(2s,4r)-4-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0509]
1-{[(2s,4s)-4-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0510]
1-{[(3ar,4r,6ar)-2,2-二甲基-6-氧代四氢-3ah-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0511]
4-氟-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0512]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酸；
[0513]
1-{[(2s,3s,4r)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0514]
1-{[(2s,4r)-4-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0515]
3-甲氧基-5-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0516]
1-{[(1s,2s,5r)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0517]
1-{[(1s,5s)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0518]
8-氟-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0519]
1-{[(2s,4s)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0520]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(三氟代甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0521]
1-{[(2s,4r)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0522]
1-{[(2s)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0523]
1-{[(2s)-4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0524]
1-{[(2s,4r)-4-羟基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0525]
1-{[(2s,3s)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0526]
1-{[(2s,4s)-4-羟基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0527]
1-{[(4s)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0528]
1-{[(5s,6r)-2-氧代-1-氮杂螺环[4.4]酮-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹
甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0551]
6-甲氧基-4-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-甲酰胺；
[0552]
1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0553]
7-甲氧基-1-{[(2s,3r)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0554]
1-{[(2s,3s)-3-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0555]
1-{[(1s,3as,6ar)-5-甲基-3-氧代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0556]
1-{[(2s,3s)-3-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0557]
1-{[(2s,4s)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0558]
3-甲氧基-5-{[(2s,3r)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0559]
5-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘基-2-甲酰胺；
[0560]
1-{[(2s,3r)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0561]
8-氟-5-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘基-2-甲酰胺；
[0562]
1-{[(2s)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0563]
1-{[(2r)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0564]
1-{[(2r)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0565]
1-{[(2s,4r)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0566]
1-{[(2s,4s)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0567]
1-{[(1s,3as,6ar)-3-氧代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0568]
7-甲氧基-1-{[(4r,5r)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0569]
3-甲氧基-5-{[(4r,5r)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0570]
7-甲氧基-1-{[(4s)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0571]
7-甲氧基-1-{[(4r)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0572]
3-甲氧基-5-{[(2s,4s)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0573]
3-甲氧基-5-{[(2s,4r)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0574]
3-甲氧基-5-{[(4r)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺
[0575]
3-甲氧基-5-{[(4r,5s)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘基-2-甲酰胺；
[0576]
7-甲氧基-1-{[(5r)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0577]
7-甲氧基-1-{[(4r,5s)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0578]
1-{[(2s,3s,4r)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0579]
1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0580]
7-甲氧基-1-{[(5r)-3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0581]
5-{[(2s,4r)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘基-2-甲酰胺；
[0582]
5-{[(2s,4s)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘基-2-甲酰胺；
[0583]
7-甲氧基-1-{[(2s,4s)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0584]
7-甲氧基-1-{[(2s,4r)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0585]
1-{[(2s,3s)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0586]
7-甲氧基-1-{[(6s)-4-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-6-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0587]
1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0588]
1-{[(2s,3r,4s)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0589]
1-{[(2s,3r,4r)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0590]
1-{[(2s,3s)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0591]
4-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0592]
1-{[(2s,3s)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0593]
1-{[(2s,4s)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0594]
1-{[(2s,4r)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0595]
1-{[(2s,3s,4s)-3-(氟甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0596]
7-甲氧基-1-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0597]
1-{[(2s,4r)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲
甲酰胺；
[0621]
6-乙氧基-4-{[(1s,2s,5r)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0622]
7-(环丙基氧基)-1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0623]
7-乙氧基-1-{[(1s,2s,5r)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0624]
