治疗患有鼻息肉病的患者的重度哮喘的方法与流程

治疗患有鼻息肉病的患者的重度哮喘的方法


背景技术：

1.全世界有超过3亿人患有哮喘。尽管使用了长效支气管扩张剂和吸入型皮质类固醇，因哮喘发作而去医生办公室进行非计划性就诊、急诊科(ed)就诊以及住院时常发生并且占有相当比例，可归因于哮喘的医疗成本。(masoli m，等人.allergy[过敏]59：469-78(2004))。
[0002]
已经报道了尽管在出院时使用全身性类固醇，但急性哮喘发作后的复发在12周时介于41％至52％的范围内(lederle f等人，arch int med[内科学文献]147：2201-03(1987))。由于严重的难治病或不能和/或不愿意配合医学治疗，已经证明这些患者的管理存在问题。在入院患者(其中一些患有几乎致命的哮喘)的一个研究中，在出院7天后，50％不配合继续使用全身性皮质类固醇(krishnan j等人，ajrccm[美国呼吸与危重监护杂志]170：1281-85(2004))。许多因素可能造成不配合，包括难以获得常规质量的医疗服务(特别是在市中心区)，缺乏对其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性质，或不能获得药物。
[0003]
许多条证据都暗示嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的主要细胞之一(james a.curr opin pulm med[肺部医学新观点]11(1)：1-6(2005))。外周血(pb)嗜酸性粒细胞增多是急性哮喘复发的一个风险因素(janson c和herala m.resp med[呼吸道医学]86(2)：101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒细胞增多症的受试者中，因哮喘而死亡的风险比没有嗜酸性粒细胞增多症的那些受试者大7.4倍(置信区间，2.8-19.7)(ulrik c和fredericksen j.chest[胸部杂志]108：10-15(1995))。尸检结果已经鉴定出致命哮喘的2种相异的病原性发炎机制(restrepo r和peters j.curr opin pulm med[肺部医学新观点]14：13-23(2008))。在突然死亡(大致在症状发作2小时内)的那些受试者中，嗜中性粒细胞浸润更突出，而在死于更持久的哮喘危机的那些受试者中，嗜酸性粒细胞浸润更为常见。在送到ed的患有哮喘症状快速发作的患者中，痰和血液嗜酸性粒细胞也可能增加(bellido-casado j，等人arch bronconeumol[呼吸道疾病文献]46(11)：587-93(2010))。与临床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒细胞的疗法导致哮喘发作的次数和严重性降低(green r，等人.lancet[柳叶刀]360：1715-21(2002)；haldar p，等人nejm[新英格兰医学杂志]360：973-84(2009))。
[0004]
约有60％的患有鼻息肉病(np)的慢性鼻窦炎患者患有哮喘，np的频率随着年龄的增长而增加。患有np的慢性鼻窦炎以及严重和类固醇抵抗性哮喘的患者具有降低的哮喘控制和高水平的疾病负担，这对健康相关的生活质量(hrqol)产生负面影响。与不患有np的哮喘患者相比，对于伴有np的哮喘患者，np常常与严重和类固醇抵抗性哮喘、与血液嗜酸性粒细胞计数(bec)增加、气道阻塞、炎性细胞、以及哮喘控制降低有关。因此，哮喘和np的组合带来了重大的治疗挑战和巨大的疾病负担，随着每年哮喘发作的次数显著增加，这对健康相关的生活质量(hrqol)产生了负面影响，从而需要新颖的疗法以改善患者的预后。
[0005]
贝那利珠单抗(benralizumab)(medi-563)是结合到白介素-5受体α(il-5rα)的α链上的一种人源化单克隆抗体(mab)，其在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达。它通过抗
体依赖性细胞毒性来诱导这些细胞的凋亡。向具有轻度哮喘的成人施用单次静脉内(iv)剂量的贝那利珠单抗引起长期的pb嗜酸性粒细胞减少，这可能归因于对表达靶标的嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞骨髓祖细胞的作用(busse w，等人jaci[过敏与临床免疫学杂志]125：1237-1244 e2(2010))。此外，贝那利珠单抗的单个剂量显著降低了被送往急诊部的具有重度哮喘发作的受试者中的血液嗜酸性粒细胞计数(wo 2013/066780)。贝那利珠单抗并不影响骨髓或外周的其他细胞谱系。(kolbeck r，等人jaci[过敏与临床免疫学杂志]125：1344-53(2010))。
[0006]
先前的研究已经证实，集中于减少痰中的嗜酸性粒细胞的门诊策略降低了后续哮喘发作的次数(green r，等人lancet[柳叶刀]360：1715-21(2002)；haldar p，等人nejm[新英格兰医学杂志]360：973-84(2009))。但是，研究尚未显示出控制患有np的患者的哮喘的效果。
[0007]
因此，鉴于控制哮喘的高度未满足需求以及一些患有哮喘的受试者患有鼻息肉病，检查了贝那利珠单抗在患有哮喘和鼻息肉病的成人患者中的作用。


技术实现要素：

[0008]
本文提供了降低患有鼻息肉病的哮喘患者的哮喘年发作率的方法。在某些方面，降低患有鼻息肉病的哮喘患者的哮喘年发作率的方法包括向所述哮喘患者施用有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0009]
本文还提供了治疗哮喘的方法。在某些方面，治疗哮喘的方法包括向患有鼻息肉病的哮喘患者施用有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在施用前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0010]
在某些方面，治疗哮喘的方法包括向患有鼻息肉病的哮喘患者施用有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在施用前具有小于80％预计值的用力呼气量(fev1)。
[0011]
在某些方面，治疗哮喘的方法包括向患有鼻息肉病的哮喘患者施用至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0012]
在本文提供的方法的某些方面，该施用降低了患者的发作率。在某些方面，该施用降低了患者的年发作率。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年发作率降低了至少40％。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年发作率降低了至少50％。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年发作率降低了至少60％。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的snot-22评分降低了至少7分。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的snot-22评分降低了至少8分。
[0013]
