治疗系统性硬化症的方法与流程

治疗系统性硬化症的方法
1.系统性硬化症是罕见的全身性疾病，其中硬皮病即皮肤增厚是最常见的症状之一。该疾病具有两个主要亚群：弥漫性和局限性，它们基于皮肤受累的程度进行区分。
2.通常，局限性硬皮病(也被称为crest综合征)涉及主要影响手、臂和面部的皮肤表现。局限性亚型通常还涉及雷诺现象的长期既往病史，而在弥漫性亚型中，雷诺现象的发作可以与其他表现同时发生，或者可能在以后发生。局限性亚型和弥漫性亚型两者可以累及内脏器官。局限性系统性硬化症的典型内脏表现包含孤立性肺动脉高压、严重肠道受累和肺纤维化。弥漫性系统性硬化症的典型内脏表现包含胃肠道疾病、肾危象、肺纤维化和血管受累(包含心脏疾病)。弥漫性系统性硬化症通常进展迅速并且影响大的皮肤区域，并且在一个或多个内脏器官(例如，肾、食管、心脏、肺、胃肠道)中具有更迅速和更严重的累及。无皮肤硬化的系统性硬化症(systemic sclerosis sine scleroderma)是罕见的病症，其中在没有皮肤硬化症的情况下，患者出现内脏器官的血管损伤和纤维化损伤。
3.尽管在该领域中已经取得了进展，但是大多数现有的疗法仍然仅仅是对症治疗，并且仍然需要可用于治疗系统性硬化症和本文所述的其他相关疾病或病状的新的治疗产品。
4.提供了一种治疗有需要的患者的系统性硬化症的方法，其包括：向所述患者施用治疗有效量的2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸(化合物1)或其药学上可接受的盐，持续至少约连续24周的给药期。
5.还提供了一种用于减少细胞或组织的纤维化的方法，该方法包括使所述细胞或组织与2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸(化合物1)或其药学上可接受的盐接触，其量和时间足以减少或抑制纤维化。
6.在参考以下详细描述后，本公开的这些和其他方面将变得显而易见。为此，本文阐述了各种参考文献，这些参考文献更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且各自均据此通过引用以其整体并入。
附图说明
7.图1描绘了直方图，其证明了在用化合物1治疗后，各种生物标志物自基线的中位百分比变化。
具体实施方式
8.如本文所使用的，“化合物1”意指2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸或2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-甲酸，包括其结晶形式。参见美国专利第9,328,071号和第8,362,073号，这些专利中的每一个据此通过引用以其整体并入。化合物1也可以被称为czn001、sar100842和/或hzn-825。
[0009]
化合物1是溶血磷脂酸受体1(lpar1)的有效拮抗剂。lpar1信号传导与纤维化和炎症有关。具体地，纤维化的动物模型证明lpar1参与皮肤、肺、肾和心脏的纤维化。发现小鼠中的lpar1缺失对防止皮肤和肺纤维化有保护作用。在肺刺激的实验模型中，lpar1拮抗作用减少了免疫细胞对肺的浸润。在患有系统性硬化症的患者中，血清溶血磷脂酸(lpa)水平升高。与正常成纤维细胞相比，来自患者的成纤维细胞显示出升高的lpar1水平和对lpar1拮抗作用增加的敏感性。
[0010]
化合物1已经在多项1期研究中被测试，并且发现是安全且良好耐受的。在2期双盲阶段和开放标签扩展中，发现用化合物1治疗产生改良rodnan皮肤评分(mrss)的改善，该评分评估系统性硬化症的关键特征。参见khanna等人,(2007),curr rheumatol rep.9:151-7，其出于所有目的通过引用并入本文。
[0011]
haq-di是0-3量表，其衡量日常功能的八个领域(穿衣、起床、进食、行走、卫生、伸展、抓握和常见的日常活动)。评分3代表重度残疾，而评分0代表无残疾。系统性硬化症的最小临床重要差异已经被建议为≥0.14。参见sultan等人,(2004),rheumatology,43:472-8，其出于所有目的通过引用并入本文。
[0012]
医师总体评估(mdga)是范围从0到10(0＝优异到10＝极差)的11分李克特量表，医师据此对对象在过去一周的总体健康状况进行评级。还存在5分量表(从1到5；1＝好得多到5＝差得多)，医生据此对对象的总体硬皮病状况与最后一次临床访视相比进行评级。
[0013]
医师总体评估(ptga)是范围从0到10(0＝优异到10＝极差)的11分李克特量表，对象据此对他/她在过去一周的总体健康状况和疾病相关疼痛水平、以及由硬皮病引起的皮肤受累干扰日常活动的程度和在过去一个月内皮肤病进展的速度进行评级。还存在5分李克特量表(从1到5；1＝好得多到5＝差得多)，对象据此对总体硬皮病皮肤受累与最后一次临床访视相比进行评级。
[0014]
改良rodnan皮肤评分(mrss)是经验证的用于评估皮肤增厚的方法。十七个不同身
体区域被评分为正常(0)、轻度增厚(1)、中度增厚(2)和重度增厚(3分)，其中最大评分为51。
[0015]
硬皮病皮肤患者报告的结果仪器(sspro-18)(其通过在患有弥漫性皮肤系统性硬化症(dcssc)和局限性皮肤系统性硬化症(lcssc)的患者中基于三个重点组进行概念启发而开发的)是18项的患者报告的结果仪器，其专门评估患有系统性硬化症(ssc)的患者的皮肤相关生活质量，并且是通过大量患者输入并根据fda患者报告的结果指南开发的[man等人，2017]。sspro-18包括4个主要的概念结构——身体影响、情绪影响、身体限制和社会影响——并且具有可再现性和高度内部一致性。该仪器从几个不同的健康角度反映对象的感觉和功能的程度。
[0016]
