一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.痛风是由各种原因引起体内嘌呤代谢紊乱、尿酸合成过多或排泄过少，进而导致尿酸盐结晶在关节、肾脏中沉积，从而诱导引发一系列以关节肿胀疼痛、活动受限等为主要临床表现的炎症反应的疾病。
3.随着人们生活水平提高和饮食结构改变，痛风发病率越来越高，且有年轻化的趋势。尿酸盐沉积在关节处引起炎性反应，若未进行规范性治疗，病程日久可引发痛风石，导致骨及骨关节破坏、畸形及关节功能障碍等。血液中尿酸长期维持高值，还会出现肾损坏，部分患者出现肾结石、肾功能衰竭等。
4.痛风好发于第一跖趾关节处，也可出现在腕部、踝部等其他关节处，急性发作时常表现为关节红肿，剧烈疼痛，难以忍受，严重影响患者的日常生活。临床上多采用秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素等对症治疗，虽然能取得一定疗效，但易引起胃肠道毒性、肝肾功能损伤等不良反应，不宜长期使用且停药后易复发。
5.如何解决现有西药治疗痛风性关节炎效果差以及易引起的不良反应等问题，成为本领域技术人员研究的方向。
6.近些年，中医理论及中医治疗技术被广泛应用于痛风的诊疗，其中，在充分发挥西医优势的基础上辅以中医而形成的中西医结合方案为痛风的治疗提供了新思路。中药作为天然产物，富含多种天然成分，在治疗疾病的过程中相比西药具有多组分和多靶点，安全无毒副作用的优势。
7.故本发明以中药为主要成分，研发治疗痛风的配方。通过反复研究筛选出一种治疗痛风的药物组合物包括大黄、黄柏、姜黄、白芷、制天南星、鸡血藤、大血藤、络石藤、海风藤九味中药；组方中以生大黄清热解毒、活血止痛，黄柏清热燥湿、泻火解毒为君，臣以姜黄活血行气、通经消肿止痛，制天南星、白芷辛温散结消肿，佐以鸡血藤、大血藤、络石藤、海风藤活血通络、清热解毒、消肿止痛加强君药之效，诸药合用共奏清热除湿，消肿止痛之功；再加入辅料制成制剂，选择的辅料为聚乙烯醇、甘油、氮酮，其中聚乙烯醇为pva-124，是水溶性高分子化合物，易溶于水，其性质稳定、吸湿性较好、柔韧性强，药物能均匀分散在基质中；甘油作为增塑剂，不但能起到增加涂膜剂柔软性和提高抗拉强度的作用，还有一定的促透皮吸收作用和保湿作用；氮酮对亲水性化合物的促渗性更好，其具有高效低毒的作用而被广泛应用；本发明研究发现加入比例为5:2:1的聚乙烯醇-甘油-氮酮，制成的涂膜剂，成膜时间、外观性状、强度和承重数据上都比较好，黏度适中，临床使用方便；加入的氮酮联合应用可有效促进中药成分吸收，通过使皮肤角质层中类脂质产生不规则的排列和溶解皮肤类脂质来达到增加药物吸收的目的，能够达到促进中药成分吸收，收到良好效果，消肿效果非常好。本发明药物组合物对人体无明显毒副作用，患者使用后无不良反应，且治疗效果显
著优于目前临床常规使用的治疗方法，具有广泛的应用价值。


技术实现要素：

8.为了解决上述现有技术问题，本发明团队研发了一种治疗痛风的药物组合物，该药物组合物制备方法简单、易行，且治疗消肿效果非常显著，无副作用，使用后无不良反应，安全便捷，且在对使用患者的追踪调查中，也未发现任何后遗症。不仅解决了现有西药治疗痛风性关节炎效果差以及易引起胃肠道毒性、肝肾功能损伤等不良反应问题，还缩短了治疗时间，缓解了痛风带来的疼痛。
9.本发明的目的是提供一种治疗痛风的药物组合物。
10.本发明的另一目的是提供一种治疗痛风的药物组合物的制备方法。
11.本发明的另一目的是提供一种药物组合物在制备治疗痛风药物中的应用。
12.本发明所述的一种治疗痛风的药物组合物是由以下重量的原辅料组成：大黄10-40份、黄柏10-40份、姜黄20-50份、白芷10-40份、制天南星5-20份、鸡血藤10-30份、大血藤10-30份、络石藤10-30份、海风藤10-20份、聚乙烯醇40-60份、甘油10-30份、氮酮6-14份、余量为乙醇溶液组成。
13.进一步地，该药物组合物是由以下重量份的原辅料组成：大黄20-30份、黄柏20-30份、姜黄30-40份、白芷20-30份、制天南星10-20份、鸡血藤15-25份、大血藤15-25份、络石藤15-25份、海风藤15-20份、聚乙烯醇45-55份、甘油15-25份、氮酮8-12份、余量为乙醇溶液。
14.更进一步地，该药物组合物是由以下重量的原辅料组成：大黄20份、黄柏30份、姜黄30份、白芷30份、制天南星20份、鸡血藤20份、大血藤20份、络石藤20份、海风藤20份、聚乙烯醇50份、甘油20份、氮酮10份、余量为乙醇溶液。
15.本发明所述的一种治疗痛风的药物组合物的制备方法如下：
16.(1)将药物组合物中九味药材，加6-10倍量水，煎煮1-3次，每次1.0-2.0h，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达50-70％，放置过夜，滤过，滤液备用；