在本文提供的方法的某些方面，该哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。在某些方面，该患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0014]
在本文提供的方法的某些方面，该患者在施用之前具有小于80％预计值的用力呼气量(fev1)。在某些方面，该患者在施用前具有至少1.5的哮喘控制问卷分数。在某些方面，该患者使用高剂量的吸入型皮质类固醇(ics)。在某些方面，该患者使用长效的β2激动剂(laba)。在某些方面，该患者具有发作史。在某些方面，发作史包含在施用贝那利珠单抗或
其抗原结合片段之前一年中的至少两次发作。在某些方面，发作史包含在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前一年中的不超过六次发作。
[0015]
在本文提供的方法的某些方面，向患者施用至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0016]
在某些方面，以约30mg/剂量施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0017]
在本文提供的方法的某些方面，每四周一次至每十二周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每八周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续十二周，并且然后每八周施用一次。
[0018]
在本文提供的方法的某些方面，胃肠外施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，皮下施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0019]
在本文提供的方法的某些方面，除了皮质类固醇疗法之外，还施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0020]
在某些方面，降低患有鼻息肉病的哮喘患者的snot-22评分的方法包括向所述哮喘患者施用30mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在施用前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，每四周一次施用30mg的贝那利珠单抗。在某些方面，每八周一次施用30mg的贝那利珠单抗。在某些方面，每四周一次施用30mg的贝那利珠单抗持续十二周，并且然后每八周施用一次。在某些方面，施用是皮下施用。
[0021]
在某些方面，治疗患有鼻息肉病的患者的哮喘的方法包括向该患者施用30mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在施用前具有至少150个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，每四周一次施用30mg的贝那利珠单抗。在某些方面，每八周一次施用30mg的贝那利珠单抗。在某些方面，每四周一次施用30mg的贝那利珠单抗持续十二周，并且然后每八周施用一次。在某些方面，施用是皮下施用。
[0022]
在本文提供的方法的某些方面，该患者的圣乔治呼吸问卷(sgrq)评分降低。在本文提供的方法的某些方面，该患者的snot-22、sgrq和acq-6评分降低，并且患者的fev升高。在本文提供的方法的某些方面，该患者的snot-22评分至少降低了至少8.9。在本文提供的方法的某些方面，从首次施用起，该患者的sgrq评分降低了至少4个单位，该患者的acq评分降低了至少0.5，该患者的fev升高至少200ml，和/或该施用预防哮喘发作持续至少24周。在本文提供的方法的某些方面，从首次施用起，该患者的sgrq评分降低了至少4个单位，该患者的acq评分降低了至少0.5，该患者的fev升高至少200ml，和该施用预防哮喘发作持续至少24周。
[0023]
在提供的方法的某些方面，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段导致哮喘发作率、圣乔治呼吸问卷(sgrq)总评分、fev1、哮喘控制问卷(acq-6)评分和鼻腔鼻窦结局测试-22(snot-22)评分降低，如图2-7所示。
[0024]
在提供的方法的某些方面，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段导致哮喘发作率、圣乔治呼吸问卷(sgrq)总评分、fev1、哮喘控制问卷(acq-6)评分和鼻腔鼻窦结局测试-22(snot-22)评分降低，如实例1-2所示。
附图说明
[0025]
图1显示了研究流程图。
[0026]
图2显示了相对于安慰剂组中的患者，贝那利珠单抗组中患者的年化aer降低。
[0027]
图3显示了使用贝那利珠单抗治疗的患者相对于安慰剂治疗的患者，圣乔治呼吸问卷(sgrq)总评分、fev1和哮喘控制问卷6(acq-6)相对于基线有所改善。
[0028]
图4显示了治疗结束时按改善类型分类的临床医生对变化的整体印象(cgi-c)和患者对变化的整体印象(pgi-c)的响应者。响应者在cgi-c或pgi-c上定义为“非常改善”或“大大改善”。
[0029]
图5显示了基于排名最高的症状/损伤和排名前3位的平均症状/损伤，主要症状和损伤评估(psia)相对于基线的变化的改善。使用重复测量分析，贝那利珠单抗组与安慰剂组相比，(a)排名最高的症状/损伤和(b)排名前3位的平均症状/损伤的psia在每个时间点相对于基线的平均变化的估计值。(a)排名最高的症状/损伤和(b)排名前3位的症状/损伤平均psia评分相对于基线的变化。
[0030]
图6显示了总体治疗群体中贝那利珠单抗对哮喘发作率(aer)、圣乔治呼吸问卷(sgrq)总评分、哮喘控制问卷6(acq-6)和fev1的基线因素影响的森林图。
[0031]
图7显示了贝那利珠单抗治疗的患者相对于安慰剂治疗(np子研究)的患者的鼻腔鼻窦结局测试-22(snot-22)相对于基线的改善。两个治疗组在基线时的平均snot-22总评分相似。
[0032]
图8显示了基于snot-22、哮喘发作率(aer)、圣乔治呼吸问卷(sgrq)、1秒内用力呼气量(fev1)和哮喘控制问卷-6(acq-6)的增加的响应者的患者百分比。
[0033]
图9显示了具有综合响应的患者的百分比。
具体实施方式
[0034]
应当指出，术语“一个/种(a或an)”实体是指一个/种或多个/种所述实体；例如，“抗il-5α抗体”应理解为表示一种或多种抗il-5α抗体。因此，术语“一个/种(a或an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。
[0035]
本文提供了用于降低哮喘发作的方法。所提供的方法包括施用有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0036]