将使用美国风湿病学会(american college of rheumatology)-系统性硬化症综合应答指数(composite response index in systemic sclerosis)(criss)(一种针对dcssc的结果度量)对对象进行评价。criss包含评估早期dcssc(皮肤和ild)、功能性残疾(haq-di)以及患者和医师总体评估的2种突出表现变化的核心项目。此外，该评分体现了需要治疗的内脏器官受累的有临床意义的恶化。
[0017]
用力肺活量(fvc)是如通过肺活量测定法测量的、在尽可能深呼吸后可以从您的肺中用力呼出的空气的量。
[0018]
如本文所使用的术语“疾病”旨在通常与术语“病症”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)同义，并且与这些术语可互换使用，因为它们都反映了人体或动物体或其部分之一的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常通过区分体征和症状来表现，并且导致人或动物具有降低的生命持续时间或质量。
[0019]
术语“联合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本公开中所述的治疗性病状或病症。此类施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率的活性成分的单个胶囊中或在用于每种活性成分的多个单独的胶囊中。此外，此类施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病状或病症中的有益效果。
[0020]
短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症或影响临床终点的活性成分的量。
[0021]
术语“治疗上可接受的”是指那些适合用于与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激和过敏反应、与合理的益处/风险比相称并且对其预期用途有效的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
[0022]
如本文所使用的，提及患者的“治疗”旨在包含预防(prophylaxis)。治疗在本质上也可以是先发制人的，即它可以包含疾病的预防(prevention)。疾病的预防可能涉及对疾病的完全防护，例如如在预防感染病原体的情况下，或者可能涉及预防疾病进展。例如，疾病的预防可能不意指在任何水平上完全排除与疾病相关的任何影响，而是可能意指将疾病的症状预防到临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展到疾病的更晚期。在某些实施方案中，疾病的预防可以涉及预防间歇性质的发作，以及预防肌肉无力的永久状态，如由于基础疾病引起的不可逆损伤状态。
[0023]
术语“患者”通常与术语“对象”同义，并且包含所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人类、家畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)、以及伴侣动物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人类。
[0024]
如本文所使用的，如果向患者施用某剂量的化合物不导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件组合，则称该患者“耐受”该剂量的化合物。本领域的技术人员将会理解，耐受性是一种主观的度量，并且对于一个患者可以耐受的可能对于不同的患者是不可耐受的。例如，一个患者可能不能耐受头痛，而第二个患者可能发现头痛可耐受的，但不能耐受呕吐，而对于第三个患者，单独的头痛或单独的呕吐是可耐受的，但该患者不能耐受头痛和呕吐的组合，即使该组合中每一个的严重程度都比单独经历时轻。
[0025]
如本文所使用的，“不良事件”是与用制药药剂(pharmaceuticalagent)治疗相关的不幸医疗事件。
[0026]
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本公开包括盐形式的上述化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的盐。此类酸加成盐通常将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可以用于制备和纯化所讨论的化合物。也可以形成碱性加成盐，并且所述碱性加成盐是药学上可接受的。
[0027]
如本文所使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性的或油溶性的或可分散性的，并且如本文所定义为治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。此外，本文公开的化合物中的碱性基团可以用以下项来季化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位来形成。因此，本公开预期了本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
[0028]
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间通过羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季铵阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和n,n
’‑
二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
[0029]