7-乙氧基-1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0625]
1-{[(2s,4r)-4-氟-5-氧代-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0626]
7-甲氧基-1-(((1r,2s,5r,6r)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0627]
7-甲氧基-1-{[(2s,4s)-5-氧代-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0628]
6-乙氧基-4-{[(2s,4s)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0629]
1-{[(2r,3r,4r)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0630]
1-{[(2s,4s)-4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0631]
7-甲氧基-1-{[(2s)-4-(氧杂环丁烷-3-亚甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0632]
6-乙氧基-4-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0633]
1-{[(2s,4r)-4-氟-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0634]
6-乙氧基-4-{[(2s,4s)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0635]
7-乙氧基-1-{[(2s,4s)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0636]
7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5r)-1-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0637]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0638]
7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5r)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0639]
7-甲氧基-1-{[(2s,4s)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0640]
1-{[(1s,2s,5r)-1-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧
基异喹啉-6-甲酰胺；
[0641]
1-{[(1s,2s,5r)-6-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0642]
1-(((1r,2s,5r,6r)-6-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0643]
7-甲氧基-1-{[(2s)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0644]
1-(((1s,2s,5s,6r)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0645]
1-{[(1r,2s,5s)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0646]
1-{[(2s,3s)-3-环丙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0647]
1-(((1r,2s,5r,6r)-6-(2-氟代乙基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0648]
7-甲氧基-1-{[(1r,2s,5s)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0649]
7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5r)-4-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0650]
1-{[(1r,2s,5s)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0651]
1-(((1s,2s,5s,6r)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0652]
1-{[(1s,2s,5r)-6,6-二氯代-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0653]
7-甲氧基-1-{[(2s,3r)-5-氧代-3-丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0654]
7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5s)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0655]
7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5s)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0656]
1-{[(1s,2s,5r)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0657]
4-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0658]
1-{[(1r,2s,5s)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0659]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-炔-1-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0660]
1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙二烯基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0661]
1-{[(1r,2s,5s)-6-(二氟代甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧
基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0662]
3-氯代-6-甲氧基-4-{[(1s,2s,5r)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0663]
1-{[(1r,2s,5s)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0664]
4-{[(1r,2s,5s)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0665]
4-{[(1s,2s,5r)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0666]
4-{[(1r,2s,5s)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0667]
6-甲氧基-4-{[(1s,2s,5r)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺；
[0668]
1-{[(1s,2s,5s)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0669]
1-{[(1s,2s,5s)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0670]
1-{[(2s,3r)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0671]
7-甲氧基-1-{[(4s)-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0672]
4-{[(1r,2s,5s)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
[0673]
1-(((1r,2s,5r,6r)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0674]
1-{[(1s,2s,5r)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
[0675]
1-{[(1s,2s,5r)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0676]
1-{[(2s,3s,4r)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0677]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-[(氚代)甲基氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
[0678]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0679]
7-甲氧基-1-{[(2s,3r)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0680]
4-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺；
[0681]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0682]
1-{[(2s,3s,4r)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0683]
1-{[(2s,3s,4s)-3-(氘代)乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0684]
1-{[(2s,3s)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0685]
1-{[(2s,3r,4r)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0686]
1-{[(2s,3r)-4,4-二氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0687]
1-{[(2s,3r,4s)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0688]
7-甲氧基-1-{[(2s,3s,4s)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0689]