用于本文提供的方法中的关于贝那利珠单抗(或其片段)的信息可以发现于美国专利申请公开号us 2010/0291073 a1，该文献的披露内容通过引用以其全文结合在此。用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗及其抗原结合片段包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在另一个方面，用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括seq id no：1-4的氨基酸序列中的任何一个。在一个特定方面，用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包含含有seq id no：1的氨基酸序列的轻链可变区和含有seq id no：3的氨基酸序列的重链可变区。在一个特定方面，用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包含含有seq id no：2的氨基酸序列的轻链和含有seq id no：4的氨基酸序列的重链。在一个特定方面，用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含seq id no：7-9的卡巴特(kabat)定义的cdr1、cdr2、和cdr3序列，并且其中该轻链可变区包含seq id no：10-12的卡
巴特定义的cdr1、cdr2、和cdr3序列。本领域普通技术人员将很容易就能鉴别乔西亚(chothia)定义的cdr、abm定义的cdr或其他cdr。在一个特定方面，用于本文提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包含如在u.s.6,018,032中所披露的km1259抗体的可变重链和可变轻链cdr序列，该参考文件通过引用以其整体并入本文。
[0037]
在某些方面，向送到医生办公室或ed的患有哮喘的患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。鉴于贝那利珠单抗能够减少或耗尽嗜酸性粒细胞计数持续长达12周或更长时间(参见us 2010/0291073)，可以仅一次或不频繁地施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，同时仍为患者提供降低发作的益处。在另外的方面，向患者施用另外的后继剂量。取决于患者的年龄、体重、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰的嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(edn)、主要碱性蛋白(mbp)测量值以及其他因素(包括主治医生的判断)，可以按不同时间间隔来施用后续剂量。剂量之间的时间间隔可以是每4周、每5周、每6周、每8周、每10周、每12周或更长的时间间隔。在某些方面，剂量之间的时间间隔可以是每4周、每8周或每12周。在某些方面，在哮喘患者出现发作(例如，轻度、中度和重度发作)后不久，向该患者施用单个剂量或第一剂量。举例来说，可以在送到诊所或前往医院就诊期间，或在极严重发作的情况下，在急性发作的1、2、3、4、5、6、7或更多天，例如7天内，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，使患者的症状在施用贝那利珠单抗之前即稳定。
[0038]
在一些实施例中，向患者施用至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，向患者施用至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、或至少七个剂量。在一些实施例中，在四周的过程中、在八周的过程中、在十二周的过程中、在二十四周的过程中、或在一年的过程中施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0039]
向患者施用的贝那利珠单抗或其抗原结合片段的量将取决于各种参数，例如，患者的年龄、体重、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰的嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(edn)、主要碱性蛋白(mbp)测量值以及其他因素，包括主治医生的判断。在某些方面，剂量或剂量间隔不取决于嗜酸性粒细胞水平。
[0040]
在某些方面，该患者被施用一个或多个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该剂量是约2mg至约100mg，例如约20mg至约100mg、或约30mg至约100mg。在某些特定方面，患者被施用一个或多个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该剂量是约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、或约100mg。在一些实施例中，该剂量是约20mg。在一些实施例中，该剂量是约30mg。在一些实施例中，该剂量是约100mg。
[0041]
在某些方面，根据本文提供的方法施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段是通过胃肠外施用。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以通过静脉内输注或通过皮下注射施用。
[0042]
在某些方面，根据本文提供的方法，贝那利珠单抗或其抗原结合片段与另外的哮喘疗法组合或一起施用。此类疗法包括但不限于，如描述于例如美国国立哮喘教育和预防项目(naepp)指南中的，吸入型皮质类固醇疗法、长或短期支气管扩张剂治疗、补氧、或其他标准疗法。在某些方面，使用本文提供的方法，即，在对哮喘管理标准形式的依从性差的情况下，对具有发作史的哮喘患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段作为辅助疗法。
[0043]
本文提供的方法可以显著降低哮喘的发作。降低可以基于预期的发作预计值、基于庞大的患者群体、或基于个体患者的发作史而测量。在某些方面，患者群体是那些在过去一年中具有≥2次的发作且需要全身皮质类固醇突释的患者。在某些方面，患者群体是那些在过去一年中具有≥2次的发作且需要全身皮质类固醇突释且在过去一年中具有≤6次的发作且需要全身皮质类固醇突释的患者。在某些方面，患者群体是具有至少300个细胞/μl的嗜酸性粒细胞计数的患者。
[0044]
在某些方面，与根据患者病史所预期的发作次数相比，与患者的可比群体中所预期的发作平均数相比，或与在同一时间段内用安慰剂所治疗的可比群体相比，使用本文提供的方法，即施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后24周时间段内患者所经历的发作的次数。在某些方面，患者以周期性间隔接受后续剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，例如，每4周、每5周、每6周、每8周、每12周、或如基于患者年龄、体重、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰的嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(edn)、主要碱性蛋白(mbp)测量值和其他因素(包括主治医生的判断)所安排的。在24周时间段内，使用本文提供的方法可以将发作频率降低10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
