一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸二氧丙嗪具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用。而盐酸二氧丙嗪作为药物，对其纯度有较高的要求，在制备盐酸二氧丙嗪时，通常会对杂质进行检控，而确定存在哪种杂质，对杂质检控具有重要作用，便于控制杂质的形成，提高盐酸二氧丙嗪的产量；但是目前仍有杂质其结构不清楚，不便于对其进行调控。


技术实现要素：

3.本发明提出一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物及其制备方法，盐酸二氧丙嗪氮氧化物是制备盐酸二氧丙嗪的一个杂质，可作为对盐酸二氧丙嗪合成过程中的一个杂质检控。
4.本发明的技术方案是这样实现的：一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物，所述盐酸二氧丙嗪氮氧化物的分子式为c
17h20
n2o3s
·
hcl，其结构式为：
[0005][0006]
一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物的制备方法，包括以下步骤：
[0007]
(1)向10-30g盐酸异丙嗪中加入70-100ml纯化水和70-100ml环己烷，得到溶液a；在25℃以下，调节溶液a的ph为8-11，搅拌反应后，静置分层，得到有机相，有机相洗涤、脱溶剂后，得到游离的异丙嗪；
[0008]
(2)在常温下，向游离的异丙嗪中加入80-120ml的乙酸，搅拌，得到溶液b；在0-25℃温度下，向溶液b中缓慢滴加2.5-4g的浓硫酸，滴加时间为10-30min，滴加结束后保温8-20min；然后缓慢滴加25-45g的双氧水，滴加时间为10-30min，滴加完毕后搅拌30-40min，升温至温度为70-100℃，保温反应，得到中间产物；
[0009]
(3)中间产物先减压脱去部分溶剂，然后降温至室温后进行萃取，得到有机相，将萃取后的有机相减压脱溶剂后，得到二氧丙嗪氮氧化物；
[0010]
(4)将二氧丙嗪氮氧化物用丙酮溶解后，得到溶液c，将溶液c置于冷水浴中，搅拌、降温至10-25℃，然后通入氯化氢气体，至ph为2-4后停止通气，搅拌60-120min后过滤，得到滤饼，滤饼烘干，即为盐酸二氧丙嗪氮氧化物。
[0011]
进一步地，步骤(1)中，向溶液a中滴加15wt％的氢氧化钠溶液，调节溶液a的ph为8-11。
[0012]
进一步地，步骤(2)中，缓慢滴加30wt％的双氧水。
[0013]
进一步地，步骤(3)中，采用环己烷进行萃取。
[0014]
本发明的有益效果：
[0015]
本发明制备的盐酸二氧丙嗪氮氧化物，是制备盐酸二氧丙嗪的一个杂质，明确了其化学式以及结构式，方便病理研究；同时可作为对盐酸二氧丙嗪合成过程中的一个杂质检控，用于警示氧化剂的用量，过多则会生成盐酸二氧丙嗪氮氧化物，在合成盐酸二氧丙嗪过程中，降低该杂质的生成，有利于目标产物的产量提高。
附图说明
[0016]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0017]
图1为盐酸二氧丙嗪氮氧化物的质谱图；
[0018]
图2为盐酸二氧丙嗪氮氧化物的1h核磁共振谱；
[0019]
图3为盐酸二氧丙嗪氮氧化物的
13
c核磁共振谱。
具体实施方式
[0020]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0021]
实施例1
[0022]
(1)向20.00g盐酸异丙嗪中加入80ml纯化水和80ml环己烷，得到溶液a；在25℃以下，向溶液a中滴加15wt％的氢氧化钠溶液至ph 8-11，搅拌10-30min后，静置分层，得到有机相，有机相用纯化水洗涤2次，然后将有机相至于烧瓶中，脱溶剂，得到游离的异丙嗪；