7-甲氧基-1-{[(2s,3s,4r)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0690]
1-{[(2s,3r,4r)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0691]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0692]
1-{[(2s,3s,4r)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0693]
7-甲氧基-1-{(1s)-1-[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0694]
1-{[(2s,3s)-3-(2-氟代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0695]
1-{[(2s,3r,4s)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0696]
1-{[(2s,3r,4r)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0697]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0698]
7-乙氧基-1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0699]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0700]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0701]
1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0702]
1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0703]
4-氟-7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5r)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0704]
8-氟-7-甲氧基-1-{[(1s,2s,5r)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
[0705]
1-{[(2s,3r)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0706]
1-{[(2s,3r,4s)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0707]
1-{[(2s,3s,4s)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0708]
1-{[(2s,3s,4r)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0709]
1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-(2-氟代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0710]
4-(1-甲基-1h-咪唑-4-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0711]
4-(1,2-二甲基-1h-咪唑-4-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0712]
4-(2-甲基-1h-咪唑-4-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0713]
1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代(3,4-双氘)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0714]
1-{[(2s,3r,4r)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
[0715]
4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0716]
4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0717]
4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；及
[0718]
4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
[0719]
或其药学上可接受的盐。
[0720]
本发明包括在wo2017/033093中描述的irak4抑制剂，其全部援引加入本文。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为
需要这种治疗的患者给药治疗有效量的选自下组的化合物：8-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(4-甲基-1h-咪唑基l-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-[4-(羟基甲基)-1h-咪唑基l-2-基]-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(1h-咪唑-4-基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-{[(1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-{[(1,2-二甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；4-氨基-1-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4r,7s)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4s)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4r,7r)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；1-(((4s,7r)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4s,7r)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4r,7s)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4r,7r)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；1-{[(4s,7s)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；4-{[(2s,3r)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基异喹啉-7-甲酰胺；4-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基异喹啉-7-甲酰胺；5-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘基-2-甲酰胺；(3s,6r)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(联亚甲基)-3,6-甲烷吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三噁唑环十五烷-19-甲酰胺；7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；7-甲氧基-1-{[(1s,5s)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；7-甲氧基-1-{[(1r,5r)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；5-{[(2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-甲酰胺；及1-{[(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-n-甲基异喹啉-6-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
[0721]
本发明包括以下美国专利中描述的irak4抑制剂：美国专利7592443、7745612、
8217162、9255110、9586948、9598440、9617282、9732095、9926330、9932350、9943516、9969749、10023589、10040798、10047104、10059708、10155765、10160753、10174000、10246456、10316018、10329294、10329295、10562902和10577367，其均整体援引加入本文。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的以下美国专利中描述的化合物：美国专利7592443、7745612、8217162、9255110、9586948、9598440、9617282、9732095、9926330、9932350、9943516、9969749、10023589、10040798、10047104、10059708、10155765、10160753、10174000、10246456、10316018、10329294、10329295、10562902、和10577367；包括具体命名的化合物的药学上可接受的盐和所述具体命名的化合物和盐的药学上可接受的溶剂合物/水合物。
[0722]
本发明还提供了方法，其中所述治疗有效量为约0.01至约100mg/kg体重/天，或更优选约0.1至约10.0mg/kg，以单次剂量或分为每天两次、三次或四次给药的剂量。本发明还提供了方法，其中所述治疗有效量为约400mg，每日一次给药。本发明进一步提供了方法，其中所述治疗有效量为约200mg，每6小时一次给药。
[0723]
在治疗患者或个体的疾病的治疗用途中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过口服、肠胃外、局部、经直肠、经粘膜或肠道给药。肠胃外给药包括间接注射以产生全身作用或直接注射到患处。局部给药包括治疗皮肤或局部施用容易接近的器官，例如眼或耳。所述给药还包括透皮给药以产生全身作用。直肠给药包括栓剂形式。优选的给药途径是口服和肠胃外给药。
[0724]
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、研磨、乳化、包封、包埋、冻干工艺或喷雾干燥。
[0725]
可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制用于本发明的用途的药物组合物，所述载体包括赋形剂、稀释剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，因此包括在本发明中。这种赋形剂和载体例如描述于remington’s pharmaceutical sciences,mack pub.co.,new jersey(1991)中。本发明的制剂可以设计为是短效、快速释放、长效和持续释放制剂。因此，所述药物制剂也可以配制成控释或缓释制剂。