[0045]
在其他方面，与根据患者病史所预期的发作次数相比，与患者的可比群体中所预期的发作平均次数相比，或与在相同时间段内用安慰剂治疗的可比群体相比，使用本文提供的方法，即向哮喘患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段后52周时间段内所经历的发作次数(即年发作率)。在某些方面，患者以周期性间隔接受后续剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，例如，每4周、每5周、每6周、每8周、每12周、或如基于患者年龄、体重、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰的嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(edn)、主要碱性蛋白(mbp)测量值和其他因素(包括主治医生的判断)所安排的。在某些方面，间隔是每4周、每8周或每12周。使用本文提供的方法可以将年发作降低10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
[0046]
在某些方面，使用本文提供的方法，即，向哮喘患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，降低了年发作率，提高了用力呼气量(fev1)，改善了哮喘问卷评分(例如，哮喘控制问卷(acq))，改善了圣乔治呼吸问卷(sgrq)总评分，和/或改善了鼻腔鼻窦结局测试-22(snot-22)评分。
[0047]
在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分，并降低了患者的哮喘发作率(例如，自首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分，并降低
了患者的sgrq评分，例如降低了至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分，并提高了患者的fev，例如，提高了至少200ml。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分，并降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分。
[0048]
在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；并降低了患者的sgrq评分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；降低了患者的sgrq评分，例如降低了至少4分；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；并降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；并降低了患者的sgrq评分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。
[0049]
在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；降低了患者的sgrq评分，例如降低了至少4分；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；并降低了患者的sgrq评分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者
的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；提高了患者的fev，例如提高了至少200ml；降低了患者的sgrq评分，例如降低了至少4分；并降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)。
[0050]
在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段实现了综合响应。在某些方面，使用本文提供的方法，即向哮喘患者(例如，患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且具有鼻息肉病史的患者)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者的snot-22评分，例如降低了至少8.9分；降低了患者的acq评分，例如降低了至少0.5分；降低了患者的sgrq评分，例如降低了至少4分；降低了患者的哮喘发作率(例如，从首次施用起预防患者的哮喘发作持续至少24周)；并提高了患者的fev，例如提高了至少200ml。
[0051]
在某些方面，患者是“嗜酸性粒细胞阳性”，意指患者可能是嗜酸粒细胞性哮喘的患者。
[0052]
在某些方面，例如，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有特定的血液嗜酸性粒细胞计数。例如，可以使用具有细胞分类的全血计数(cbc)来测量血液嗜酸性粒细胞计数。
[0053]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有至少350个细胞/μl、至少400个细胞/μl、至少450个细胞/μl、或至少500个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0054]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有少于300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有至少100个细胞/μl、至少150个细胞/μl、至少180个细胞/μl、至少200个细胞/μl、或至少250个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0055]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，已对哮喘患者开处方或其已经在使用中等剂量的吸入型皮质类固醇(ics)。中等剂量的ics可以是每日至少600μg至1,200μg的布地奈德或等效剂量的另一种ics。
[0056]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，已对该哮喘患者开处方或其已经在使用高剂量的ics。高剂量的ics可以是每日至少1,200μg的布地奈德或等效剂量的另一种ics。高剂量的ics还可以是每日大于1,200μg至2000μg的布地奈德或等效剂量的另一种ics。
[0057]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，已对哮喘患者开处方或其已经在使用口服皮质类固醇。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了哮喘患者的口服皮质类固醇的使用。在某些方面，该施用将哮喘患者的口服皮质类固醇的使用减少了至少50％。
[0058]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，已对哮喘患者开处方
