一种苯磺酰氨基膦酸酯衍生物及其制备方法、应用

1.本发明涉及有机化学领域，具体为一种苯磺酰氨基膦酸酯衍生物及其制备方法、应用。


背景技术：

2.抗菌药物的大量使用导致了细菌的出现耐药性，甚至导致超级细菌的产生。然而，新抗菌药物的开发远远落后于新耐药细菌的出现，如广泛使用喹诺酮类药物，在使用过程中所产生的对氟喹诺酮类耐药的大肠杆菌(frec)，在临床治疗中非常棘手。因此，迫切需要开发高效低毒的抗菌药物，来应对新耐药菌的出现。


技术实现要素：

3.本发明意在针对现有技术的不足，提供一种苯磺酰氨基膦酸酯衍生物。
4.本方案中的一种苯磺酰氨基膦酸酯衍生物，其化学结构通式ⅲ所示：
[0005][0006]
其中，r1为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴、碘中的一种；r2为氢、甲基、苯甲基、异丙基、异丁基中的一种；r3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴中的一种；r4为甲基、乙基、丙基中的一种。
[0007]
本技术还提供了所述苯磺酰氨基膦酸酯衍生物的制备方法，化学反应过程如下：
[0008][0009]
注：edci为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，hobt为1-羟基苯并三唑，al(otf)3为三氟甲磺酸铝。
[0010]
步骤包括：
[0011]
化合物ⅰ的制备：取一个干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到氨基酸(5mmol)的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，升温至70-80℃，搅拌反应0.5h，tlc监测反应，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物ⅰ；
[0012]
化合物ⅱ的制备：依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，芳香醛(25mmol)，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在90-100℃条件下搅拌反应，tlc监测，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph
至3-4，用环己烷萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物ⅱ；
[0013]
化合物ⅲ的制备：依次称取化合物ⅰ(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物ⅱ(0.75mmol)，滴加完毕，室温反应，tlc监测，待反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得化合物ⅲ。
[0014]
体外抗菌活性筛选结果表明，本发明的一种苯磺酰氨基膦酸酯衍生物具有潜在的抗菌活性，可与抗菌药物或抗菌活性成分组合使用，用于制备治疗和/或预防大肠杆菌(e.coli)药物，且部分目标物具有显著的抗革兰氏阴性[大肠杆菌(e.coli)]活性，尤其是其中的如下化合物对氟喹诺酮类耐药大肠杆菌(frec)的活性最为显著：
[0015][0016]
其中，化合物
ⅲ‑
4还对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著的活性；化合物
ⅲ‑
2、
ⅲ‑
3、
ⅲ‑
8、
ⅲ‑
13、
ⅲ‑
14中任一项对大肠杆菌(e.coli)的活性与对照药诺氟沙星接近，可用于制备抗大肠杆菌药物。
具体实施方式
[0017]
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
[0018]
本发明通式ⅲ化合物的制备过程如下：
[0019][0020]
部分化合物ⅲ的相关数据如下表1所示：
[0021]
表1
[0022]
[0023]
[0024][0025]
以下以部分化合物为例详述制备过程：
[0026]
实施例1：化合物
ⅲ‑
2的制备
[0027]
首先，取干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到5mmol的l-苯丙氨酸的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，加热至75℃，搅拌反应0.5h，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物
ⅰ‑
2。
[0028]
然后，依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，邻氟苯甲醛2.6437g(25mmol)，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在100℃条件下搅拌反应，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph至3，用环己烷
萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物
ⅱ‑
2。
[0029]
最后，依次取化合物
ⅰ‑
2 159.69mg(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物
ⅱ‑
2(0.75mmol)，完毕，室温反应，tlc监测，反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，得化合物
ⅲ‑
2。
[0030]
实施例2：化合物
ⅲ‑
4的制备
[0031]
首先，取干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到5mmol的l-丙氨酸的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，加热至70℃，搅拌反应0.5h，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物
ⅰ‑
4。
[0032]
接下来，依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，苯甲醛2.6437g(25mmol)，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在95℃条件下搅拌反应，tlc监测，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph至3，用环己烷萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物