化合物的盐可以通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。
[0030]
当介绍本公开或其实施方案的要素时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”旨在意
指存在要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”是包含性的，并且意指除了所列出的要素之外，还可以存在额外的要素。
[0031]
术语“和/或”当在两个或更多个项目的列表中时，意指列出的项目中的任一个可以单独使用或与列出的项目中的一个或多个组合使用。例如，表述“a和/或b”意指a和b中的任一个或两个，即单独的a、单独的b或a和b的组合。表述“a、b和/或c”旨在意指单独的a、单独的b、单独的c、a和b的组合、a和c的组合、b和c的组合或a、b和c的组合。
[0032]
当公开数值的范围并且使用“n1……
到n
2”或“在n1……
和n2之间”的符号(其中n1和n2是数字)时，则除非另有说明，否则该符号旨在包含数字本身和它们之间的范围。该范围可以是介于端值之间并包含端值的整数的或连续的。举例来说，范围“2至6个碳”旨在包含两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位出现。举例来说，将范围“1到3μm(微摩尔)”(其旨在包括1μm、3μm以及其间的任何值)与任何数量的有效数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)进行比较。
[0033]
术语“约”限定了它所修饰的数值，表示此类值在误差界限内是可变的。当没有列举误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”意指将涵盖所列举的值的范围和考虑到有效数字将通过向上或向下舍入到该数字所包含的范围。
[0034]
本文中的任何定义可以与任何其他定义结合使用，以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾部要素都是连接到母体部分的要素。例如，复合基团烷基酰胺基会代表通过酰胺基基团连接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基将代表通过烷基基团连接到母体分子上的烷氧基基团。
[0035]
提供了一种治疗有需要的患者的系统性硬化症的方法，其包括：向所述患者施用治疗有效量的2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸(化合物1)或其药学上可接受的盐，持续至少约连续24周的给药期。
[0036]
还提供了一种用于减少细胞或组织的纤维化的方法，该方法包括使所述细胞或组织与2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸(化合物1)或其药学上可接受的盐接触，其量和时间足以减少或抑制纤维化。
[0037]
在某些实施方案中，系统性硬化症选自局限性皮肤系统性硬化症、弥漫性皮肤系
统性硬化症和无皮肤硬化的系统性硬化症。
[0038]
在某些实施方案中，系统性硬化症是局限性皮肤系统性硬化症。
[0039]
在某些实施方案中，系统性硬化症是无皮肤硬化的系统性硬化症。
[0040]
在某些实施方案中，系统性硬化症是弥漫性皮肤系统性硬化症。
[0041]
在某些实施方案中，系统性硬化症是早期弥漫性皮肤系统性硬化症(即，其中从所述对象中首次出现非雷诺现象体征或症状起小于5年)。
[0042]
在某些实施方案中，给药期为至少36周，如至少37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或51周。在某些实施方案中，给药期为至少1年(52周)，如至少2年、至少3年或至少4年。在某些实施方案中，化合物是长期施用的。
[0043]
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被口服施用。
[0044]
在某些实施方案中，300mg(基于游离酸当量重量)的化合物1或其药学上可接受的盐被每天施用两次。
[0045]
在某些实施方案中，300mg(基于游离酸当量重量)的化合物1或其药学上可接受的盐被每天施用一次。
[0046]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致用力肺活量(fvc)％的改善。
[0047]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致haq-di的改善。
[0048]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致mdga的改善。
[0049]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致ptga的改善。
[0050]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致sspro-18的身体影响子量表的改善。
[0051]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致sspro-18的身体限制子量表的改善。
[0052]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致mrss从基线下降≥5分和25％。
[0053]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致criss评分大于或等于0.60。参见，khanna等人(2016),arthritisrheumatol.,68(2):299-311，其出于所有目的通过引用以其整体并入。