17.(2)另取聚乙烯醇，加5-7倍量乙醇溶液浸泡20-28h使其充分溶胀，备用；
18.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘油、氮酮，搅匀，加乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
19.进一步地，本发明所述的一种治疗痛风的药物组合物的制备方法如下：
20.(1)将药物组合物中九味药材，加6倍量水，煎煮2次，每次1h，煎液滤过，合并滤液，减压至200ml，加乙醇使含醇量达60％，放置过夜，滤过，滤液备用；
21.(2)另取聚乙烯醇，加6倍量乙醇溶液浸泡24h使其充分溶胀，备用；
22.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘油、氮酮，搅匀，加乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
23.本发明所述乙醇溶液为：50-70％乙醇溶液。
24.进一步地，本发明所述乙醇溶液为：60％乙醇溶液。
25.本发明所述水浴锅设置温度为：80-90℃。
26.进一步地，本发明所述水浴锅设置温度为：85℃。
27.本发明所述药物组合物在制备治疗痛风药物中的应用。
28.本发明所述聚乙烯醇为pva-124。
29.本发明产生的有益效果如下：
30.1、本发明通过对药材提取工艺研究，以加水量(因素a)、提取时间(因素b)、提取次数(因素c)为考察因素，以组方中药材黄柏有效成分盐酸小檗碱提取率、出膏率为评价指标，采用正交试验及方差分析，筛选出最佳提取工艺条件为加6倍量水，煎煮2次，每次1h，所得最佳工艺重复性好，工艺稳定可行。
31.2、本发明对除杂工艺进行研究试验，通过测定小檗碱含量计算小檗碱损失率和除杂率进行含醇量考察，筛选出含醇量为60％为最佳除杂工艺参数。
32.3、本发明通过对基质配比研究试验，结果表明pva-124用量越大，制剂粘性越强，当每个组方pva-124用量达到60g时，溶液黏度达到600mpa
·
s左右，虽然在成膜时间、外观性状、强度和承重数据上都比较好，但溶液黏度较大，临床使用不方便，且不利于药物透皮吸收。综合考虑，筛选出组方中加入最佳基质配比量为聚乙烯醇(pva-124)50g、甘油20g和氮酮10g。
33.4、提高治疗效果显著，本发明进行临床疗效试验，患者均给予低嘌呤饮食等对症支持治疗，第一组设为对照组，对照组口服秋水仙碱片，每次0.5mg，每日3次，7天为一个疗程；第二组至第四组作设为试验组，在对照组的基础上分别涂抹实施例1至实施例3制备的涂膜剂，每日早晚各一次，均匀涂抹于疼痛部位，7天为一个疗程，使用1个疗程后进行治疗效果综合对比，临床疗效试验结果表明，本发明制剂治疗总有效率均高于对照组，本发明药物与西药联合使用，可显著提升痛风治疗效果，总有效率和对照组相比有显著差异。
34.5、缩短治疗时间，本发明进行临床疗效试验结果表明，在临床症状上，无论是止痛时间还是消肿时间，使用本发明涂膜剂的患者止痛时间和消肿时间均短于西医治疗，和西医治疗相比有显著差异。
35.6、减轻毒副作用，患者在使用本发明涂膜剂的过程中，未发现任何毒副作用，在对使用患者的追踪调查中，也未发现任何后遗症等不良反应。
具体实施方式
36.下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明，对本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
37.实施例1
38.组方：大黄20g、黄柏30g、姜黄30g、白芷30g、制天南星20g、鸡血藤20g、大血藤20g、络石藤20g、海风藤20g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
39.实施例2
40.组方：大黄30g、黄柏40g、姜黄30g、白芷20g、制天南星10g、鸡血藤30g、大血藤20g、络石藤30g、海风藤20g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
41.实施例3
42.组方：大黄10g、黄柏20g、姜黄40g、白芷20g、制天南星20g、鸡血藤30g、大血藤20g、
络石藤30g、海风藤10g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
43.实施例4
44.组方：大黄40g、黄柏40g、姜黄50g、白芷40g、制天南星20g、鸡血藤30g、大血藤30g、络石藤30g、海风藤20g、聚乙烯醇60g、甘油24g、氮酮12g、余量为乙醇溶液组成。