或其已经在使用长效β激动剂(laba)。
[0059]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，已对哮喘患者开处方或其已经在使用ics和laba二者。
[0060]
在某些方面，哮喘患者具有至少150个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0061]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数和高ics使用。
[0062]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，哮喘患者具有至少40％并少于90％预计值的1秒内用力呼气量(fev1)。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1大于70％预计值。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1大于70％且小于90％预计值。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1至少是75％的预计值。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1至少是75％且小于90％的预计值。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1至少是80％的预计值。在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，fev1至少是80％且小于90％的预计值。
[0063]
在某些方面，医生还已经诊断出哮喘患者具有鼻息肉病(np)的慢性鼻窦炎。snot-22通过使用从0(无问题)到5(问题可能非常严重)的6类量表，通过对22个项目的响应来评估患有np的慢性鼻窦炎的症状、睡眠以及功能和情绪后果。
[0064]
实例
[0065]
实例1：患者与方法
[0066]
受试者
[0067]
要求这项研究的受试者年龄在18至75岁之间，体重至少为40kg。他们还必须在筛选之前已经具有持续哮喘最少12个月的医生诊断，连同在筛选之前医生开处方持续至少12个月每日使用中等剂量或高剂量吸入型皮质类固醇(ics)加另一种哮喘控制剂(例如，长效β2激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、白三烯受体拮抗剂、甲基黄嘌呤或ocs)。如本研究中所定义的中等和高剂量的ics显示于下表1中。
[0068]
表1：估计的吸入型皮质类固醇的比较性日剂量
[0069][0070]
表1：估计的吸入型皮质类固醇的比较性日剂量
[0071][0072]
cfc＝氯氟烃；dpi＝干粉吸入剂；hfa＝氢氟烷烃；mdi＝定量雾化吸入剂。
[0073]
在筛选之前，ics和其他哮喘控制剂药物的剂量在受试者中必须已经稳定至少3个月。在筛选前的12个月内，受试者在进行ics加需要使用全身性皮质类固醇(im、iv或口服)治疗的另一种哮喘控制剂的同时还必须至少有2次记录的哮喘发作。在第2次就诊时，受试者还必须具有小于80％的预测的支气管扩张剂前1秒内用力呼气量(fev1)。受试者还必须满足以下标准中的一项或多项：
[0074]
a.使用第2次就诊或第3次就诊证实的短效支气管扩张剂的气道可逆性(fev1≥12％)
[0075]
b.登记第1次就诊前12个月期间记录的短效支气管扩张剂的气道可逆性(fev1≥12％)
[0076]
c.在研究导入期(run-in period)连续7天内平均每日日峰流量变化率＞10％
[0077]
d.在登记第1次就诊前12个月内记录的哮喘发作以外给予的全身性皮质类固醇(例如ocs)的治疗试验后，fev1升高≥12％，并且增加200ml
[0078]
e.随机第4次就诊/第0周前24个月内记录的气道高反应性(乙酰甲胆碱：pc20＜8mg/ml，组胺：pd20＜7.8μmol，甘露醇：按照标记的产品说明的fev1降低)
[0079]
受试者还必须具有在第1次就诊或第2次就诊时由中心实验室评估的外周血嗜酸性粒细胞计数≥300细胞/μl，如果满足以下5个临床标准中的≥1时，具有在第1次就诊或第2次就诊时由中心实验室评估的or≥150至＜300细胞/μl：
[0080]
a)筛选时使用维持ocs(需要每日或隔天ocs以维持哮喘控制；最大总日剂量20mg泼尼松或同等剂量)
[0081]
b)鼻息肉病史
[0082]
c)哮喘发作年龄
[0083]
d)筛选前12个月期间有3例或更多记录的需要全身性皮质类固醇治疗的发作
[0084]
e)如第2次就诊所评估，bd前的用力肺活量＜预计的65％(注意，仍然必须满足筛选上述bd前fev1纳入标准)。
[0085]
受试者还必须在筛选或筛选/导入期具有至少1.5的哮喘控制问卷(acq)评分。
[0086]
如果受试者的香烟暴露为10包-年或更多，或者在筛选前12个月内吸烟，或者患有除哮喘以外的任何临床上重要的肺部病症(例如，活动性肺部感染、慢性阻塞性肺病[copd]、支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化)，或已被诊断出患有除哮喘以外的与周围嗜酸性粒细胞计数升高有关的肺部或全身性疾病(例如，过敏性支气管肺曲霉病/真菌病、查格-施特劳斯综合征(churgstrauss syndrome)、嗜酸性粒细胞增多综合征)，则不能参加。如果受试者之前(在筛选前或筛选/导入期3个月内)曾接受过贝那利珠单抗或其他用于哮喘的并行生物制剂(除了稳定的变应原免疫疗法或全身免疫抑制药物外)，也无法参加。
[0087]
研究设计
[0088]
andhi研究是3b期随机化、双盲、安慰剂对照、剂量变化、多中心研究(临床试验数据库编号：nct03170271)，其中向哮喘患者皮下施用30mg的贝那利珠单抗。研究流程图示于图1中。
[0089]
在第1次就诊登记后，符合条件的患者进入长达42天的筛选/导入期。符合资格标准的患者在第4次就诊时以2∶1的比率随机分配，通过使用集成的语音识别系统/集成的web识别系统由先前发作计数(2/≥3)、在第1次就诊时维持ocs使用以及区域进行分层，以每8周接受30mg的贝那利珠单抗(前3剂，间隔4周)或匹配的安慰剂，持续24周。在24周的双盲研究期结束后，符合条件的患者可以进入56周的开放标签andhi ip子研究，在该子研究中，伴随哮喘的疗法将按照方案的指示逐渐缩小。
[0090]
·
对于直接转入开放标签andhi ip子研究的患者，第13次就诊与andhi eot第11次就诊在同一天。
[0091]
·
在fu第12次就诊之前转入开放标签andhi ip子研究的患者将在第13次就诊时接受贝那利珠单抗的首次开放标签剂量，并将在80周时完成eos就诊。
[0092]
·
那些未进入开放标签andhi ip子研究的患者将进行fu第12次就诊，然后离开研究。
[0093]
完成andhi fu第12次就诊的患者不会被排除在参与andhi ip子研究之外。
[0094]
受试者接受皮下(sc)注射1ml贝那利珠单抗(30mg/ml)或安慰剂，共4剂：第0天(第0周)、第28天(第4周)、第56天(第8周)和第112天(第16周)。在开放标签andhi ip子研究中，所有符合条件的患者在第168天(第24周)、第196天(第28周)、第224天(第32周)、第280天(第40周)、第336天(第48周)、第392天(第56周)、第448天(第64周)和第504天(第72周)均接受贝那利珠单抗sc。
