一种含噻托溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种含噻托溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合。


背景技术：

2.软雾吸入装置中，会有一个容器盛装药液，该容器需要满足不会影响药液质量的要求。已公开的专利pct/us20/439994中所述盛装药液的容器为单层塑料容器。该种容器需要的材质是柔性塑料材质，该材质可以是低密度聚乙烯塑料。在实际运用过程中，发现该种塑料容器未经过特殊处理，直接盛装噻托溴铵和奥达特罗药液，存放一段时间后，药液杂质明显增多。
3.为何该种瓶子会对药液稳定性有影响？应该如何消除该种材质对药液稳定性的影响，是本技术亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

4.制作好的塑料小瓶对药液产生影响，我们发现是小瓶不干净或者存在某种物质，因此考虑到对小瓶进行清洗。
5.因此，如何除清洗塑料容器，满足盛装含噻托溴铵和奥达特罗药液的塑料容器不会影响药液的质量，亟待解决。
6.经过研究，塑料经过注塑工艺，吹塑工艺处理，瓶子表面会存在醛类杂质及其他杂质，例如醛类，该类物质会与药液中的物质发生反应，影响药物的质量。
7.本发明为使含噻托溴铵和盐酸奥达特罗药液存储于塑料包材中，药品质量不受包材影响，提供一种含噻托溴铵、盐酸奥达特罗和除醛包材容器的药品制剂，达到包材不影响盛装药液质量的技术效果，可使药液的存放质量符合要求。
8.一种含噻托溴铵、盐酸奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合，包含如下包含如下成分：
9.奥达特罗或其盐，噻托溴铵或其盐，ph调节剂，药学上可接受的的添加剂，溶剂，该组合物存放于经过除醛处理的包材容器中。
10.优选的，所述奥达特罗或其盐浓度为1μg/100ml～1000mg/100ml。
11.优选的，所述噻托溴铵或其盐浓度为1μg/100ml～1000mg/100ml。
12.优选的，所述ph调节剂选自柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，所述药品制剂ph范围为2～6.
13.优选的，所述添加剂选自苯扎氯铵或其盐，edta或其盐的一种或多种。
14.优选的，所述溶剂为水。
15.优选的，所述除醛处理的包材为经过除醛处理的塑料容器。
16.优选的，所述经过除醛处理的塑料容器的处理方法包含如下步骤：
17.(1)所述塑料容器经过水浸泡；
18.(2)经过步骤(1)水浸泡后的塑料容器，经水清洗；
19.(3)经过步骤(2)水洗的塑料容器进行真空干燥。
20.优选的，所述经过除醛处理的塑料容器的处理方法包含如下步骤：
21.(1)所述塑料容器经过水浸泡，浸泡的温度≥40℃，浸泡时间≥1天；
22.(2)经过步骤(1)水浸泡后的塑料容器，经水清洗；
23.(3)经过步骤(2)水洗的塑料容器进行真空干燥，干燥温度≥50℃，干燥时间≥1天。
24.优选的，所述步骤(1)浸泡的温度为50～90℃。
25.优选的，所述步骤(1)浸泡的时间为1天～14天。
26.优选的，所述步骤(3)真空干燥温度50℃～90℃。
27.优选的，所述步骤(3)真空干燥时间为1天～14天。
28.优选的，所述塑料容器为柔性塑料容器。
29.优选的，所述药品制剂为软雾剂。
30.优选的，所述软雾剂存放于柔性塑料小瓶中，并通过软雾装置给药。
31.有益效果：
32.本发明所述含噻托溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合，将药液盛放于经过除醛处理的包材中，达到包材不影响盛装药液质量的技术效果，可使药液的存放质量符合要求。
具体实施方式
33.下面结合实施例对本发明做进一步的描述。这些实施例仅是对本发明的典型描述，但本发明不限于此，下述实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法，所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。
34.pe:聚乙烯塑料；pp:聚丙烯塑料；pet:聚对苯二甲酸类塑料；ldpe：低密度聚乙烯。
35.实施例1
36.配制一批噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液，处方如下：