45.实施例5
46.组方：大黄10g、黄柏10g、姜黄20g、白芷10g、制天南星5g、鸡血藤10g、大血藤10g、络石藤10g、海风藤10g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
47.实施例6
48.组方：大黄38g、黄柏38g、姜黄48g、白芷38g、制天南星19g、鸡血藤28g、大血藤28g、络石藤28g、海风藤19g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
49.实施例7
50.组方：大黄36g、黄柏36g、姜黄46g、白芷36g、制天南星18g、鸡血藤26g、大血藤26g、络石藤26g、海风藤18g、聚乙烯醇60g、甘油24g、氮酮12g、余量为乙醇溶液组成。
51.实施例8
52.组方：大黄34g、黄柏34g、姜黄44g、白芷34g、制天南星17g、鸡血藤24g、大血藤24g、络石藤24g、海风藤17g、聚乙烯醇60g、甘油24g、氮酮12g、余量为乙醇溶液组成。
53.实施例9
54.组方：大黄32g、黄柏32g、姜黄42g、白芷32g、制天南星16g、鸡血藤22g、大血藤22g、络石藤22g、海风藤16g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
55.实施例10
56.组方：大黄30g、黄柏30g、姜黄40g、白芷30g、制天南星15g、鸡血藤20g、大血藤20g、络石藤20g、海风藤15g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
57.实施例11
58.组方：大黄28g、黄柏28g、姜黄38g、白芷28g、制天南星14g、鸡血藤18g、大血藤18g、络石藤18g、海风藤14g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
59.实施例12
60.组方：大黄26g、黄柏26g、姜黄36g、白芷26g、制天南星13g、鸡血藤16g、大血藤16g、络石藤16g、海风藤13g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
61.实施例13
62.组方：大黄24g、黄柏24g、姜黄34g、白芷24g、制天南星12g、鸡血藤14g、大血藤14g、络石藤14g、海风藤12g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
63.实施例14
64.组方：大黄22g、黄柏22g、姜黄32g、白芷22g、制天南星10g、鸡血藤12g、大血藤12g、络石藤12g、海风藤11g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
65.实施例15
66.组方：大黄20g、黄柏20g、姜黄30g、白芷20g、制天南星9g、鸡血藤10g、大血藤10g、络石藤10g、海风藤10g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
67.实施例16
68.组方：大黄18g、黄柏18g、姜黄28g、白芷18g、制天南星8g、鸡血藤11g、大血藤11g、
络石藤11g、海风藤10g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
69.实施例17
70.组方：大黄16g、黄柏16g、姜黄26g、白芷16g、制天南星7g、鸡血藤13g、大血藤13g、络石藤13g、海风藤12g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
71.实施例18
72.组方：大黄14g、黄柏14g、姜黄24g、白芷14g、制天南星6g、鸡血藤13g、大血藤13g、络石藤13g、海风藤12g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
73.实施例19
74.组方：大黄14g、黄柏14g、姜黄24g、白芷14g、制天南星6g、鸡血藤10g、大血藤10g、络石藤10g、海风藤10g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
75.实施例20
76.组方：大黄12g、黄柏12g、姜黄22g、白芷12g、制天南星5g、鸡血藤10g、大血藤10g、络石藤10g、海风藤10g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
77.实施例21
