一种硒代蛋氨酸的高效合成方法

1.本发明属于禽畜饲料添加剂领域，具体涉及一种硒代蛋氨酸的高效合成方法。


背景技术：

2.硒是人体新城代谢必不可少的微量元素，也被联合国教科文组织宣布，成为人体必需的15种元素之一。但是，由于硒元素在地球分布并不均匀，导致40多个国家和地区的土壤贫硒缺硒，人畜长期吃喝这类地区的粮食和农副产品易造成40多种难防难治的地方性硒缺乏病。我国也有近72％的土壤存在缺硒的情况，因此，开发富硒食品药品势在必行。从硒的生物学特性来说，补硒存在无机硒和有机硒两类。以亚硒酸钠或硒酸钠为原料的硒制剂是无机硒产品，毒性大，且不易吸收，不适合人和动物使用。美日等国目前已经明令禁止动物饲料添加亚硒酸钠等无机硒，有机硒成为目前唯一允许使用的硒源。
3.有机硒，是概括硒原子与一个有机分子化学结合成一个天然有机分子结构的统称，例如植物和动物体内广泛存在的天然有机硒分子，这与矿物质硒源截然不同。有机硒源产品主要有两大类：富硒酵母和合成有机硒。富硒酵母在2006年被欧盟批准用于饲料当中，同时富硒酵母还可用于人类和动物营养中。富硒酵母的生产是在一个完全可控的条件下模拟天然有机硒合成的方式进行的生产，发酵工厂使用来源于土壤中的无机/矿物质硒与氨基酸有机结合并入到氨基酸结构中，但是存在产品质量不稳定等缺点。作为禽畜饲料添加剂，硒代氨基酸具有提高禽畜产品质量，增强动物繁殖能力，提高免疫力，吸收率高、生物活性强等特点，已成为目前硒研究的热点之一。
4.目前合成l-硒代蛋氨酸的常见方法有液氨法、甲基锂法、氨基丁内酯氢溴酸盐法、甲硒基丙醛法、二卤代乙基哌啶二酮法等。国际上最新关于硒代蛋氨酸合成工艺是由t.koch和o.buchardt开发的，其合成工艺见下。该合成方法从蛋氨酸出发经过7步反应得到目标化合物，总收率不到30％，工艺中使用价格昂贵的甲基锂(极易燃)和三丁氧基硼等化学试剂，而且工艺中有一步在强酸性条件下使用氢溴酸卤代，还有一步需要无水无氧条件，对设备和操作的要求非常高，难以实现规模化生产。
[0005][0006]
国内目前也对硒代蛋氨酸合成工艺进行了相关研究，例如从γ-丁内酯出发，经过溴代、氨基化、加成等5个步骤合成目标产物，合成工艺见下，反应最终得到dl-硒代蛋氨酸，收率为33％。不过该合成路线采用剧毒的液溴，操作难度较大，对设备要求偏高。
[0007][0008]
其中，上述合成工艺中ch3sena的制备过程如下：
[0009]
4se n2h2 4koh
→
2k2se2 n2 4h2o
[0010]
k2se 2ch3i
→
ch3se-se-ch3 2ki
[0011]
h3se-se-ch3 2nabh4 6ch3oh
→
2ch3sena 2b(och3)3 7h2。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的是，针对上述现有技术的缺陷，提供一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，该方法具有产物收率高、合成工艺简单，原料易得，反应条件温和，易于实现工业化等优点。
[0013]
为达上述目的，本发明采用的技术方案为：一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，该方法步骤如下：
[0014]
a.以dl-高丝氨酸为原料，加入氢溴酸溶液，反应完全后冷却至室温，冷却结晶，过滤，得dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐，反应式如下：
[0015][0016]
较佳的，上述步骤a的反应是在体积比为1:1的乙醇和水的混合溶剂中进行，反应
温度为60-80℃，dl-蛋氨酸与氢溴酸的摩尔质量比为1:2，氢溴酸溶液的浓度为40％。
[0017]
b.以乙醇为溶剂，在冰浴下缓慢将硒粉加入到nabh4中，反应完全后得nahse；然后于室温下将nahse缓慢滴加到dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐中，反应1小时后缓慢滴加碘甲烷继续反应至完全，调节反应液ph值为5～6，脱水，得目标产物dl-硒代蛋氨酸，反应式如下：
[0018][0019]
上述硒粉与nabh4在乙醇中的反应式为：se nabh4→
nahse，硒酚与nabh4的摩尔质量比为2:1。
[0020]
较佳的，上述步骤b中nahse与dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐的摩尔质量比为1.2:1，dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐与碘甲烷的摩尔质量比为1:1。
[0021]
本发明的合成路径核心借助了亲核性nahse的生成，并完成关键步骤的转化。该合成方法具有产物收率高，合成工艺简单，原料易得，反应条件温和，易于实现工业化等优点。
具体实施方式
[0022]
实施例1
[0023]
(1)dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐的合成：在反应釜中，加入0.60 kgdl-高丝氨酸，同时按1比1的体积比添加乙醇和水的混合溶剂2l，加入2.0kg(密度为1.38g/cm3)40％氢溴酸，加热至70℃反应1.5h，冷却至室温，冷却结晶，过滤，得到dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐，收率为90％。
[0024]
(2)nahse的合成：冰浴下，将0.19 kg nabh4加入1l的乙醇溶液中，缓慢添加0.79 kg se粉，同时连接一个气压平衡装置，待滴加完毕后继续保温反应1小时。
[0025]
(3)dl-硒代蛋氨酸的合成：在5l反应釜中，将步骤(2)得到的nahse缓慢添加到步骤(1)得到的dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐中，反应1小时后，继续缓慢滴加0.64 kg碘甲烷，室温反应12小时后，调节ph值为5，过滤脱水，得目标产物白色dl-硒代蛋氨酸产品，收率为86％。目标产物的核磁测试分析数据为：1h nmr(d-dmso,400m)δ3.73(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),2.51(t,j＝8.0hz,2h),2.15-2.04(m,2h),1.91(s,3h)；
13
c nmr(d-dmso,100m)δ174.14,54.70,30.84,19.20,3.24。
[0026]
实施例2
[0027]
同实施例1，不同的是dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐的合成中是于80℃反应1h，dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐收率为64％。目标产物白色dl-硒代蛋氨酸产品收率为50％。
[0028]
实施例3
[0029]
同实施例1，不同的是dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐的合成中是于60℃反应2h，dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐收率为70％。目标产物白色dl-硒代蛋氨酸产品收率为65％。