37.表1噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液处方
38.成分样品1tb56mgoh50mgedta20mg50％bac40mg盐酸调节ph2.85纯水定重至200g
39.tb为噻托溴铵；oh为盐酸奥达特罗；50％bac为50％苯扎氯铵；edta：乙二胺四乙酸二钠。
40.配制方法：将表1中的tb、oh和edta溶于190g纯水中，用盐酸调ph至2.85，超声至完全溶解，最后用纯水定容至200g。
41.将上述配制的样品1噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液分装到不同瓶子中，瓶子处理信息如下：
42.表2不同包材及包材处理方法
[0043][0044]
将不同包装形式的药液放置在60℃，放置0天、5天、10天，样品检测杂质和醛类。检测结果如下：
[0045]
表3含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液0天杂质结果：
[0046]
名称含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液0天olo-14(％)0.07
[0047]
如上所述杂质是公开已知杂质，具体信息如下：
[0048][0049][0050]
表4不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃，5天的杂质结果：
[0051]
名称实验1实验2olo-14(％)0.070.13
[0052]
表5不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃10天杂质结果：
[0053][0054][0055]
表6不同瓶中噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃10天甲醛检测结果：
[0056][0057]
由表3至表5杂质结果可以看出，经过本发明方法处理过的小瓶所盛装药液的olo-14杂质明显少于未经过处理的瓶子中药液的杂质，表6中结果可以看出，经过处理过的塑料小瓶所盛装的药液中甲醛含量明显比未处理药液的甲醛低，说明本发明所述瓶子的处理方法可以有效去除瓶子的甲醛杂质，从而可以降低塑料瓶子对药液稳定性的影响。
[0058]
实施例2
[0059]
考察不同浸泡温度和浸泡时间对于塑料小瓶除甲醛的作用以及对药液稳定性的影响。
[0060]
将实施例1中的样品1分装到不同条件处理过的瓶子中，瓶子处理信息如下：
[0061]
表7不同方法处理装药液的小瓶
[0062]
实验小瓶材质处理方法实验3ldpe50℃纯水浸泡14天，然后纯水清洗，60℃烘干实验4ldpe60℃纯水浸泡7天，然后纯水清洗，最后60℃烘干实验5ldpe70℃纯水浸泡1天，然后纯水清洗，最后60℃烘干实验6ldpe80℃纯水浸泡1天，然后纯水清洗，最后60℃烘干实验7ldpe90℃纯水浸泡1天，然后纯水清洗，最后60℃烘干实验8ldpe未处理软雾剂小瓶
[0063]
将不同处理方法所得小瓶装好药液，样品1药液在60℃放置0天、5天、10天，样品检测杂质和醛类。
[0064]
如下为检测结果：
[0065]
表8样品1放置0天杂质结果
[0066][0067]
表9样品1在不同小瓶中60℃条件下放置5天的杂质结果(条件：60℃，5天)
[0068][0069]
表10样品在60℃条件下放置10天杂质结果(条件：60℃，10天)
[0070][0071]
表11不同实验所得小瓶放置药液后检测甲醛的结果(条件：60℃，5天)
[0072][0073]
表12不同实验所得小瓶放置药液后检测甲醛的结果(条件：60℃，10天)
[0074][0075][0076]
由表9-12表的实验结果可知，经过50℃～90℃的纯水浸泡过的ldpe塑料小瓶，药液中甲醛的量明显比未处理过的低，未清洗过的小瓶对于杂质olo-14杂质的有显著的影响，处理过的ldpe小瓶，olo-14杂质杂质明显比未处理过的低。表12显示，50℃～90℃的纯水浸泡小瓶，可显著去除ldpe塑料小瓶中的甲醛，降低小瓶对药液的影响，保证储存药液的质量。
[0077]
对比试验1
[0078]
配制一批噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液，处方与实施例1中样品1相同，分别装到以下4种不同处理方法处理的瓶子中：