[0054]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致皮肤纤维化的减少，如通过≥5的mrss变化衡量的。
[0055]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致≥0.14的haq-di的改善。在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致约0.14和0.3的haq-di的改善。
[0056]
在某些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗导致5项核心度量中≥3项自基线的改善：mrss≥20％、haq-di≥20％、ptga≥20％、mdga≥20％以及预测的fvc％≥5％。
[0057]
在某些实施方案中，该方法进一步包括测试对象的至少一种生物标志物。在某些实施方案中，生物标志物选自软骨寡聚基质蛋白(comp)和血小板反应蛋白-1(tsp1)。
[0058]
在某些实施方案中，生物标志物测试用于早期诊断或用于鉴别诊断，特别是用于
将系统性硬化症与其他自身免疫性疾病或风湿性疾病区分开来。在某些实施方案中，生物标志物测试用于选择化合物1或其药学上可接受的盐的施用的剂量和/或频率。
[0059]
在某些实施方案中，该方法进一步包括施用一种或多种额外的疗法。
[0060]
在某些实施方案中，一种或多种额外的疗法选自免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、霉酚酸酯和环磷酰胺)、t细胞导向疗法(例如，卤夫酮(halofuginone)、巴利昔单抗(basiliximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿巴西普(abatacept)、雷帕霉素(rapamycin))、b细胞导向疗法(例如，利妥昔单抗(rituximab))、自体造血干细胞移植、趋化因子配体受体拮抗剂(例如，靶向cxcl12/cscr4轴的药剂(例如，amd3100))、dna甲基化抑制剂(5-氮杂胞苷)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如，曲古抑菌素a(trichostatin a))、他汀类(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin))、内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(bosentan))、磷酸二酯酶v型抑制剂(例如，西地那非(sildenafil))、前列环素类似物(例如，曲前列环素(trepostinil))、细胞因子合成和/或信号传导的抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、罗格列酮(rosiglitazone)、雷帕霉素、抗转化生长因子β1(抗tgfβ1)抗体、霉酚酸酯、抗il-6抗体(例如，托珠单抗(tocilizumab)))、皮质类固醇、非甾体抗炎药、光疗法和血压药物(例如，ace抑制剂)。
[0061]
在某些实施方案中，该方法进一步包括监测一种或多种不良事件。在某些实施方案中，一种或多种不良事件选自头痛、腹泻和恶心、跌倒、直立性低血压和晕厥。
[0062]
虽然所公开的化合物可以作为原料化学品施用，但是也可以以药物制剂的形式呈递它们。因此，本文提供了药物制剂，其包括本文公开的某些化合物中的一种或多种或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及其一种或多种药学上可接受的载剂和任选地一种或多种其他治疗成分。载剂在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。合适的制剂取决于所选择的施用途径。适当且如本领域中所理解的，可以使用熟知的技术、载剂和赋形剂中的任一种。本文公开的药物组合物可以以本领域中已知的任何方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压制工艺来制备。
[0063]
在某些实施方案中，式1化合物或其药学上可接受的盐是使用美国专利第6,375,986号、第7,521,068号、第6,592,903号、第6,969,529号、第7,288,267号、第6,431,478号、第6,745,962号、第6,991,191号、第7,244,451号、第6,582,285号、第6,742,734号、第6,976,647号、第7,575,184号、第7,713,551号、第7,695,739号、第8,309,136号、第7,842,232号、9,345,665号、第9,974,746号、第9,974,747号和第9,974,748号中的一个或多个中描述的技术配制的，这些专利中的每一个通过引用以其整体并入本文。
[0064]
制剂包含适合于口服、肠胃外(包含皮下、真皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经真皮、直肠和局部(包含真皮、颊、舌下和眼内)施用的制剂，尽管最合适的途径可以取决于例如接受者的病状和病症。制剂可以方便地作为单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的方法中的任一种制备。通常，这些方法包含使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载剂或细碎的固体载剂或两者均匀和密切地缔合，并且然后，如果需要，将产品成形为所需的制剂，来制备制剂。
[0065]