[0023]
(2)在常温下，向游离的异丙嗪中加入100ml乙酸，搅拌20-40min，得到溶液b；然后在0-25℃温度下，向溶液b中缓慢滴加3.04g浓硫酸，滴加时间为20min，控制加料速度，同时保温10min后缓慢滴加35.00g 30wt％双氧水，滴加时间为20min，滴加完毕后搅拌30-40min，升温至温度为70-80℃，保温反应3h后取样中控，直到反应结束，得到中间产物；
[0024]
(3)将中间产物减压脱部分溶剂，然后降温至室温，加环己烷(2
×
40ml)萃取，合并有机相，将萃取后的有机相减压脱溶剂后，得到二氧丙嗪氮氧化物；
[0025]
(4)将二氧丙嗪氮氧化物用丙酮溶解后，得到溶液c，置于冷水浴中，搅拌、降温至10-25℃，通氯化氢气体，至ph至2-4后停止通气，搅拌60-120min后过滤，滤饼烘干，即为盐酸二氧丙嗪氮氧化物。
[0026]
本实施例制备的盐酸二氧丙嗪氮氧化物的含量为99.29％；摩尔收率为73.93％；盐酸二氧丙嗪氮氧化物为白色粉末或结晶性粉末；无臭；在水中溶解，在乙醇中极微溶解。
[0027]
所述盐酸二氧丙嗪氮氧化物的合成方程式如下：
[0028][0029]
盐酸二氧丙嗪氮氧化物的分子式为c
17h20
n2o3s
·
hcl，分子量为368.88，化学结构式：
[0030][0031]
(1)采用质谱仪(安捷伦)对盐酸二氧丙嗪氮氧化物进行检测，离子源为ei，70ev，进样方式：直接进样(di)，得到质谱图如图1所示，质谱图中最高质量正离子为m/z333.2，是掉
·
cl后异丙嗪的m 1的碎片峰，质谱裂解产生的主要碎片的质量数有：333.2，质谱裂解途径如下所示，表达了主要碎片离子的产生过程：
[0032][0033]
故与盐酸二氧丙嗪氮氧化物的分子量368.88能吻合。
[0034]
(2)采用超导核磁共振仪(bruker avance-300)对盐酸二氧丙嗪氮氧化物进行检测，溶剂：dmso，以tms定标，得到盐酸二氧丙嗪氮氧化物的1h核磁共振谱，如图2所示，盐酸二氧丙嗪氮氧化物中各氢的化学位移如下：
[0035][0036]
盐酸二氧丙嗪1h核磁共振谱数据如表1所示：
[0037]
表1：盐酸二氧丙嗪1h核磁共振谱数据
[0038][0039][0040]
从1h核磁共振谱上可以看到：
[0041]
1)δ1.2ppm为双峰，相当于3个质子，可确定为-ch3的3个ch峰。
[0042]
2)δ3.37ppm～δ3.59ppm分别为两个单峰，相当于6个质子，属于上两个甲基上的6个氢峰。
[0043]
3)δ4.1ppm为多重峰，相当于1个质子，属于分子中上的ch峰。
[0044]
d.δ4.659～4.720ppm和δ5.095～5.141ppm分别为四重峰，相当于2个质子，为-ch
2-上的两个氢峰。
[0045]
4)从δ7.415ppm到δ8.018ppm之间的四个多重峰，相当于8个质子，这是苯环上的未取代的ch峰，两个苯环是基本对称，所以两个环上相应位置上的ch峰相同或相近。
[0046]
5)δ13.296ppm为单峰，相当于1个质子，是盐酸上的氢。
[0047]
(3)采用超导核磁共振仪(bruker avance-300)对盐酸二氧丙嗪氮氧化物进行检测，溶剂：dmso，以tms定标，得到盐酸二氧丙嗪氮氧化物的
13
c核磁共振谱，如图3所示，盐酸二氧丙嗪氮氧化物中各碳的化学位移如下：
[0048]
[0049]
盐酸二氧丙嗪氮氧化物的
13
c核磁共振谱数据，如表2所示：
[0050]
表2：盐酸二氧丙嗪氮氧化物的
13
c核磁共振谱数据
[0051][0052]
从
13
c核磁共振谱中可知，谱中共有11组峰，包含17个碳，均为单峰；其中6处为2个重叠碳。由
13
c图可知各位置上的碳与分子式相符。
[0053]
有关各碳谱峰归属如下：
[0054]