[0079]
表13包材处理方法
[0080][0081]
将上述实验9-12不同包装处理方式处理的瓶子盛装药液放置在60℃0天、5天、10天，40℃放置1个月、2个月，分别样品检测杂质和醛类。结果如下：
[0082]
表14样品1 0天杂质结果
[0083][0084]
表15不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃5天杂质结果
[0085]
名称实验9实验10实验11实验12olo-14(％)0.270.240.260.28
[0086]
表16不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃10天杂质结果
[0087]
名称实验9实验10实验11实验12olo-14(％)0.430.490.480.48
[0088]
表17不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于40℃1个月的杂质结果
[0089]
名称实验9实验10实验11实验12olo-14(％)0.330.350.370.39
[0090]
表18不同瓶中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于40℃2个月的杂质结果
[0091]
名称实验9实验10实验11实验12olo-14(％)0.520.550.590.67
[0092]
由表14-18结果可以看出，实验9-12所述处理方法，由于没有有效除去瓶子杂质，会加速药物杂质的产生，严重影响药液的稳定性。
[0093]
实验9和实验10样品瓶子均未经水浸泡，瓶子质量不达标。实验11处理方法是水浸泡的温度不够，时间不够，真空干燥的温度不够，导致瓶子质量不达标。实验12是未经过任何处理的瓶子，瓶子质量不达标。
[0094]
表19不同瓶子中含噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液的醛类检测结果
[0095][0096][0097]
注：tdi:每日摄入量，μg/day
[0098]
由表19结果可知，浸泡是去除甲醛的必须步骤，并且浸泡的温度和时间以及真空干燥的温度和时间，都需要达到一定的温度和时间才能有效去除甲醛。如实验9和实验10未经水浸泡，直接真空干燥，不能达到有效去除甲醛的目的，实验11所述小瓶水浸泡的温度不够，时间不够，真空干燥的温度过低，也不能达到有效去除甲醛的作用。
[0099]
对比实验2
[0100]
实验2所述塑料小瓶是未经过处理的塑料小瓶，实验1是本发明所述较佳处理条件处理方法所得塑料小瓶。
[0101]
将实施例1中所述样品1分别盛装于实验1和实验2处理的塑料小瓶中。放置于40℃恒温箱中放置6个月进行稳定性实验，分别于样品0个月，1个月，3个月，6个月分别取样测杂质和甲醛含量，检测结果如下：
[0102]
表20实验1处理所得塑料小瓶盛装样品1杂质结果(条件：40℃)
[0103]
杂质名称0个月1个月3个月6个月olo-14未检测到0.09％0.29％0.61％
[0104]
表21实验2处理所得塑料小瓶盛装样品1杂质结果(条件：40℃)
[0105]
杂质名称0个月1个月3个月6个月olo-14未检测到0.37％0.88％1.89％
[0106]
表22实验1处理所得塑料小瓶盛装样品1检测甲醛的结果(条件：40℃)
[0107][0108][0109]
表23实验2处理所得塑料小瓶盛装样品1检测甲醛的结果(条件：40℃)
[0110][0111]
药典规定，样品经过6个月稳定性实验，检测杂质需要满足单杂小于1.0％的要求。从表20和表21所示对比数据可知，经过本发明所述处理方法处理后的小瓶，存放的样品1药液，单杂olo-14满足药典的要求，但是未经过处理的塑料小瓶经过6个月放置，单杂olo-14达到1.89％，大于1.0％药典要求的上限，因此，未经处理的塑料小瓶，会令药液质量不符合药典要求。因此，此对比实验证明，经过处理后的塑料小瓶放置噻托溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液是符合质量要求的。也证明本实验所述洗瓶子方法能够有效降低塑料小瓶释放甲醛的量。
[0112]
以上实施例用来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。