本文公开的适合于口服施用的化合物的制剂可以作为离散的单位存在，如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。活性成分也可以作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂存在。
[0066]
可以口服使用的药物制剂包含片剂、由明胶制成的压配合胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。片剂可通过压制或模制制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供活性成分在其中的缓慢或受控的释放。所有用于口服施用的制剂的剂量都应适合于此类施用。压配合胶囊可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸芯被设置有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0067]
所述化合物可以被配制成用于通过注射(例如，通过推注注射或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可以采取如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方药剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前加入无菌液体载剂，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0068]
于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的药剂。
[0069]
除了前述制剂之外，化合物还可以被配制成贮库制剂(depotpreparation)。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起，或者作为微溶的衍生物(例如作为微溶的盐)配制。
[0070]
对于颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenges)、含片(pastilles)或凝胶的形式。此类组合物可以包括调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
[0071]
化合物也可以被配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
[0072]
本文公开的某些化合物可以局部施用，即通过非全身施用。这包含将本文公开的化合物在外部应用于表皮或口腔，并且将此类化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
[0073]
适合于局部施用的制剂包含适合于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适合于施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占例如制剂的0.001％w/w至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可以占高达10％w/w。在其他实施方案中，它可以占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，它可以占制剂的0.1％w/w至1％w/w。
[0074]
对于通过吸入的施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他方便的递送气雾剂喷雾的装置中递送。加压包可以包括合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入的施用，化合物可以是干粉组合物，例如化合物和合适的粉末基底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包中，粉末可以借助吸入器或吹入器从其中施用。
[0075]
优选的单位剂量制剂是含有如下所述的有效剂量的活性成分或其适当级分的制剂。
[0076]
除了上述特别提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂的类型，上述制剂可以包括本领域中常规的其他药剂，例如适合于口服施用的那些可以包含调味剂。
[0077]
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以以每天约10mg至1000mg的剂量施用，任选地以分剂量施用。(本文所述的量是基于游离酸当量重量提供的。)
[0078]
在某些实施方案中，对象可以接受100mg和1000mg之间的剂量，每天一次。在某些实施方案中，剂量在约250mg和750mg之间，每天一次或两次。在某些实施方案中，剂量为300mg，每天一次。在某些实施方案中，剂量为300mg，每天两次。在某些实施方案中，剂量为600mg，每天一次。
[0079]
在某些实施方案中，对象可以接受100mg和500mg之间的剂量，每天两次。在某些实施方案中，剂量为100mg，每天两次。在某些实施方案中，剂量为200mg，每天两次。在某些实施方案中，剂量为300mg，每天两次。
[0080]
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和施用方式而变化。
[0081]
化合物可以以各种方式(例如，口服、局部或通过注射)施用。施用于患者的化合物的精确量将由主治医师负责。在某些实施方案中，用于任何患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切病症以及所治疗的适应症或病状的严重程度。此外，施用途径可以根据病状及其严重程度而变化。