[0726]
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分的含量足以达到预期目的的组合物，即治疗感染sars-cov-2的患者。更具体地，治疗有效量是指所述化合物有效预防、减轻或改善疾病的症状/体征或延长被治疗个体生存期的量。
[0727]
在药物组合物及其单位剂型中，作为本发明化合物的活性成分的量可以根据给药方式、特定化合物的效力和所需浓度而广泛变化或调整。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，活性成分的量在占所述组合物重量的0.01％至99％范围内。
[0728]
通常，活性成分的剂量的治疗有效量范围为约0.01至约100mg/kg体重/天，优选约0.1至约10mg/kg体重/天，更优选约0.3至3mg/kg体重/天，甚至更优选约0.3至1.5mg/kg体重/天。应当理解，所述剂量可以根据每个个体的需要及正在治疗的病症或疾病的严重程度而变化。
[0729]
所需剂量可以方便地以单剂量给药或以适当间隔分剂量给药，例如每天给药2、3、
4或更多次的亚剂量。所述亚剂量本身可以进一步分为例如多个离散的松散间隔的给药，例如从吹入器多次吸入或通过向眼中施用多次滴剂。
[0730]
也应理解初始给药剂量可增加至超过上述上限，以快速达到所需的血浆浓度。另一方面，初始剂量可能小于最佳剂量，在治疗过程中日剂量可根据具体情况逐渐增加。如果需要，也可以将每日剂量分成多个剂量给药，例如每天给药两至四次。
[0731]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含托法替布或其药学上可接受的盐以及pf-06650833或其药学上可接受的盐。
[0732]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含托法替布或其药学上可接受的盐以及pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0733]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含pf-06650833或其药学上可接受的盐以及pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0734]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，以及pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0735]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含阿奇霉素(azithromycin)和选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，及tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0736]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述组合包含阿奇霉素和选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0737]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含羟氯喹；和选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0738]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含羟氯喹；和选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0739]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含氯喹；和选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0740]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所
述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含氯喹；和选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0741]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、乌帕替尼(upadacitinib)和吡西替尼(peficitinib)；以及选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，以及tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0742]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合、所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、乌帕替尼(upadacitinib)和吡西替尼(peficitinib)；以及选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0743]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：非戈替尼(filgotinib)、德塞替尼(decernotinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、冈多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)和帕克替尼(pacritinib)；以及选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0744]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：非戈替尼(filgotinib)、德塞替尼(decernotinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、冈多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)和帕克替尼(pacritinib)；以及选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0745]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)和维多珠单抗(vedolizumab)；以及选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0746]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)和维多珠单抗(vedolizumab)；以及选自以下的
至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0747]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：abrilada、hadlima、hyrimoz、cytezo和amjevita；以及选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0748]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合、所述药物组合包含选自以下的至少一种化合物：abrilada、hadlima、hyrimoz、cytezo和amjevita；以及选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0749]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含依那西普(etanercept)；和选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，以及tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0750]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含依那西普(etanercept)；和选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0751]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含美国专利9884876中描述的至少一种化合物，所述专利全部援引加入本文；以及选自以下的至少一种化合物：jak抑制剂或其药学上可接受的盐、irak4抑制剂或其药学上可接受的盐，和tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0752]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染sars-cov-2的患者的方法，所述方法包括为需要这种治疗的患者给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含美国专利9884876中描述的至少一种化合物，所述专利全部援引加入本文；和选自以下的至少一种化合物：托法替布或其药学上可接受的盐、pf-06650833或其药学上可接受的盐，和pf-06651600或其药学上可接受的盐。
[0753]
用于在与本文所述的jak抑制剂、irak4抑制剂或tyk2抑制剂或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物或水合物的组合治疗中治疗covid-19疾病的合适药剂包括：5-脂氧合酶激活蛋白(flap)拮抗剂；白三烯拮抗剂(ltra)，例如ltb4、ltc4、ltd4、lte4、cyslt1或cyslt2的拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；组胺受体拮抗剂，例如组胺1型受体拮抗剂或组胺2型受体拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-肾上腺素受体激动剂或α2-肾上腺素受体激动剂，例如去氧肾上腺素、甲氧胺、羟甲唑啉或甲基去甲肾上腺素；毒蕈碱m3受体拮抗剂，例如噻托溴铵或异丙托溴铵；双毒蕈碱m3受体拮抗剂/β
2激动剂；pde抑制剂，例如pde3抑制剂、pde4抑制剂或pde5抑制剂，例如茶碱、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)、异丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)；色甘酸钠或奈多罗米钠；环氧合酶(cox)抑制剂，例如非选择性抑制剂(例如阿司匹林或布洛芬)或选择性抑制剂(例如塞来昔布或伐地考昔)；糖皮质激素，例如氟替卡松、莫米松、地塞米松、强的松龙、布地奈德、环索奈德或倍氯米松；抗炎单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、tanezumab、雷珠单抗、贝伐单抗或美泊利单抗；β2激动剂，例如沙美特罗、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非诺特罗(fenoterol)或福莫特罗(formoterol)，特别是长效β2激动剂；整合蛋白拮抗剂，例如那他珠单抗；粘附分子抑制剂，例如vla-4拮抗剂；激肽b1或b2受体拮抗剂；免疫抑制剂，例如ige途径抑制剂(例如奥马珠单抗)或环孢素；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂，例如mmp-9或mmp-12的抑制剂；速激肽nk1、nk2或nk3受体拮抗剂；蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶、糜蛋白酶或组织蛋白酶g的抑制剂；腺苷a