78.组方：大黄10g、黄柏10g、姜黄20g、白芷10g、制天南星5g、鸡血藤10g、大血藤10g、络石藤10g、海风藤10g、聚乙烯醇40g、甘油16g、氮酮8g、余量为乙醇溶液组成。
79.实施例22
80.组方：大黄20g、黄柏30g、姜黄30g、白芷30g、制天南星15g、鸡血藤20g、大血藤20g、络石藤20g、海风藤15g、聚乙烯醇50g、甘油20g、氮酮10g、余量为乙醇溶液组成。
81.实施例23
82.组方：大黄、黄柏、姜黄、白芷、制天南星、鸡血藤、大血藤、络石藤、海风藤、聚乙烯醇、甘油、氮酮、余量为乙醇溶液组成。
83.实施例1-22的组方分别按以下任一种制备方法制备。
84.实施例24
85.(1)将药物组合物中九味药材，加6倍量水，煎煮2次，每次1h，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达60％，放置过夜，滤过，滤液备用；
86.(2)另取聚乙烯醇，加6倍量60％乙醇溶液浸泡24h使其充分溶胀，备用；
87.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上(85℃)加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘、氮酮，搅匀，加60％乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
88.实施例25
89.(1)将药物组合物中九味药材，加10倍量水，煎煮3次，每次2h，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达70％，放置过夜，滤过，滤液备用；
90.(2)另取聚乙烯醇，加7倍量70％乙醇溶液浸泡28h使其充分溶胀，备用；
91.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上(90℃)加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘油、氮酮，搅匀，加70％乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
92.实施例26
93.(1)将药物组合物中九味药材，加8倍量水，煎煮1次，每次1.5h，煎液滤过，合并滤
液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达50％，放置过夜，滤过，滤液备用；
94.(2)另取聚乙烯醇，加5倍量50％乙醇溶液浸泡20h使其充分溶胀，备用；
95.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上(80℃)加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘油、氮酮，搅匀，加50％乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
96.实施例27
97.(1)将药物组合物中九味药材，加7倍量水，煎煮2次，每次1h，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达65％，放置过夜，滤过，滤液备用；
98.(2)另取聚乙烯醇，加6倍量65％乙醇溶液浸泡24h使其充分溶胀，备用；
99.(3)将步骤(2)已充分溶胀的聚乙烯醇置水浴锅上(85℃)加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入上述步骤(1)所得备用液中，再加入甘油、氮酮，搅匀，加65％乙醇溶液调整总量至1000ml，即得。
100.为了进一步验证本发明的有效性，发明进行了一系列的验证试验，具体如下：
101.一、处方组成、配伍关系
102.1.处方组成
103.所述的中药组合物，由大黄、黄柏、姜黄、白芷、制天南星、鸡血藤、大血藤、络石藤、海风藤组成。
104.2.组方配伍关系
105.组方中以生大黄清热解毒、活血止痛，黄柏清热燥湿、泻火解毒为君，臣以姜黄活血行气、通经消肿止痛，制天南星、白芷辛温散结消肿，佐以鸡血藤、大血藤、络石藤、海风藤活血通络、清热解毒、消肿止痛加强君药之效，诸药合用共奏清热除湿，消肿止痛之功。
106.二、制备工艺研究试验
107.1、药材提取工艺研究
108.根据预试验结果，选取加水量(因素a)、提取时间(因素b)、提取次数(因素c)为考察因素，采用l9(34)正交试验筛选最佳提取工艺条件，以组方中药材黄柏有效成分盐酸小檗碱提取率、出膏率为评价指标，以加权系数法进行综合评价，根据评价指标的重要性，将盐酸小檗碱提取率权重分设置为70分，出膏率权重分设置为30分。