[0095]
在由8次研究就诊(第0周/第4次就诊、第2周/第5次就诊、第4周/第6次就诊、第8周/第7次就诊、第12周/第8次就诊、第16周/第9次就诊、第20周/第10次就诊和第24周/第11次就诊)组成的整个24周的治疗期内，从所有患者中收集数据。计划的基线就诊为：sgrq、哮喘症状评分(acq-6)、支气管扩张剂前(bd前)fev1、cgi-c、pgi-c和psia的第4次就诊；第3次就诊是snot-22的计划的基线。每日日记测量的基线是第4次就诊前7天内的平均值。
[0096]
年化aer定义为发作的总数
×
365
·
25/治疗组内随访的总持续时间(以天为单位)，将其在24周的治疗期内跨治疗组进行了比较。到首次哮喘发作的时间作为次要功效变量进行分析。出于本研究的目的，哮喘发作定义为导致以下任一种情况的哮喘发作：使用全身性皮质类固醇(或暂时增加稳定的ocs背景剂量)持续至少3天；皮质类固醇的单次注射剂量；由于需要全身性皮质类固醇的哮喘的急诊室/紧急护理就诊(＜24小时)；以及因哮喘的住院患者住院治疗(≥24小时)。
[0097]
还研究了从基线(第4次就诊)到治疗结束(eot)(第24周/第11次就诊)sgrq总评分的变化，以确定贝那利珠单抗对患者报告的疾病特异性hrqol的影响。sgrq是被开发以测量患有气道阻塞性疾病的患者的健康状况的50项患者报告结局(pro)工具。sgrq总评分指示疾病对整体健康状况的影响，并表示为总损伤的百分比(100表示最差可能的健康状况并且0指示最好可能的健康状况)。sgrq的4个单位的平均变化评分与最小临床重要差异(mcid)相关联，并用于评估第4、12和24周的sgrq总评分响应者分析。
[0098]
在研究中心通过肺量测定法测量fev1。在进行肺量测定法评估之前，应遵循哮喘药物限制。所有随机后肺量测定法评估均在进行基线bd前fev1肺量测定法
±
2小时的时间内进行。患者每天早晨醒来后和早上服用哮喘药物之前以及每天晚上使用峰流速仪测量其呼气流量峰值(pef)。使用混合效应模型重复测量(mmrm)分别总结并分析了每周平均早晨和平均晚上pef相对于基线的变化。
[0099]
为了确定患者报告的哮喘控制情况，进行acq-6
48
以评估哮喘症状。问题(1个支气管扩张剂使用问题和5个症状问题)是等加权的，并从0(被完全控制)到6(严重失控)进行评分，其中至少为0
·
5的个体变化评分被认为具有临床意义，并在第24周被用于响应者分析；acq-6评分≤0
·
75指示控制良好的哮喘，在0
·
75和＜1
·
5之间的评分指示部分控制的哮喘，并且≥1
·
5的评分指示失控的哮喘。
[0100]
临床医生和患者对变化的整体印象(cgi-c和pgi-c)评估捕获了临床医生和患者对从基线开始的特定疾病健康状况变化的感知。研究人员(cgi-c)和患者(pgi-c)使用7分评分表(1“非常改善”；2“大大改善”；3“略有改善”；4“没有变化”；5“略变差”；6“更差”；和7“非常差”)评估整体哮喘状况与随机开始治疗(第4次就诊)相比的变化程度。
[0101]
主要症状和损伤评估(psia)被开发用于该研究，作为以患者为导向的有效症状和损伤的评估；鉴于这是评估的首次使用，因此尚未建立测量特性。作为pro，psia评估了整个研究过程中患者陈述的烦恼症状和损伤改善的程度。在第3次就诊时，按患者的重要性进行
排名对症状和损伤进行个性化配置。为患者提供了预先指定的8种主要哮喘症状和损伤(呼吸短促、喘息、咳嗽、胸闷、哮喘导致睡眠困难、典型的日常活动受限、剧烈体力活动受限以及对环境条件敏感)的列表并要求选择在过去一年内对他们有影响的那些。然后，患者按影响从影响最大或排名最高(1)到影响最小(8)的顺序对选定的症状/损伤进行排名。然后基于排名最高的症状/损伤为每个患者进行个性化psia，并在整个研究期间施用。要求患者使用11分数字评分表从0(没有经历)到10(我能想到的最糟糕)报告前7天内在个性化psia上的症状/损伤的严重程度。
[0102]
snot-22用于确定贝那利珠单抗对医生诊断为患有np的慢性鼻窦炎患者的疾病特异性hrqol的影响。snot-22通过使用从0(无问题)到5(问题可能非常严重)的6类量表，通过对22个项目的响应来评估患有np的慢性鼻窦炎的症状、睡眠以及功能和情绪后果。可以由患者检测到并与mcid相关的snot-22中最小的变化是8.9。
[0103]
安全性评估
[0104]
在施用安慰剂或贝那利珠单抗后对不良事件进行监测。其他评估包括体格检查、生命体征监测、和实验室测量。
[0105]
实例2：结果
[0106]
招募与基线特征
[0107]
所有随机化受试者的基线特征提供于下表2中。两个治疗组之间的人口统计学和基线临床特征相似，并且研究群体代表患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的患者群体(表2)。大多数患者为白人(85.9％)和女性(60.8％)。平均年龄为52.8岁，并且平均bmi为29
·
94kg/m2。所有患者在先前12个月内均报告发作，其中每组中约有一半患者(贝那利珠单抗患者为51.8％和安慰剂患者为50.7％)经历了3次或更多次的发作。两组之间的筛选时肺功能、平均sgrq总评分和平均acq-6也相似。对于两个治疗组，排名前3位的每个在基线时的平均psia严重性评分和排名前3位的损伤/症状的平均值均相似。
[0108]
在筛选时，每组中约30％的患者具有bec≥150至＜300个细胞/μl。总体而言，最大百分比患者的基线bec≥450个细胞/μl(41.9％)，随后是＜300个细胞/μl(33.5％)和≥300-＜450个细胞/μl(24.5％)，并且在这些类别的每个类别中，两个治疗组均保持平衡。两个治疗组的基线bec中值均相同(390个细胞/μl)。
[0109]
基线时使用的维持哮喘药物的主要类别通常在各组之间平衡。根据纳入标准，所有患者均服用ics和另一个哮喘控制剂。总体而言，19.7％的患者正在服用ocs，并且两组均平衡使用ocs。
[0110]
总共228名(34.8％)患者具有np病史。在这些患者中，有153名(23.3％)在进入研究时患有np，并同意将其纳入np子研究(分别将96名和57名患者随机化至贝那利珠单抗和安慰剂)。对于np子研究分析中的153名患者，基线时的平均snot-22为50.2，贝那利珠单抗(51.5)和安慰剂(48.2)组中的患者的平均snot-22评分相似。
[0111]
表2：人口统计学和基线临床特征
[0112]
[0113][0114]
bec＝血液嗜酸性粒细胞计数；bmi＝身体质量指数；fev1＝1秒内用力呼气量；ige＝免疫球蛋白e；np＝鼻息肉病；sgrq＝圣乔治呼吸问卷；snot-22＝鼻腔鼻窦结局测试-22。
[0115]a基线测量是在第一个剂量的研究治疗之前或当天进行的最后一次非缺失的评估。
[0116]b基线测量是在第一个剂量的研究治疗之前进行的最后一次非缺失的评估；如果收集了时间，则将在同一天但第一个剂量的研究治疗之前的时间进行的评估包括在基线定义中；如果未收集时间，则将在同一天进行的评估包括在基线定义中。
[0117]c同意将其包括在snot-22基线的np子研究中的患者的亚组：贝那利珠单抗(n＝96)，安慰剂(n＝57)。
[0118]
功效
[0119]
贝那利珠单抗的施用对发作率的作用示于图2-7中。使用负二项式模型将用贝那利珠单抗治疗的患者与用安慰剂治疗的患者的aer进行比较。模型中的响应变量是在24周