2a
受体激动剂；腺苷a
2b
受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；多巴胺受体激动剂(例如，罗匹尼罗(ropinirole))，特别是多巴胺d2受体激动剂(例如，溴隐亭(bromocriptine))；nfκb途径调节剂，例如ikk抑制剂；细胞因子信号传导途径的进一步调节剂，例如syk激酶、p38激酶、sphk-1激酶、rho激酶、egf-r或mk-2的抑制剂；粘液溶解剂、粘液动力学剂或镇咳剂；抗生素；抗病毒剂；疫苗；趋化因子；上皮钠通道(enac)阻滞剂或上皮钠通道(enac)抑制剂；核苷酸受体激动剂，例如p2y2激动剂；血栓素抑制剂；烟酸；5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂，例如zileuton；粘附因子，例如vlam、icam或elam；crth2受体(dp2)拮抗剂；前列腺素d2受体(dp1)拮抗剂；造血前列腺素d2合酶(hpgds)抑制剂；干扰素-β；可溶性人tnf受体，例如依那西普(etanercept)；hdac抑制剂；磷酸肌醇3-激酶γ(pi3kγ)抑制剂；磷酸肌醇3-激酶δ(pi3kδ)抑制剂；cxcr-1或cxcr-2受体拮抗剂；irak-4抑制剂；和tlr-4或tlr-9抑制剂，包括具体命名的化合物的药学上可接受的盐和所述具体命名的化合物和盐的药学上可接受的溶剂合物。
[0754]
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法制备。特别地，本发明的化合物可以通过参考其中公开了其现有技术参考文献所描述的操作来制备。
[0755]
对于那些特异性抑制jak1的化合物，包括n-{顺式-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-丙烷-1-磺酰胺，其制备方法在美国专利号no.9,035,074中公开，所述专利内容全部援引加入本文。
[0756]
对于那些特异性抑制tyk2/jak1的化合物，包括[(1s)-2,2-二氟环丙基][(1r,5s)-3-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲酮，其制备方法在美国专利号no.9,663,526中公开，所述专利内容全部援引加入本文。
[0757]
对于那些特异性抑制tyk2的化合物，包括(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，其制备方法在美国专利号no.10,144,738中公开，所述专利内容全部援引加入本文。
[0758]
定义
[0759]
如本文所用，术语“pf-06650833”是指1-(((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯
烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，具有以下结构并包括任何药学上可接受的结晶或无定形形式，包括水合物、溶剂合物、共晶体、盐及其组合。某些形式的1-(((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺可以按照wo2015/150995、org.process res.dev.2018,22,1835-1845和ip.com公开号ipcom000256080d(2018-nov-02)中公开的实验操作制备，所有三个文件均整体援引加入本文。
[0760]
如本文所用，术语“pf-06651600”是指1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，具有如下结构并包括任何药学上可接受的结晶或无定形形式，包括水合物、溶剂合物、共晶体、盐及其组合。某些形式的1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮可以按照wo2015/083028和thorarensen et al.,j.med.chem.2017,60,1971-1993中公开的实验操作制备，这两个文件的全部内容援引加入本文。
[0761]
如本文所用，术语“托法替布”是指3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，具有如下结构并包括任何药学上可接受的结晶或无定形形式，包括水合物、溶剂合物、共晶体、盐及其组合。优选的盐是在美国商标为xeljanz
tm
和xeljanz xr
tm
许可的柠檬酸盐。某些形式的托法替布可以按照wo01/042246、wo02/096909和wo03/048162中公开的实验操作制备，所有三个专利均整体援引加入本文。每天两次(bid)的速释10mg剂量的托法替布可以给药于需要这种治疗的患者，如每天两次2片两片速释5mg片剂(5mg片剂
×
2，bid)，其中各片5mg片剂一起服用或依次服用。
[0762]
如本文所用，化合物“(r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇”具有如下结构
[0763]
并包括任何药学上可接受的结晶或无定形形式，包括水合物、溶剂合物、共晶体、盐及其组合。某些形式的(r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇可以按照wo16/090285中公开的实验操作来制备，所述专利整体援引加入本文。
[0764]
如本文所用，术语“bid”是指每日两次为患者给药药物。
[0765]
如本文所用，术语“qd”是指每日一次为患者给药药物。
[0766]
如本文所用，术语“q6h”是指每6小时一次或每天四次为患者给药药物。
[0767]
如本文所用，术语“免疫”或“免疫系统”是指先天性和适应性免疫系统。
[0768]
如本文所用，术语“患者”或“个体”是指需要如本文所述的治疗或疗法的人。
[0769]
术语“治疗(treating或treatment)”是指缓解与covid-19疾病相关的症状，或停止这些症状的进一步进展或恶化，包括冠状病毒2型综合征和急性呼吸窘迫综合征(ards)。取决于患者的状况，如本文所用的术语“治疗”可包括治愈、姑息治疗和预防性治疗中的一种或多种。治疗还可以包括与其它疗法组合给药本发明的药物制剂。
[0770]
术语“治疗有效的”表示药剂预防或改善covid-19疾病严重程度，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用的能力。短语“治疗有效的”应理解为等同于短语“对于治疗、预防或改善是有效的”，两者均旨在确定用于组合治疗的每种药剂的量，以达到改善covid-19疾病或其病痛或其它症状的严重程度的目标，以及每种药剂本身治疗的发生频率，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。
[0771]“药学上可接受的”是指适用于“患者”或“个体”。
[0772]
实施例1
[0773]
每日两次10mg托法替布的2期临床研究
[0774]
本研究的目的是评估托法替布在治疗现时covid-19肺炎和ards患者中的安全性和疗效。托法替布抑制jak/stat信号传导会减少由sars-cov-2引起的ards中过度的促炎信号传导，并减轻进一步的肺损伤。
[0775]
本研究是一项随机、开放标签、同期病例对照、平行组的2期研究，研究托法替布在住院的并且需要机械通气的covid-19和ards成人患者中的疗效和安全性。随机接受积极治疗的患者将接受每日两次口服给药10mg托法替布，直至14天，或直至获准出院或离开重症监护室(icu)。研究药物的所有给药方案均组合目前的标准治疗，必须包括一些针对sars-cov-2的治疗(例如，抗疟疾药物如氯喹/羟氯喹，和抗病毒治疗，其中一些也可能是实验性的)。比较组由仅接受标准治疗的患者组成。住院期间对患者每天评估各种临床、安全性、pk(如利用度)和实验室参数。
[0776]
纳入标准是：在随机分组前《72小时经实验室确诊新型冠状病毒(sars-cov-2)感
染的男性或女性成年患者；与ards一致的临床和可用的放射线照片；以及机械通气、ecmo或高流量通气设备的要求。
[0777]
排除标准是：除covid-19或可能增加研究参与风险的实验室异常以外的其它医疗状况，或根据研究者的判断认为参与者不适合参与研究，例如急性冠状动脉综合征、慢性感染如tb和hiv；已证实的细菌性肺炎、其它严重感染、败血症和/或感染性休克；丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶(alt/ast)》正常上限的5倍；估算的肾小球滤过率(egfr)《30ml/min/1.73m2)；妊娠；以及由研究者评估的预期存活时间《72小时。
[0778]
主要终点是治疗结束时(第15天)每个疾病严重程度的6点顺序量表中的患者百分比。x患者的样本量(1:1随机分组)将具有80％的统计功效(power)来检测xx的优势比，双侧α＝0.1和统计功效＝80％。主要终点的分析将使用比例优势模型。
[0779]
次要终点包括：随时间(第1-15天)的每个疾病严重程度顺序量表中的患者百分比；需要入住icu和机械通气支持的患者比例；国家早期预警评分(news)相对于基线的变化；以及通过报告不良事件、临床实验室参数变化(例如hb、alt、ast、scr、胆红素)评估的安全性。
[0780]
托法替布的安全性和临床药理学已得到充分鉴定。在细胞因子抑制和药理活性的生物标志物方面的托法替布的药效学(pd)已在体外研究、动物模型和体内临床研究中得到鉴定。这些数据表明起效迅速，随后在给药期间具有持续的药理活性。在每日两次10mg的剂量下，除了对多种其它促炎细胞因子(如ifnγ、il-15、il-21和il-27)的显著抑制外，预计可将il-6抑制约80％，这支持了每日两次使用10mg托法替布以预防covid-19感染的患者中细胞因子过度表达。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每日两次给药10mg速释制剂的托法替布剂量有望提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向收益-风险比。
[0781]
实施例2
[0782]
每日一次给药400mg pf-06650833的2期临床研究
[0783]
本项研究的目的是评估pf-06650833在治疗需要住院治疗的covid-19肺炎患者中的安全性和疗效，所述患者现时需要住院以供氧或通气支持，但不需要机械通气。pf-06650833对il-1受体和tlr家族信号传导的抑制将降低应答sars-cov-2的过度促炎反应，并减轻导致ards的肺损伤。
[0784]
本项研究是一项随机、开放标签、同期病例对照、平行组的2期研究，研究pf-06650833在住院的covid-19和肺炎成年患者中的疗效和安全性，这些患者不需要机械通气来维持足够的氧合作用。随机接受积极治疗的患者将接受每日一次(qd)空腹口服给药400mg缓释(mr)剂型的pf-06650833片剂，直至14天，或直至获准出院或离开重症监护室(icu)。研究药物的所有给药方案均组合目前的标准治疗，其必须包括一些针对sars-cov-2的治疗(例如抗疟疾药物，如氯喹/羟氯喹，和/或抗病毒治疗，其中一些也可以是实验性的)。比较组由仅接受标准治疗的患者组成。在住院期间，每天对患者进行各种临床、安全性、pk(如可用)和实验室参数的评估。
[0785]