[0082]
在任何情况下，多种治疗剂(其中的至少一种为本文公开的化合物)可以以任何顺序或者甚至同时施用。如果同时施用，则多种治疗剂可以以单一、统一的形式或以多种形式(仅举例来说，作为单一药丸或作为两种分开的药丸)提供。治疗剂中的一种可以以多剂量
给予，或者两种治疗剂都可以作为多剂量给予。如果不是同时施用，则多次给药之间的时段可以是在几分钟到四周范围内的时间的任何持续时间。
[0083]
在以下实施例中提供了本公开的实施方案的实例。以下实施例仅通过举例说明的方式呈现，以帮助普通技术人员使用本公开。这些实施例不旨在以任何方式另外限制本公开的范围。实施例实施例1
[0084]
制备含有10mg、100mg、150mg或200mg的化合物1和以下赋形剂的膜包衣片剂：甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚维酮、聚乙二醇(macrogol)、二氧化钛、十二烷基硫酸钠和多库酯钠(docusate sodium)。实施例2
[0085]
在来自患有系统性硬化症的患者的真皮成纤维细胞中以及在几种皮肤、肾脏和心脏纤维化的模型中评估了化合物1(一种选择性lpar1受体拮抗剂)的活性。
[0086]
使用两种皮肤纤维化的模型来评价化合物1与用作参照的甲磺酸伊马替尼相比的效果。在博来霉素诱导的皮肤纤维化的模型中，使用50mg/kg/天的化合物1的治疗方案能够逆转小鼠皮肤中的真皮厚度、肌成纤维细胞分化和胶原含量。对这些标志物的作用与伊马替尼的作用相当。在紧致皮肤(tsk-1)小鼠(该小鼠在原纤维蛋白基因中的突变是杂合的，导致在不存在炎性浸润的情况下基质蛋白的过度产生)中，30mg/kg/天的化合物1也能够以与伊马替尼相似的水平抑制皮肤纤维化的进展。
[0087]
除了其对皮肤纤维化的作用之外，化合物1还改善了高血压诱导的肾衰竭或肾毒性诱导的肾衰竭的模型中的肾功能，在高血压或糖尿病相关的心脏肥大、纤维化和心力衰竭的不同模型中显示了对心脏功能和结构的有益作用。同时，化合物1在急性凝血和动脉血栓形成模型中显示出中等但显著的抗血栓形成活性。所有这些病理事件可以在ssc患者中以不同水平观察到，并且进一步支持在这些患者中使用化合物1。
[0088]
最后，化合物1对白细胞和总炎性细胞在用卵清蛋白处理的预致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液中的积累具有显著的抑制作用。
[0089]
总之，化合物1抑制不同器官(皮肤、肾脏和心脏)中的纤维化。它改善心脏的收缩和舒张功能，并且在血压基本不变的情况下对动脉僵硬度具有积极作用，并在大鼠的两种血栓形成模型和小鼠的一种模型中证明了抗血栓形成活性。此外，在表现出主要th2型应答的肺损伤模型上，化合物1减少炎症。实施例3
[0115]
在基线改良rodnan皮肤厚度评分(mrss)为至少15的患有早期dcssc的患者中，用化合物1进行了8周的双盲、随机、安慰剂对照研究且随后进行了16周的开放标签扩展。主要终点是在试验的双盲阶段期间的安全性。探索性终点包括识别患者的皮肤中lpa诱导的基因特征。
[0116]
32名患者中的十七名被随机分配接受安慰剂，并且15名接受化合物1。三十名患者参加了开放标签扩展研究。在盲法阶段期间，针对化合物1报告的最常见不良事件为头痛、腹泻、恶心和跌倒，并且在开放标签扩展期间，安全性概况是可接受的。在第8周时，在化合物1组中mrss的减少在数值上大于安慰剂组(平均值
±
sd变化-3.57
±
4.18相对于-2.76
±
4.85；治疗效果-1.2[95％置信区间-4.37，2.02])。在第8周时，在来自化合物1组的皮肤样本中观察到lpa相关基因的更大减少，表明lpa1靶标参与。
[0117]
下面提供了来自16周开放标签扩展研究的临床结果。
[0118]
皮肤活检的生物标志物分析显示lpa相关基因的减少，如图1所示。当治疗持续时间延长直至24周时，在初始化合物1组中观察到一些疾病生物标志物(comp和tsp1)相对于基线的数值改善。
[0119]
化合物1(一种选择性口服可用的lpa1受体拮抗剂)在患有dcssc的患者中是良好耐受的。mrss在研究期间有所改善，尽管差异不显著，并且额外的基因特征分析表明靶标参与。此外，在第24周时，haq-di(评估功能残疾)存在临床上显著的改善。实施例4
[0120]
将会在基线改良rodnan皮肤厚度评分(mrss)为至少15且用力肺活量(fvc)为至少45％的患有早期dcssc的患者中，用化合物1进行52周的双盲、随机、安慰剂对照研究并随后进行52周扩展。总体目标是研究每日一次(qd)或每日两次(bid)施用持续52周的化合物1的2种给药方案在治疗患有dcssc的对象中的疗效、安全性和耐受性。主要目的是证明1种或2种剂量方案的hzn-825相对于安慰剂在患有dcssc的对象中的疗效，如通过比较在治疗52周后预测的fvc％变化所确定的。还将体现和评价如上文定义的额外终点(例如，haq-di、ss-pro、acr-criss等)。
[0121]
上述各种实施方案可以组合以提供另外的实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都通过引用以其整体并入本文。如果需要，可以修改实施方案的方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供进一步的实施方案。
[0122]
根据以上详细描述，可以对实施方案进行这些和其他改变。一般而言，在所附的权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的特定实施方案，而是应被解释为包含所有可能的实施方案以及此类权利要求有权得到的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。