的治疗期内哮喘发作的次数。包括估计的治疗效果(即贝那利珠单抗相比于安慰剂的率比[rr])、相应的95％置信区间(ci)和rr的双向p-值。使用cox比例风险模型作为主要目标的次要功效变量，分析到首次哮喘发作的时间，其中结果以风险比率(hr)和95％ci表示。对使用贝那利珠单抗与安慰剂治疗的患者在第24周时的sgrq总评分、fev1和acq-6相对于基线的最小二乘法(ls)平均变化的差异进行分析。对于sgrq、fev1和acq-6，经由mmrm，在调整治疗、基线测量、区域、前一年发作次数、基线就诊时维持ocs的使用、就诊和治疗
×
就诊(对于fev1也调整年龄和性别)的情况下进行分析。对于sgrq，仅对第24周的比较进行了多重性控制。acq-6和fev1不是多重性控制的分析，因此所有acq-6和fev
1 p-值均为标称。经由逻辑回归模型(针对治疗、基线评分、区域、前一年发作次数和基线维持ocs的使用进行调整)对sgrq和acq-6的响应者分析进行了分析，其中结果报告为具有相关的95％ci和标称p-值的比值比(or)。
[0120]
与安慰剂相比，贝那利珠单抗在24周时间段内显著降低了总群体中的49％的年化(每年)aer(rr估计值：0
·
51；95％ci：0
·
39，0
·
65)(图2)。治疗效果相当于年化发作率(aer)中的-0.92的差异(p＜0
·
0001)。贝那利珠单抗组患者首次哮喘发作的时间更长，如与安慰剂相比所示，哮喘发作的风险降低了48％(hr[95％ci]：0.52[0.40，0.67]；p＜0
·
0001)。贝那利珠单抗组中总共28.8％的患者与安慰剂组中46.7％的患者报告了从基线到第24周的哮喘发作。对于基线嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的患者，在24周时间段内与安慰剂相比贝那利珠单抗将aer显著降低了59％(rr[95％ci]：0.41[0.30，0.56])。
[0121]
发现与安慰剂相比，用贝那利珠单抗治疗的患者在第24周时的sgrq总评分相对于基线的ls均值变化有临床意义和统计学显著性差异(-8.11；p≤0.0001)，并且从第4周起(首次评估的时间点)那些改善明显，其中第24周时观察到的降低最大(贝那利珠单抗为-23.06个单位相比于安慰剂为-14.94个单位)(图3a)。对于具有基线嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的患者，证明了贝那利珠单抗与安慰剂(-11.16)相比，在第24周时，sgrq总评分相对于基线的ls均值变化有较大差异。在所有时间点，贝那利珠单抗组与安慰剂组相比，sgrq总评分具有临床意义改善(总评分相对于基线降低≥4分)的患者百分比始终较高(分别为第4周：70.3％相比于59.0％，第12周：70.5％相比于60.7％，第24周：72.01％相比于62.9％。同样，在治疗期间，与安慰剂相比，贝那利珠单抗组中较低百分比的患者报告其sgrq总评分≥4个单位恶化(分别为第4周：6.1％相比于17.5％，第12周：5.9％相比于13.1％，第24周：5.4％相比于14.0％)。与安慰剂相比，贝那利珠单抗治疗的患者在eot时达到sgrq总评分的临床意义改善(4个单位的mcid)的可能性更大(80.1％相比于67.9％；or：1.91；[95％ci：1.30，2.81]p＝0
·
0010)。
[0122]
相比于安慰剂，贝那利珠单抗在第24周时改善了肺功能(ls平均差异：160ml[p＜0.0001])，其中从首次评估的时间点开始观察到改善(第2周ls平均差异：90ml[p＝0
·
0041])(图3b)。对于具有基线嗜酸性粒细胞≥300细胞/μl的患者，证明了相比于安慰剂，在第24周时肺功能的改善更大(ls平均差异：191ml)。从第1周开始(p＝0
·
0214[早晨])，直到第24周的所有后续时间点(p＝0
·
0031[早晨])，贝那利珠单抗组在整个治疗期观察到的早间和晚间pef相对于基线的ls均值变化均大于安慰剂组，这表明早期和持续的改善。治疗之前在具有少于300个细胞/μl的患者和具有至少300个细胞/μl的患者中发作率降低的比较示于图6中，并且处于不同嗜酸性粒细胞计数的发作次数提供于图7中。
[0123]
从第2周(ls平均差异：-0
·
36个单位[p＜0
·
0001])直到第24周(ls平均差异：-0
·
46个单位)[p＜0
·
0001])与安慰剂组相比贝那利珠单抗组的acq-6评分改善更大，这表明在整个治疗期acq-6评分均有早期和持续的改善(图3c)。对于具有基线嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的患者，证明了贝那利珠单抗与安慰剂(-0.61)相比，在第24周时，acq-6相对于基线的ls均值变化有较大差异。与安慰剂(65.5％)相比，用贝那利珠单抗(73.3％)治疗的患者在eot时acq-6评分达到了最低临床意义改善(mcid为≤-0.5)的可能性更大。与安慰剂组相比，贝那利珠单抗组在eot时根据mcid达到响应者状态的可能性更大(or：1.53；95％ci：1.07，2.20；p＝0.0193)。
[0124]
评估相对于基线的感知变化表明，与安慰剂组中的患者相比，在整个治疗期贝那利珠单抗组的cgi-c(分别为第2周：57.6％相比于38.0％；第12周：63.9％相比于52.4％；第24周：67.7％相比于55.0％)和pgi-c(分别为第2周：59.3％相比于41.9％；第12周：72.4％相比于5.5％；第24周：71.0％相比于58.1％)改善(“非常改善”，“大大改善”和“略有改善”)的患者百分比更高。与临床医生报告的cgi-c相比，患者倾向于报告更多的pgi-c的改善(数据未显示)。与安慰剂组相比，贝那利珠单抗组的cgi-c(“非常改善”or：3.45；95％ci：1.77、6.70；p＝0.0003，和“大大改善”or：2.05；95％ci，1.47、2.86；p＜0.0001)和pgi-c(“非常改善”or：3.02；95％ci，2.02、4.51；p＜0.0001，和“大大改善”or：2.06；95％ci 1.48、2.87；p＜0
·
0001)成为响应者(治疗结束时[第24周]，总体哮喘状态在cgi-c或pgi-c上定义为“非常改善”或“大大改善”)的可能性更大(图4)。
[0125]
在最初评估时，贝那利珠单抗和安慰剂组在排名最高的psia症状/损伤方面相似。对于贝那利珠单抗和安慰剂组中的患者，呼吸短促是最常报告的症状/损伤(分别为患者的40.7％和43.7％)，其次是剧烈体力活动受限(分别为14.1％和12.2％)、咳嗽(11.7％和12.7％)和喘息(分别为9.8％和10.9％)，无论患者等级如何。与安慰剂组相比，在贝那利珠单抗组中，患者在被评为最重要的症状/损伤(图5a)和前3位的症状/损伤的平均值(图5b)方面报告了更大的改善。从第2周开始，与安慰剂组相比，观察到贝那利珠单抗组相对于基线的ls均值降低更大，这证明了psia所捕获的患者认为最有影响力的症状中的早期和持续的改善。
[0126]
亚组分析
[0127]