纳入标准是：在随机分组前《72小时内经实验室确诊的新型冠状病毒(sars-cov-2)感染的男性或女性成年患者；以及通过影像学(胸部x光、ct扫描等)或临床评估(检查时有啰音/爆裂声的体征)和在室内空气中spo2≤94％确诊。
[0786]
排除标准是：除covid-19或实验室异常以外的其它可能增加参与研究的风险或根据研究者的判断认为参与者不适合所述研究的医学状况，例如：急性冠状动脉综合征；慢性感染，例如tb和hiv；已证实的细菌性肺炎、其它严重感染、败血症和/或感染性休克；丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶(alt/ast)》正常上限的5倍；估算的肾小球滤过率(egfr)《60ml/min/1.73m2)；妊娠；以及研究人员评估预期生存时间《72小时。
[0787]
主要终点是治疗结束时(第15天)每个疾病严重程度的6点顺序量表中的患者百分比。x患者的样本量(1:1随机分组)将具有80％的统计功效来检测xx的优势比，双侧α＝0.1和统计功效＝80％。主要终点的分析将使用比例优势模型。
[0788]
次要终点包括：随时间(第1-15天)的每个疾病严重程度顺序量表中的患者百分比；需要入住icu和机械通气支持的患者比例；国家早期预警评分(news)相对于基线的变化；以及通过报告不良事件、临床实验室参数变化(例如hb、alt、ast、scr、胆红素)评估的安全性。
[0789]
根据迄今为止在健康参与者和ra患者中进行的临床研究，pf-06650833具有良好的耐受性，具有可接受的安全性。非临床疗效和临床生物标志物数据表明，疗效需要持续高度抑制irak4。一项探索性暴露应答模型表明，将pf-06650833最小观察浓度(c
min
)维持在体外90％抑制浓度([ic
90
])以上对于最大程度地降低crp是可取的。每日一次给药的400mg pf-06650833mr片剂预计在c
min
和c
max
下分别将tlr7/8配体诱导的il-6产生抑制约90％和95％，这将转化为在crp中降低约50-60％。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每日一次空腹给药400mg pf-06650833mr片剂预计将提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向的收益-风险比。
[0790]
实施例3
[0791]
每6小时一次给药200mg pf-06650833的2期临床研究
[0792]
本项研究的目的是评估pf-06650833在治疗现时covid-19肺炎和ards患者中的安全性和疗效。pf-06650833对il-1受体和tlr家族信号传导的抑制将降低由于sars-cov-2所致的ards中过度炎症信号传导，并减少进一步的肺损伤和死亡。
[0793]
所述研究是一项随机、开放标签、单臂、历史对照的2期研究，研究pf-06650833在住院的covid-19和ards成年患者中的疗效和安全性，所述患者需要机械通气以维持足够的氧合作用。随机分组进行积极治疗的患者将接受每6小时一次(q6h)口服给药200mg速释(ir)制剂的pf-06650833，直至28天，或直至出院或离开重症监护室(icu)。研究药物的所有给药方案均组合目前的标准治疗，其必须包括一些针对sars-cov-2的治疗(例如抗疟疾药物，如氯喹/羟氯喹，和/或抗病毒治疗，其中一些也可以是实验性的)。比较组由仅接受标准治疗的历史对照ards患者组成。在住院期间，每天对患者进行各种临床、安全性、pk(如可用)和实验室参数的评估。
[0794]
纳入标准是：在随机分组前《72小时内经实验室确诊的新型冠状病毒(sars-cov-2)感染的男性或女性成年患者；以及与ards一致的临床发现和影像学研究；以及需要机械通气、ecmo或高流量通气设备。
[0795]
排除标准是：除covid-19或实验室异常以外的其它可能增加参与研究的风险或根据研究者的判断认为参与者不适合所述研究的医学状况，例如：急性冠状动脉综合征；慢性感染，例如tb和hiv；已证实的细菌性肺炎、其它严重感染、败血症和/或感染性休克；丙氨酸
转氨酶/天冬氨酸转氨酶(alt/ast)》正常上限的5倍；估算的肾小球滤过率(egfr)《60ml/min/1.73m2)；妊娠；以及研究人员评估预期生存时间《72小时。
[0796]
主要终点是总生存率(第28天)。假设irak4 soc的真实生存率为75％，历史控制率为50％，单侧α为0.1，统计功效为80％，并采用精确的二项式检验，需要21名患者的样本量。如果21名患者中至少有14名患者存活，则研究将具有统计学意义。
[0797]
次要终点包括：随时间的每个疾病严重程度的6点顺序量表中的患者百分比；需要入住icu和机械通气支持的患者比例；国家早期预警评分(news)相对于基线的变化；和通过报告不良事件、临床实验室参数的变化(例如，血红蛋白、肝转氨酶、血清肌酐、胆红素)评估的安全性。
[0798]
根据迄今为止在健康参与者和ra患者中进行的临床研究，pf-06650833具有良好的耐受性，具有可接受的安全性。我们的探索性暴露应答模型表明，将pf-06650833最小观察浓度(c
min
)维持在体外90％抑制浓度([ic
90
])以上对于最大程度地降低crp是可取的。每6小时一次给药的200mg pf-06650833ir混悬剂预计将tlr7/8配体诱导的il-6产生抑制约90％以上，这将转化为在crp中降低约50-60％。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每6小时一次给药200mg pf-06650833ir制剂预计将提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向的收益-风险比。
[0799]
实施例4
[0800]
每日一次给药400mg pf-0665083的2期临床研究(28天)，一项探索性、随机、开放标签、病例对照、单中心、2期试验，评估pf-06650833在covid-19肺炎和旺盛的炎症的住院患者中的疗效和安全性
[0801]
冠状病毒疾病2019(covid-19)是一种由新型冠状病毒sars-cov-2引起的病毒性疾病，可导致严重急性呼吸综合征(ards)。许多患者迅速(在感染后1-2周内)出现呼吸困难和肺炎，并且需要住院接受呼吸支持。在这些住院患者中，20-30％的患者因发展为ards而需要进入重症监护病房(icu)以获得通气支持，而通气衰竭是covid-19导致的总体死亡率的主要原因。目前尚无针对covid-19的既定治疗方法，因此迫切需要预防感染进展为严重疾病和死亡的治疗干预措施。来自与sars-cov-2相似的β冠状病毒的临床前数据表明，进行性疾病的致病特征主要是强烈的炎症反应。最终结果是导致ards的肺泡上皮细胞的进行性破坏。此外，ards的渗出期被认为是由于髓样细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)的流入和炎性细胞因子的升高所致，高水平的il-6和il-8均与死亡率增加相关。因此，免疫调节疗法可能有益于减少肺部炎症的有害影响和减轻进行性肺损伤。
[0802]
在这种情况下选择免疫调节目标的一个重要考虑因素是希望确信抑制所述途径将允许持续的病毒清除，同时阻止有害的附带损害。白细胞介素1受体相关激酶(irak)4是一种丝氨酸、苏氨酸激酶，是mydossome相关toll样受体(tlr1、2、4、5、6、7、8、9和10)和白细胞介素(il)-1家族受体(il-1r、il-18r和il-33r)下游的关键细胞内信号传导节点。有新的证据表明，与幸存者相比，死于sars-covid-19的患者中这些途径的激活增加。缺乏irak4或myd88的人类罕见遗传变异易受化脓性细菌感染，但没有证据表明病毒易感性增加，这可能是由于识别nf-κb上游病毒核酸的冗余先天途径所致。此外，激酶抑制保留了myddosome内的irak4支架功能和tlr激活下游的nf-κb激活，这表明免疫抑制谱低于遗传缺失。除了直接来自病毒和抗病毒宿主反应的炎症信号外，炎症状态的第三个驱动因素是细胞碎片的大量
产生，这些碎片呈现出也通过tlr受体家族发出信号的损伤相关分子模式(damp)。
[0803]
pf-06650833是一种研究性、选择性和可逆的irak4抑制剂，在一项针对中度至重度活动性ra患者的为期12周的研究中显示出疗效。重要的是，在健康志愿者和ra患者的临床研究中产生的数据表明，irak4剂量依赖性地抑制i型干扰素和il-6的血液转录程序，其最突出的细胞作用是炎症性单核细胞的减少。irak4抑制剂还可以减少人支气管上皮细胞产生的趋化因子，特别是il-1β刺激的cxcl8和il-6的释放。
[0804]
pf-06650833对il-1r和tlr家族信号传导的抑制将减少对sars-cov-2的过度炎症反应，并减轻导致ards的肺损伤。
[0805]
根据迄今为止在健康参与者和ra患者中进行的临床研究，pf-06650833通常具有良好的耐受性，具有可接受的安全性。探索性暴露反应模型表明，将pf-06650833的最小观察浓度(c
min
)保持在体外90％抑制浓度([ic
90
])以上对于最大程度地降低crp是可取的。每日一次给药400mg的mr片剂形式pf-06650833预计在c
min
和c
max
时分别将tlr7/8配体诱导的il-6产生抑制约90％和95％，这将转化为在crp中降低约50-60％。鉴于covid-19合并ards的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每日一次空腹给药400mg的mr片剂形式的pf-06650833剂量，预计将提供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向的收益-风险比。
[0806]
所述研究是一项随机、单中心、开放标签、同期病例对照、平行组的2期研究，研究pf-06650833在住院的成年男性和女性covid-19和肺炎患者中的有效性和安全性，所述患者不需要机械通气来维持足够的氧合作用。多达约57名患者以2:1的比例接受积极治疗或仅标准治疗(soc)处理。
[0807]
确诊sars-cov-2感染并符合所有其它纳入和排除标准的患者，被随机分配接受积极治疗，将接受每日一次(qd)空腹口服400mg缓释(mr)片剂形式pf-06650833，持续服用至28天，或直至出院或入住重症监护病房(icu)。研究药物的所有给药方案均组合当前的标准治疗，必须包括一些针对sars-cov-2的治疗(例如，抗疟疾药物如氯喹/羟氯喹，和/或抗病毒治疗，其中一些也可能是实验性的)。比较组由只接受标准治疗的患者组成。在住院期间对患者每天评估各种临床、生物标志物、安全性、pk(如可用)和实验室参数。
[0808]
纳入标准包括成年男性和女性患者，包括有生育能力的女性，年龄在18至70岁之间，能够签署知情同意书。患者具有通过以下所有项目评定的实验室确诊新型冠状病毒(sars-cov-2)感染和肺炎迹象：放射影像学(胸部x光、胸部ct扫描等)；临床评估(诊查到罗音/爆裂声)；及在室内空气中spo2≤94％。患者的炎症也会增加，通过以下至少一项评估为高于正常上限(如可用)：hscrp；铁蛋白；原降钙素；d-二聚体；纤维蛋白原；ldh；和pt/ptt。
[0809]
排除标准包括除covid-19或实验室异常以外的其它可能增加参与研究的风险或根据研究者的判断认为参与者不适合所述研究的医学状况，例如：急性冠状动脉综合征；慢性感染，例如tb和hiv；需要机械通气、体外膜氧合或用于呼吸支持的高流量通气设备；pao2/fio2比率《300；已证实的细菌性肺炎、其它严重感染、败血症和/或感染性休克；相当于强的松或甲泼尼龙》20mg/天的皮质类固醇；丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶(alt/ast)》正常上限的5倍；血小板计数《50,000/mm3；中性粒细胞绝对计数《1500/mm3；估算的肾小球滤过率(egfr)《60ml/min/1.73m2)；妊娠；免疫功能低下的患者、已知免疫缺陷或正在服用其它免疫抑制剂的患者；以及研究人员评估预期生存时间《72小时。