ⅱ‑
1。
[0033]
最后，依次称取化合物
ⅰ‑
4 159.69mg(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物
ⅱ‑
1(0.75mmol)，滴加完毕，室温反应，tlc监测，反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物
ⅲ‑
4。
[0034]
实施例3：化合物
ⅲ‑
8的制备
[0035]
首先，取干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到5mmol的l-缬氨酸的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，加热至75℃，搅拌反应0.5h，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物
ⅰ‑
8。
[0036]
接下来，依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，邻氟苯甲醛25mmol，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在100℃条件下搅拌反应，tlc监测，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph至3，用环己烷萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物
ⅱ‑
8。
[0037]
最后，依次称取化合物
ⅰ‑
8(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物
ⅱ‑
8(0.75mmol)，滴加完毕，室温反应，tlc监测，反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物
ⅲ‑
8。
[0038]
实施例4：化合物
ⅲ‑
11的制备
[0039]
首先，取干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到5mmol的l-亮氨酸的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，加热至72℃，搅拌反应0.5h，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物
ⅰ‑
11。
[0040]
接下来，依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，邻氟苯甲醛25mmol，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在96℃条件下搅拌反应，tlc监测，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph至3，用环
己烷萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物
ⅱ‑
2。
[0041]
最后，依次称取化合物
ⅰ‑
11(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物
ⅱ‑
2(0.75mmol)，滴加完毕，室温反应，tlc监测，待反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物
ⅲ‑
11。
[0042]
实施例5：化合物
ⅲ‑
15的制备
[0043]
首先，取干净的50ml反应瓶，将0.51ml(4mmol)苯磺酰氯加入到5mmol的甘氨酸的碳酸钠溶液(0.848g碳酸钠溶于10ml水)中，加热至70℃，搅拌反应0.5h，反应完毕，用浓盐酸调节ph至1，过滤，干燥，得到白色固体，即化合物
ⅰ‑
15。
[0044]
接下来，依次称取亚磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，对氟苯甲醛25mmol，乙酸铵1.5401g(20mmol)，加入50ml反应瓶中，室温搅拌10min，加入三氟甲磺酸铝，在100℃条件下搅拌反应，tlc监测，0.5h反应完毕，加入少量去离子水，用1mol/l的稀盐酸调节ph至3，用环己烷萃取6次，取下层液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/l naoh溶液调节ph至8，再用乙酸乙酯萃取，取上层液，浓缩溶剂，得化合物
ⅱ‑
3。
[0045]
最后，依次称取化合物
ⅰ‑
15(0.5mmol)、hobt 135.12mg(1mmol)于50ml反应瓶中，冰浴条件下，滴加三乙胺0.2ml(1.5mmol)及预先溶解的edci 191.7mg(1mmol)，搅拌反应1h后，滴加化合物
ⅱ‑
3(0.75mmol)，滴加完毕，室温反应，tlc监测，待反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物
ⅲ‑
15。
[0046]
本发明的抗菌活性测试：以诺氟沙星为对照药物，采用微量稀释法测定化合物
ⅲ‑
1～
ⅲ‑
15对金黄色葡萄球菌(s.aureus)、大肠杆菌(e.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)和氟喹诺酮类耐药大肠杆菌(frec)的最小抑菌浓度(mic)，数据如表2所示。
[0047]
表2
[0048][0049]
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式ⅲ的化合物具有潜在抗菌活性。部分化合物对氟喹诺酮类耐药大肠杆菌(frec)的抗菌活性远远优于对照药诺氟沙星，如化合物
ⅲ‑
1、
ⅲ‑
2、
ⅲ‑
3、
ⅲ‑
7、
ⅲ‑
8、
ⅲ‑
9、
ⅲ‑
11、
ⅲ‑
13、
ⅲ‑
14、
ⅲ‑
15对氟喹诺酮类耐药大肠杆菌(frec)的mic值远小于对照药诺氟沙星；部分化合物对大肠杆菌(e.coli)的活性与对照药诺氟沙星接近，如化合物
ⅲ‑
2、
ⅲ‑
3、
ⅲ‑
8、
ⅲ‑
13、
ⅲ‑
14。其潜在的抗菌活性可用于大肠杆菌(e.coli)和氟喹诺酮类耐药大肠杆菌(frec)引起的疾病的治疗。同时，也可与其它抗菌活性物质组合使用。