δ12.72ppm为无吸电子基团的-ch3共振峰。
[0055]
δ46.03ppm为-ch
2-上的碳峰。
[0056]
δ52.94ppm和δ55.46ppm为上的两个碳峰。这是由于这两个碳处的环境相同，且有氮的诱导作用，致使这两个甲基上的碳的化学位移向左。
[0057]
δ70.85ppm为上的碳峰。
[0058]
从δ118.65ppm到δ141.51ppm的六个峰为两个对称结构苯环上相应位置的6处2个重碳峰。
[0059]
综上所示，质谱分析表明，该化合物掉一个氯离子后的质子碎片峰为二氧丙嗪分子的m 1峰，即333.2，与二氧丙嗪氮氧化物的分子量332.12相符；从1h核磁共振谱上看，积分面积总和相当于21个质子，与盐酸二氧丙嗪氮氧化物分子式相同，对氢谱中每个峰所代表的质子及其所处的化学环境进行详细解析，给出严格的归属，符合盐酸二氧丙嗪氮氧化物的结构式；
13
c核磁共振谱中共有11组峰，包含17个碳，均为单峰；其中6处为2个碳重叠，且对各信号所代表的碳原子在分子骨架中的对应位置均进行了严格的归属，符合盐酸二氧丙嗪氮氧化物的结构式。
[0060]
实施例2
[0061]
一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物的制备方法，包括以下步骤：
[0062]
(1)向10g盐酸异丙嗪中加入70ml纯化水和70ml环己烷，得到溶液a；在25℃以下，向溶液a中滴加15wt％的氢氧化钠溶液，调节溶液a的ph为8-11，搅拌反应后，静置分层，得到有机相，有机相洗涤、脱溶剂后，得到游离的异丙嗪；
[0063]
(2)在常温下，向游离的异丙嗪中加入80ml的乙酸，搅拌，得到溶液b；在0-25℃温度下，向溶液b中缓慢滴加2.5g的浓硫酸，滴加时间为10min，滴加结束后保温8min；然后缓慢滴加25g 30wt％的的双氧水，滴加时间为10min，滴加完毕后搅拌30-40min，升温至温度为90℃，保温反应，得到中间产物；
[0064]
(3)中间产物先减压脱去部分溶剂，然后降温至室温后，采用环己烷萃取，得到有机相，将萃取后的有机相减压脱溶剂后，得到二氧丙嗪氮氧化物；
[0065]
(4)将二氧丙嗪氮氧化物用丙酮溶解后，得到溶液c，将溶液c置于冷水浴中，搅拌、降温至10-25℃，然后通入氯化氢气体，至ph为2-4后停止通气，搅拌60-120min后过滤，得到滤饼，滤饼烘干，即为盐酸二氧丙嗪氮氧化物。
[0066]
实施例3
[0067]
一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物的制备方法，包括以下步骤：
[0068]
(1)向30g盐酸异丙嗪中加入100ml纯化水和100ml环己烷，得到溶液a；在25℃以下，向溶液a中滴加15wt％的氢氧化钠溶液，调节溶液a的ph为8-11，搅拌反应后，静置分层，得到有机相，有机相洗涤、脱溶剂后，得到游离的异丙嗪；
[0069]
(2)在常温下，向游离的异丙嗪中加入120ml的乙酸，搅拌，得到溶液b；在0-25℃温度下，向溶液b中缓慢滴加4g的浓硫酸，滴加时间为30min，滴加结束后保温20min；然后缓慢滴加45g 30wt％的的双氧水，滴加时间为30min，滴加完毕后搅拌30-40min，升温至温度为100℃，保温反应，得到中间产物；
[0070]
(3)中间产物先减压脱去部分溶剂，然后降温至室温后，采用环己烷萃取，得到有机相，将萃取后的有机相减压脱溶剂后，得到二氧丙嗪氮氧化物；
[0071]
(4)将二氧丙嗪氮氧化物用丙酮溶解后，得到溶液c，将溶液c置于冷水浴中，搅拌、降温至10-25℃，然后通入氯化氢气体，至ph为2-4后停止通气，搅拌60-120min后过滤，得到滤饼，滤饼烘干，即为盐酸二氧丙嗪氮氧化物。
[0072]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。