[0810]
在所述研究干预的治疗期间，允许对covid-19住院患者进行所有标准治疗。所有
患者都应该接受一些针对sars-cov-2的治疗。这包括批准的和实验性的抗病毒治疗，以及未经批准的使用已上市药物。然后在可能的范围内，应遵循以下限制：乙酰氨基酚/扑热息痛剂量应限制在≤2.6g/天；皮质类固醇应限制在20mg强的松/或甲泼尼龙/天；尽可能避免使用细胞色素p450(cyp)3a4的强力抑制剂/诱导剂。如有必要，允许明智地使用cyp3a4强力抑制剂(例如用利托那韦(ritonavir)进行抗病毒治疗)，并仔细监测不良反应。允许所有非药物和营养支持治疗措施，包括营养补充和供氧。应记录所有伴随的药物和非药物治疗，包括剂量和频率。符合这项研究要求的激素避孕药可用于wocbp参与者。
[0811]
停止标准包括：需要机械通气或ecmo；出院；和sae(死亡除外)，包括sars-cov-2以外的严重感染。
[0812]
主要目标是评估pf-06650833在治疗需要住院和就诊时炎症状态升高迹象的covid-19肺炎患者中的疗效。
[0813]
次要目标是评估pf-06650833对covid-19肺炎患者炎症生物标志物的影响，及评估pf-06650833在covid-19肺炎患者中的安全性。
[0814]
主要终点包括在治疗结束时(第29天)在每个疾病严重程度顺序量表中的患者百分比。顺序量表是在给定研究日的第一次评估时对临床状态的评估。所述量表如下：1)未住院；2)住院，不需要供氧；3)住院，需要供氧，4)住院，无创通气或高流量供氧设备；5)住院，有创机械通气或体外膜肺氧合(ecmo)；6)死亡。
[0815]
次要终点包括：按时间每个疾病严重程度顺序量表的患者百分比(第1-28天)；临床改善时间(定义为顺序量表增加两点)；死亡率；治愈率；需要入住icu和机械通气支持的患者比例；国家早期预警评分(national early warning score，news)从基线的变化(这个评分基于7个临床参数(呼吸频率、氧饱和度、任何供氧、体温、收缩压、心率、意识水平)；炎症参数相对于基线的变化(例如，hscrp、原降钙素、铁蛋白、d-二聚体、ldh、纤维蛋白原、pt/ptt)；细胞因子组(il-1、il-2、il-6、il-8、tnf-α、il-17a、il-17f、ip-10、ccl5)相对于基线的变化，如可用；通过报告不良事件、临床实验室参数的变化(例如，血红蛋白、肝转氨酶、血清肌酐、胆红素)来评估安全性。
[0816]
实施例5
[0817]
irak4抑制减轻covid-19在严重sars-cov-2患者中的影响的研究
[0818]
冠状病毒疾病2019(covid-19)是一种由新型冠状病毒sars-cov-2引起的病毒性疾病，自2020年1月被发现以来已出现大流行，并可能导致严重急性呼吸综合征。虽然大多数covid-19患者可能会出现自限性、无症状或轻度疾病，但根据中国在武汉的经验数据，许多患者可能会迅速(在感染后1至2周内)出现呼吸困难和肺炎，并需要住院呼吸支持。在这些住院患者中，20-30％的患者因发生急性呼吸窘迫综合征(ards)而需要进入重症监护室(icu)以获得通气支持，而通气衰竭是covid-19导致的总体死亡率的主要原因。目前认为，从轻度呼吸系统受累进展到ards，很大程度上是由于细胞因子释放综合征(crs)引起的旺盛的炎症。目前没有针对covid-19的治疗方法，也没有疫苗来防止其进一步传播。因此，需要预防感染进展为严重疾病和死亡的治疗干预。
[0819]
严重sars-cov-2患者表现出细胞因子释放综合征(crs)，与全身炎症、血流动力学不稳定、多器官衰竭和sars-cov-2相关死亡率相关。
[0820]
包括il-6在内的多种细胞因子参与crs。事实上，il-6受体抗体托珠单抗
(tocilizumab)已获fda批准用于治疗嵌合抗原受体t(cart)细胞诱导的严重或危及生命的crs。一些sars-cov-2病例正在使用抗il-6抗体治疗，自2020年4月4日起使用托珠单抗治疗是标准治疗。然而，支持使用托珠单抗的唯一数据是21名来自中国的患者回顾性病例系列。针对多种细胞因子(包括il-6)的疗法可能证明对sars-cov-2诱导的crs有效。
[0821]
crs的渗出期被认为是由于中性粒细胞和巨噬细胞的流入以及炎性细胞因子的升高所致，不仅il-6水平较高，而且il-1、il-8和il-18水平也较高。sars-cov感染的呼吸道上皮细胞(aec)产生大量ccl3、ccl5、ccl2和cxcl10。在重症sars患者中也观察到与非复杂性sars患者相比高水平的促炎细胞因子(ifn-γ、il-1、il-6、il-12和tgfβ)和趋化因子(ccl2、cxcl10、cxcl9和il-8)。除了促炎细胞因子和趋化因子外，与健康对照或轻中度疾病个体相比，患有致死性sars的个体示出ifn(ifn-α和ifn-γ)和ifn刺激基因(isg)(cxcl10和ccl-2)水平升高。总的来说，现有数据表明，先天免疫促炎信号传导在crs和sars中可能很重要，其可能适合针对这些途径的治疗。
[0822]
irak4是一种丝氨酸、苏氨酸激酶，是myddosome相关toll样受体(tlr)1、2、4、5、6、7、8、9和10以及白细胞介素(il)-1家族受体(il-1r、il-18r和il-33r)的下游关键细胞内信号传导节点，介导大部分人类先天免疫应答。除了直接来自病毒和抗病毒宿主反应的炎症信号外，sars中发生的产生大量细胞碎片还呈现出损伤相关分子模式(damp)，其也会刺激tlr受体家族。因此，irak4是一个有吸引力的靶点，可作为sars-cov-2感染引起的crs的潜在治疗方法。
[0823]
最近的体外和体内实验提示tlr在sars感染和炎症中发挥作用。已经表明，致病性人冠状病毒通过tlr4增加肺巨噬细胞细胞因子/趋化因子的产生来诱导氧化磷脂(oxpl)，从而促进急性肺损伤。此外，sars刺突蛋白(s)已被证明通过tlr2驱动高水平的炎性细胞因子；tlr4和tlr9均由sars-cov感染诱导，并与促炎细胞因子的产生相关。最后，sars-cov特异性富含gu的ssrna片段通过tlr7和tlr8诱导高水平的tnf-α、il-6和il-12，这表明sars-cov富含gu的ssrna可能在sars感染和ards中诱导炎症细胞因子中发挥作用。
[0824]
抑制irak4激酶活性可阻断细胞因子如i型干扰素(ifn)、炎性细胞因子il-6、tnf-α和il-1β以及其它th1和th17诱导的细胞因子如il-12和il-23的产生，所述细胞因子是自身免疫性疾病和炎症性疾病的关键驱动因素。
[0825]
pf-06650833在许多临床前模型中抑制炎症。在一个内毒素诱导的炎症的急性模型中，发现口服给药pf-06650833在大鼠中以剂量依赖性方式抑制lps诱导的tnfα。此外，发现pf-06650833在咪喹莫特(imiquimod，一种tlr7激动剂)诱导的皮肤炎症的5天小鼠模型中以剂量依赖性方式抑制耳朵肿胀。在大鼠胶原诱导的关节炎模型中，pf-06650833显著减少了后爪肿胀。这些数据表明pf-06650833是体内tlr诱导的炎症的有效抑制剂。
[0826]
pf-06650833剂量依赖性地降低健康成人的hscrp水平(图10)。
[0827]
根据迄今为止在健康成人和ra患者中进行的临床研究，pf-06650833通常具有良好的耐受性，具有可接受的安全性。探索性暴露反应模型表明，将pf-06650833的最小观察浓度(c
min
)保持在体外90％抑制浓度([ic
90
])以上对于最大程度地降低crp是可取的。预计每6小时一次给药200mg pf-06650833ir混悬剂的剂量可将tlr7/8配体诱导的il-6产生抑制90％以上，这将转化为在crp中降低约50-60％。鉴于合并ards的covid-19的高死亡率以及covid-19患者的总体病死率，每6小时一次给药200mg ir制剂的pf-06650833剂量有望提
供最大的细胞因子抑制，同时保持总体正向收益风险比。
[0828]
如果无法避免同时服用cyp3a强抑制剂(例如利托那韦(ritonavir))，则推荐将pf-06650833的剂量减少至每日一次给药200mg ir剂型(对于不能口服片剂的个体)或200mg mr片剂(对于能够口服片剂的个体)，并且将提供高目标覆盖率。
[0829]
肾功能损害对pf-06650833的pk的影响尚不清楚。鉴于pf-06650833的肾脏排泄量低，预计在不减少任何剂量的情况下是安全的。但是，应监测对cv和实验室参数的影响。pf-06650833不应与强效cyp3a抑制剂一起用于中度至重度肾功能损伤的患者。
[0830]
申请人提出一项随机、开放标签、同期病例对照、平行组2期研究，研究pf-06650833(一种研究药物)在需要机械通气的住院成年男性和女性sars-cov-2诱导的急性呼吸窘迫综合征(ards)患者中的有效性和安全性。
[0831]
将个体在机械通气开始后24小时内接受筛查。确认感染sars-cov-2并符合所有其它纳入和排除标准的个体将在开始机械通气后48小时内随机分组。随机接受积极治疗的个体将接受每6小时口服给药一次(通过ng或og管)200mg速释(ir)混悬剂pf-06650833，从研究登记时开始直至28天或较早发生以下状况之一：死亡，出院，或恢复至在sars-cov-2之前的临床基线(以需要供氧定义)后14天。能够口服片剂(po)的个体将接受每日一次(qd)口服400mg pf-06650833缓释(mr)片剂，优选在空腹条件下(饭后至少4小时和饭前1.5小时)。研究药物的所有剂量都将在当前soc治疗的基础上进行，其中可包括针对sars-cov-2的治疗(参见concomitant medications,section 6.1.7)。对个体在住院期间每天评估各种临床参数、生物标志物、安全性和实验室参数。
[0832]
研究人群来自重症监护病房，由年龄在18至75岁(含)的成年男性和女性个体组成，其经实验室确认感染sars-cov-2表现为炎症增加以及严重急性呼吸综合征需要机械通气或体外膜氧合。总共招募多达约61名患者以2:1的比例接受pf-06650833加标准治疗或单独的标准治疗(soc)处理。
[0833]
这项2期研究的主要目标是评估pf-06650833加标准治疗与单独的标准治疗相比，在改善表现为入院时炎症增加和需要机械通气或体外膜氧合的ards的covid-19患者结局中的效力。
[0834]
这项研究的次要目标是确定与标准治疗相比，使用pf-06650833加标准治疗是否降低死亡率、改善临床状况、缩短住院和icu病程和/或以其它方式改善重症covid-19的临床状况，并评估pf-06650833在重症covid-19患者中的安全性。
[0835]
可预期个体在研究中长达30天，其中包括随机分组前长达2天的时间，以及长达28天的给药药物研究。可以在随机分组后最多60天进行随访评估(可通过电话)，以检查个体状态。
[0836]
实施例6
[0837]
托法替布治疗早发性sars-cov-2间质性肺炎患者
[0838]
多灶性间质性肺炎是重症监护病房入院和sars-cov-2感染死亡的最常见原因，多达25％的入院肺炎患者需要在5至10天内进行机械通气或经口腔气管插管。
[0839]
尽管有关肺泡-间质损伤的病理学和病理生理学特征的信息是非常有限的很少有可用的数据，主要是针对具有相似临床行为的其它冠状病毒感染(sars1、mers)收集的，似乎表明主要致病机制是强烈的“细胞因子风暴”，随之而来的肺间质炎症浸润、巨噬细胞活
化、巨细胞形成和随后扩大的肺泡损伤。
[0840]
目前，尚无有效的抗病毒治疗方法。至少在意大利，最有希望的抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)由于毒性和可用性有限，仅用于严重难治性病例作为抢救和/或同情治疗。
[0841]
然而，关于积极治疗冠状病毒引起的炎症的疗效的初步证据正在积累。一些病例系列显示抗-il6策略可有效降低sars-cov-2患者多灶性间质性肺炎的严重程度，这表明il-6在这些患者肺损伤的发病机制中发挥重要作用，在最近获得意大利监管机构(aifa)的批准临床研究中，靶向il-6受体的托珠单抗(tocilizumab)在没有伴随抗病毒治疗的情况下使用。