图6中描绘了关键终点的亚组分析，以研究预先定义的亚组内的治疗效果，这些亚组由与哮喘嗜酸性粒细胞表型和/或增强的贝那利珠单抗响应相关的特定临床特征的存在所定义。对于aer，亚组分析表明嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl(相互作用p-值p＝0.0130)，成人发作性哮喘的存在(p＝0.0033)和np的病史(p＝0.0616)与治疗响应增强相关(显著性水平为10％)。嗜酸性粒细胞≥300个细胞/ul(p＝0.0056)和成人发作性哮喘的存在(p＝0.0095)也与sgrq响应增强相关。嗜酸性粒细胞≥300个细胞/ul(p＝0.0020)、成人发作性哮喘(p＝0.0676)和前一年的≥3次发作(p＝0.0376)与acq-6响应增强相关。成人发作性哮喘(p＝0.0179)、基线ocs的使用(p＝0.0264)和≥3次发作(p＝0.0365)与fev1响应增强相关。对于aer、sgrq和acq-6，基线ocs使用的群体的治疗效果在数值上高于总体群体，尽管与没有ocs使用的群体在统计学上没有显著差异。同样，在过去12个月中，np病史和≥3次发作显示，就sgrq响应而言，其治疗效果在数值上更大，但无统计学意义。
[0128]
对具有筛选bec≥300个细胞/μl的患者亚群重复亚组分析(数据未显示)。结果与
主要亚组分析一致。
[0129]
鼻息肉病亚组分析
[0130]
在总体研究群体中，23％(153/656)参加了np子研究。与总体研究群体相比，np子研究群体(n＝96贝那利珠单抗；n＝57安慰剂)具有较低的女性患者百分比(np子研究贝那利珠单抗组为42％和np子研究安慰剂组为55％相比于全研究群体中每个治疗组中约60％)和更大的基线bec中值(与全研究群体为390个细胞/μl相比，np子研究的患者为约500个细胞/μl)。
[0131]
与第11次就诊/第24周的安慰剂患者相比，贝那利珠单抗患者在snot-22总评分中相对于基线证实了更大的改善(-8
·
9[p＝0
·
0204])。与安慰剂组相比，发现贝那利珠单抗组从首次评估的时间点/第4周(-7
·
47[p＝0
·
0105])开始至eot的snot-22总评分相对于基线的ls均值降低更大，其中在第24周观察到最大的ls均值降低(图7)。
[0132]
安全性
[0133]
在用贝那利珠单抗和安慰剂所治疗的患者中，以相似频率发生不良事件(ae)。大多数报道的ae的强度评估为轻度或中度。没有患者出现死亡结果的ae。
[0134]
讨论
[0135]
这项研究证明，贝那利珠单抗降低了嗜酸性粒细胞性哮喘的发作，特别是对于血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μl的患者，相比于安慰剂，发作降低了59％。此外，基于从第一个基线后时间点开始的总sgrq评分的变化，贝那利珠单抗在疾病特异性hrqol方面提供了显著且具有临床意义的改善。该结果支持以下观察：与aqlq(s) 12相比，sgrq可能是严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗效果的更敏感指标。此外，贝那利珠单抗改善具有严重嗜酸性粒细胞性哮喘和任何严重程度的np患者的疾病特异性hrqol，如通过snot-22的早期和持续改善所证明。观察到的治疗效果具有临床意义。
[0136]
实例3：
[0137]
对来自实例1和2的先前研究进行了事后亚组分析，以基于snot-22和哮喘测量评估对贝那利珠单抗的综合响应。在事后亚组分析中包括实例1和2中患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘且在基线时医生诊断的任何持续的严重程度的np史的患者，以评估对贝那利珠单抗的综合响应。综合响应被定义为在snot-22中达到-8.9个单位的临床意义的改善和4个另外的标准：0次发作，sgrq总评分从基线到治疗结束(第24周)的变化≤-4个单位，fev1改善≥200ml，acq-6总评分从基线到第24周的变化≤-0.5。
[0138]
下表3提供了所有受试者的基线人口统计学。发现哮喘测量的治疗组之间在基线时的一些差异(即发作史、sgrq和fev1)，但这些差异在统计学上并不显著。
[0139]
表3：患有严重、嗜酸性粒细胞性哮喘和鼻息肉病患者的人口统计学和基线临床特征
[0140][0141][0142]
acq-6＝哮喘控制问卷-6；bd＝支气管扩张剂；bec＝血液嗜酸性粒细胞计数；bmi＝身体质量指数；fev1＝1秒内用力呼气量；sd＝标准偏差；sgrq＝圣乔治呼吸问卷；snot-22＝鼻腔鼻窦结局测试-22。
[0143]
在治疗结束时(第24周)，贝那利珠单抗在5个终点中的每个中具有定义的临床意义改善的患者中的百分比大于安慰剂(图8)。在第24周时，贝那利珠单抗(42.7％)相比于安慰剂(5.3％)的综合响应者更常见(图9)。对于满足3个、2个或1个另外的标准的患者，基于
少于4个另外的标准的综合相应者的百分比增加(贝那利珠单抗和安慰剂分别为高达53.1％相比于12.3％，60.4％相比于24.6％和64.6％相比于29.8％)(表4)。
[0144]
表4：基于少于4个另外的标准的综合响应者的百分比：贝那利珠单抗相对于安慰剂a[0145][0146][0147]
acq-6＝哮喘控制问卷-6；aer＝哮喘发作率；fev1＝1秒内用力呼气量；sgrq＝圣乔治呼吸问卷；snot-22＝鼻腔鼻窦结局测试-22。
[0148]a基于达到-8.9个单位的snot-22中的临床意义改善以及在3个、2个或1个另外的标准中的临床意义的响应的综合响应(aer＝0次发作；sgrq变化≤-4个单位；fev1改善≥200ml；以及acq-6的变化≤-0.5)。
[0149]
在治疗结束时，贝那利珠单抗在5个终点中的每个中具有定义的临床意义改善的患者百分比大于安慰剂。贝那利珠单抗治疗的大多数患有哮喘和np的患者为snot-22响应者，如通过临床上的最低重要差异定义为-8.9分。用贝那利珠单抗治疗的大多数患有哮喘和np的患者为综合响应者，在snot-22和多种哮喘结局(发作、hrqol、肺功能和哮喘控制)方
面达到临床意义改善。接受贝那利珠单抗的患者比安慰剂患者的综合响应更为常见。满足3个、2个或1个另外的标准的患者，基于少于4个另外的标准的综合响应者的百分比增加，这表明这些响应可能并不完全相互关联。
[0150]
***
[0151]
本领域技术人员仅使用常规实验即可认识到或能够确定本文描述的披露内容的具体方面的许多等同物。此类等同物意图由以下权利要求涵盖。
[0152]
本文引用了各种公开，这些公开的披露内容通过引用以其全文并入。
[0153]
尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了前述发明，但显而易见可以在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。
[0154]
序列表
[0155]
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[0156]
＞us20100291073_1来自专利us 20100291073的序列1生物：智人
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＞us20100291073_5来自专利us 20100291073的序列5生物：智人
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＞us20100291073_6来自专利us 20100291073的序列6生物：小家鼠
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