技术特征：
1.一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，该方法步骤如下：(1)以dl-高丝氨酸为原料，加入氢溴酸溶液，反应完全后冷却至室温，冷却结晶、过滤，得dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐，反应式如下：(2)以乙醇为溶剂，在冰浴下缓慢将硒粉加入到nabh4中，反应完全后得nahse；然后将制备的nahse缓慢滴加到dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐中，反应1小时后缓慢滴加碘甲烷继续反应至完全，调节反应液ph值为5～6，脱水，得目标产物dl-硒代蛋氨酸，反应式如下：2.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤a的反应温度为60-80℃。3.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤a中dl-蛋氨酸与氢溴酸的摩尔质量比为1:2。4.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤a中氢溴酸溶液的浓度为40％。5.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤a中是在体积比为1:1的乙醇和水的混合溶剂中进行。6.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤b中硒酚与nabh4的摩尔质量比为2:1。7.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤b中nahse与dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐的摩尔质量比为1.2:1。8.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤b中dl-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐与碘甲烷的摩尔质量比为1:1。

技术总结
一种硒代蛋氨酸的高效合成方法，包括以下步骤：(1)DL-高丝氨酸转化为DL-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐；(2)DL-2-氨基-4溴丁酸氢溴酸盐转化为DL-硒代蛋氨酸。合成路径核心借助了亲核性NaHSe的生成，并完成关键步骤的转化。该合成方法具有产物收率高，合成工艺简单，原料易得，反应条件温和，易于实现工业化等优点。易于实现工业化等优点。


技术研发人员：桂清文 印遇龙 谢俊雁 王霞
受保护的技术使用者：中国科学院天津工业生物技术研究所
技术研发日：2022.11.16
技术公布日：2023/2/3