[0842]
此外，il-6与受体(il-6r)结合后的细胞内信号传导主要通过jak1发生，jak1与gp130的细胞质部分组成性结合并被gp130二聚化激活。敲除小鼠的产生证实了jak1是体内由il-6激活的主要激酶，并且gp130作为被认为是il-6细胞因子家族一部分的其它细胞因子如il-11、制瘤素m、睫状神经营养因子、白血病抑制因子、心肌细胞因子样细胞因子的信号传导受体。体外研究表明，5mg和10mg的托法替布均抑制il-6/stat3信号传导。
[0843]
因此，基于上述证据，阻断jak1可能在下调冠状病毒感染患者的il-6驱动炎症方面具有临床意义。
[0844]
托法替布是一种janus激酶(jak)抑制剂。jak是细胞内酶，其传递由细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号，以影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。在信号传导途径中，jak磷酸化并激活信号转导及转录活化因子(stat)，后者调节包括基因表达在内的细胞内活性。托法替布在jak点调节信号传导途径，阻止stat的磷酸化和活化。jak酶通过jak配对(例如jak1/jak3、jak1/jak2、jak1/tyk2、jak2/jak2)传递细胞因子信号。托法替布抑制jak1/jak2、jak1/jak3和jak2/jak2组合的体外活性，ic
50
分别为406、56和1377nm。药效学数据显示，抗il6信号传导的最大抑制作用需要每日两次给药10mg，至少在正常健康个体中是这样。
[0845]
每日两次给药10mg托法替布的安全性在持续时间为8周或更长时间的ra、psa和uc患者中得到充分鉴定。这个剂量目前在美国和欧盟被批准用于uc患者长达16周的诱导治疗，如果需要维持治疗益处则有可能更长期使用。因此，每日两次给药10mg托法替布的短期治疗的安全性问题极小。
[0846]
所述研究的主要目的是减少需要机械通气和/或经口腔气管插管的sars-cov-2感染患者的数量，以维持pao2/fio2大于150，或者如果没有pao2数据，则fio2为0.5时维持so2大于94％。
[0847]
sars-cov-2感染的患者的次要目标是预防：病毒引起的细胞因子风暴；出现严重的肺功能恶化；多器官功能障碍；以及死亡。
[0848]
申请人提出了一项前瞻性、单队列、开放标签的2期临床研究。在基线(时间0)对患者进行评估，并随访14天或直至出院。在基线和每24小时将评估以下项目：血流动力学和呼吸参数；血红蛋白水平；中性粒细胞和血小板计数；alt；动脉血液检查；血糖；原降钙素和crp。在基线和 7天和 14天，储存7cc血清以评估以下指标的血清水平：il-6；表面活性剂蛋白d；kl-6；和vwf水平。入院后24小时内需要机械通气或移至icu的患者将被排除在分析之外。停药14天后，通过直接临床检查或电话(如果出院)对所有患者进行评估。任何重要的临床事件均将记录在crf中。
[0849]
感染sars-cov-2的患者将接受速释(ir)10mg托法替布，每天两次(bid)口服。治疗将在入院后12小时内开始，并维持14天。在以下情况中，每日总剂量将减少50％至每天两次给药5mg：严重肾功能不全患者(gfr 30-60ml/min)；中度肝功能不全患者(重度肝功能不全者不推荐使用托法替布)；接受强效cyp3a4抑制剂(例如伊曲康唑(itraconazole))的患者；以及接受导致cyp3a4中度抑制和cyp2c19强力抑制的一种或多种伴随药物(例如氟康唑(fluconazole))的患者。
[0850]
在每日两次给药10mg的剂量下，除了对多种其它细胞因子如ifnγ、il-15、il-21和il-27的明显抑制外，预计对il-6可抑制大约80％。
[0851]
与每日两次给药5mg的较低剂量不同，在每日两次给药10mg的剂量下，血浆托法替布浓度在稳态的24小时给药间隔内维持在抑制il-6的ic
50
以上。每日两次给药10mg的剂量提供比每日两次给药5mg的剂量提供更好的抗炎作用，用于控制细胞因子的潜在增加和进展为ards。在每日两次给药5mg剂量下，细胞因子抑制的预期幅度较低，预计il-6抑制约为60％。
[0852]
在covid-19感染的患者中使用每日两次给药10mg的ir托法替布治疗期间，需要使用抗病毒药物进行背景治疗。一些抗病毒药物具有药物-药物相互作用(ddi)的潜力，可能需要调整托法替布的剂量。下面提供了已评估或正在用于治疗covid-19患者的抗病毒药物的示例，以及每日两次给药10mg的ir托法替布与每种药物的使用指南。
[0853]
托法替布与羟氯喹(hcq)之间预计无ddi，当与hcq同时给药时，无需调整托法替布的剂量。当与抗生素阿奇霉素(azithromycin)共同给药时，无论是单独还是与hcq组合给药，都不需要调整托法替布的剂量。
[0854]
虽然瑞德西韦(remdesvir)的可用数据有限，但这种核苷类似物抗病毒药物预计不会影响托法替布的暴露，因此不建议对托法替布进行剂量调整。
[0855]
法匹拉韦(favipiravir)的现有信息表明，法匹拉韦不是cyp3a4的强力抑制剂或诱导剂，在共同给药时不建议调整托法替布的剂量。
[0856]
由于强力的cyp3a4抑制作用，利托那韦(ritonavir)和洛匹那韦(lopinavir)预计会增加托法替布的暴露。因此，当这些药物与托法替布单独或组合给药时，托法替布的剂量不应超过每日两次给药5mg。
[0857]
奥司他韦(oseltamivir)的现有信息表明，奥司他韦被肝酯酶广泛代谢，并且不知道其会导致强力抑制或诱导cyp3a4。当组合给药时不建议调整托法替布的剂量。
[0858]
当与利巴韦林(ribavirin)共同给药时，无需调整托法替布的剂量。
[0859]
所有患者均应以预防剂量皮下使用羟氯喹(400-600mg/d)和低分子肝素进行治疗。
[0860]
为了降低带状疱疹再激活和细菌重复感染的风险，从第1天到第14天开始预防性使用阿昔洛韦(acyclovir)和复方新诺明(co-trimoxazole)。
[0861]
根据当地方案，对于需要机械通气的患者，将停止托法替布治疗并开始抢救治疗(例如瑞德西韦和/或托珠单抗)。
[0862]
实施例7
[0863]
在covid-19肺炎住院患者中进行一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了托法替布加标准治疗与安慰剂加标准治疗。
[0864]
试验包括年龄在18岁或以上的患者，在随机分组前通过聚合酶链反应确定为实验室确诊的sars-cov-2感染，放射影像学证实有covid-19肺炎的体征，住院时间少于72小时并且接受根据当地实践进行的标准治疗。主要排除标准是在随机分组当天需要无创通气、有创机械通气或需要体外膜氧合(ecmo)、既往病史或当前血栓形成、免疫功能低下的患者以及任何当前需要积极治疗的恶性肿瘤或淋巴增生性疾病。
[0865]
符合条件的患者被随机分配接受托法替布或安慰剂，以1:1的比例分四组，使用中心隐蔽、基于网络的自动随机化系统根据站点进行分层。分配到托法替布组的患者每天两次口服10mg托法替布，最多14天或直至出院，以较早者为准。对于计算出的肌酐清除率(cr cl)《50ml/min/1.73m2的患者、中度肝功能损伤的那些患者以及同时使用强cyp3a4抑制剂或中度cyp3a4抑制剂和强cyp2c19抑制剂组合的那些患者，给予每日两次5mg的降低的剂量方案。试验时covid-19的标准治疗由主治医师酌情决定，可能包括糖皮质激素、抗生素、抗凝剂和/或抗病毒剂。
[0866]
基线评估包括人口统计资料、相关病史和实验室数据。参与者在住院期间每天接受评估(直至第28天)。对于在第14天或第28天之前出院的患者，在第14天和第28天进行随访。
[0867]
主要结局指标是直到第28天的死亡或呼吸衰竭的累积发生率。这被定义为参与者在28天随访期间的任何时间达到8点国家过敏和传染病研究所(niaid)疾病严重程度顺序量表的1、2或3类。对于使用高流量氧气设备的参加试验的患者(类别3)，如果他们出现临床恶化为类别1或2，则其被认为已经达到主要结局指标。主要结局指标的发生由独立的临床事件分类委员会裁定，其成员不知道试验组的分配情况。
[0868]
次要疗效结局指标是主要结局指标的各个组成部分(全因死亡率和呼吸衰竭)的累积发生率，第28天死亡或呼吸衰竭的发生率，第14天niaid疾病严重程度顺序量表，第28天niaid疾病严重程度顺序量表，第14天和第28天存活且未使用机械通气或ecmo的状态，第14天和第28天存活且未住院的状态，第28天住院且需要供氧气的状态，定义为发热和咳嗽消退及不需要呼吸机或供氧的治愈，第28天在icu或呼吸机支持的状态，住院时间，icu住院时间，以及28天时无机械通气的天数。评估不良事件的发生和严重程度。这些事件根据medical dictionary for regulatory activities(meddra)version 23.1编码。
[0869]
主要疗效分析包括所有随机参与者。260名患者按1:1随机分组，估计至少有80％的能力检测出主要结局指标中15个百分点的组间差异，假设事件发生率(死亡或呼吸衰竭)在托法替布组为15％，安慰剂组为30％。
[0870]
基线分类变量表示为相对和绝对频率。基线连续变量使用平均值和标准差或中位数和四分位距(iqr)进行汇总。通过firth校正的二元回归分析了疗效的主要结局指标(直到第28天的死亡或呼吸衰竭的比例)，将covid-19的治疗和抗病毒治疗纳入协变量。组间的风险比及其95％置信区间(ci)使用根据抗病毒治疗调整的二项式分布的广义线性模型计算。第1天登记的抗病毒治疗用于统计模型。直至第28天所述干预对住院死亡率的影响表示为来自cox回归的危险几率(hr)。二分类次要结局指标的分析与主要结局指标类似。对于顺序数据，使用了针对基线抗病毒治疗进行调整的比例优势模型。比值比(or)小于1.0表示按顺序量表评估的临床改善。安全性分析包括所有接受至少1剂研究干预的随机参与者。对主要结局指标进行了按方案分析，除外有重大方案偏差的参与者。预先指定的亚组分析包括
年龄、性别、同时使用抗病毒药物、同时使用皮质类固醇以及从症状发作到随机分组的时间。
[0871]
根据所有效果测量估算95％ci。次要结局指标的ci宽度未针对多重比较进行调整，因此不应使用区间来推断确定的治疗效果。所有分析均使用sas软件9.4版和r软件3.6.3版(r foundation)进行。
[0872]
主要结局指标最初是在第28天发生死亡或呼吸衰竭。然而，由于认为28天内这些事件的累积发生率比仅在一个特定时间点的事件发生率更具临床意义，因此将主要结局指标改为直到第28天死亡或呼吸衰竭的发生。
[0873]
各试验组的基线人口统计学和临床特征总体上平衡良好(表1)。
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表1：基线时患者的特征*
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icu，重症监护室；iqr，四分位距；sd，标准差。
[0878]
*基线时患者的特征在各试验组之间平衡良好。
[0879]
种族组由研究者确定并记录在病例报告表中。
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结果
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表2提供了主要和次要疗效结局指标。
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表2
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*治愈是指发热、咳嗽消退，不需要呼吸机或供氧。ci表示置信区间；hr，危险几率；icu，重症监护室；iqr，四分位距；niaid，国家过敏和传染病研究所。
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