109.综合评分＝盐酸小檗碱提取率/最大盐酸小檗碱提取率*70 出膏率/最大出膏率*30。
110.按实施例2组方比例，称取处方量药材饮片，置3000ml圆底烧瓶中，按正交试验条件进行提取。因素与水平见表1，正交设计及试验结果见表2，方差分析结果见表3。
111.表1水提工艺正交试验因素与水平表
112.水平因素a(倍)因素b(小时)因素c(次)161.01281.523102.03
113.表2正交试验设计及结果表
114.编号因素a因素b因素c误差d提取率(％)出膏率(％)综合评分1111120.477.3256.56
2122234.218.4584.433133335.2811.2493.814212337.248.0388.795223138.7010.6598.436231230.677.8676.457313237.5710.1294.978321328.147.5471.029332137.679.0392.24k1234.80240.32204.03247.23
ꢀꢀꢀ
k2263.67253.88265.46255.85
ꢀꢀꢀ
k3258.23262.50287.21253.62
ꢀꢀꢀ
r28.8722.1883.188.62
ꢀꢀꢀ
115.表3方差分析结果
116.方差来源离差平方和自由度均方f值显著性a156.89278.4511.76 b83.35241.676.25 c1240.622620.3192.96*d(误差)13.3526.67
ꢀꢀ
117.注:f0.05(2，2)＝19
118.从表2正交试验结果可知，各因素对提取效果的影响大小为c＞a＞b，且c3＞c2＞c1，a2＞a3＞a1，b3＞b2＞b1，从方差分析表3中可以看出，3个因素只有c因素有显著性影响，a因素和b因素对提取工艺结果均无明显影响。因此，可选择提取工艺为a1b1c3，但由于c2和c3较为接近，为节约能源，提高提取效率，最终将提取工艺定为a1b1c2，即加6倍量水，煎煮2次，每次1h。
119.按实施例2组方比例，称取3份处方量药材饮片，分别置3000ml圆底烧瓶中，按a1b1c2工艺进行验证实验，结果见表4。
120.表4工艺验证实验结果表
121.实验号药材量(g)提取工艺提取率(％)出膏率(％)1230加6倍水，煎2次，每次1h34.018.232230加6倍水，煎2次，每次1h34.158.163230加6倍水，煎2次，每次1h34.628.37
122.从表4验证实验结果可知，正交试验优选所得最佳工艺重复性好，说明该工艺稳定可行。
123.2、浓缩工艺研究
124.为了便于生产，本发明浓缩工艺采用目前药企最常用的减压浓缩方式，根据本发明组方药材用量及涂膜剂制备特点，结合后续除杂工艺需要，将本工艺浓缩后的体积定为200ml。
125.3、除杂工艺研究
126.按实施例2组方取4倍药材，加6倍量水，煎煮2次，每次1h，煎液滤过，合并滤液，减
压浓缩至800ml，平均分成4份，其中3份分别加乙醇使含醇量达50％、60％和70％，另一份加入与含醇量达60％样品的等体积水，放置过夜，滤过，滤液分别加相同含醇量的乙醇(未加乙醇样品加水)定容成1000ml，分别测定盐酸小檗碱，结果见表5。
127.表5除杂工艺研究结果表
[0128][0129][0130]
从表5结果可知，含醇量越高除杂效果越理想，但含醇量达70％时小檗碱损失严重，结合小檗碱损失率和除杂率两个因素综合考虑，选择含醇量60％为最佳除杂工艺参数。
[0131]
4、制剂成型工艺研究
[0132]
(1)涂膜剂基质筛选
[0133]
涂膜剂基质通常由成膜材料、增塑剂和透皮吸收促进剂组成。
[0134]
成膜材料均为高分子材料，常用的有聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、卡波姆和丙稀酸树脂等。有研究表明，在成膜性能上(如粘着力，柔韧性，成膜时间等)进行综合比较，pva为最好的成膜材料。其中pva-124是水溶性高分子化合物，易溶于水，其性质稳定、吸湿性较好、柔韧性强，药物能均匀分散在基质中。因此，本发明选择pva-124作为成膜材料。
[0135]
常用的增塑剂有丙二醇、三乙酸甘油酯、甘油等。其中甘油作为增塑剂，不但能起到增加涂膜剂柔软性和提高抗拉强度的作用，还有一定的促透皮吸收作用和保湿作用，因此，本发明选择甘油作为本制剂的增塑剂。
[0136]
涂膜剂中常用的透皮吸收促进剂有冰片、氮酮、薄荷脑等。制剂中加入透皮吸收促进剂，可以起到促进其他药物透皮吸收的作用，增强疗效。其中氮酮对亲水性化合物的促渗性更好，其具有高效低毒的作用而被广泛应用，因此，本发明选择氮酮作为本制剂的透皮吸收促进剂。
[0137]
(2)基质配比研究
[0138]
分别按表6称取pva-124置于烧杯中，加6倍量60％乙醇浸泡24h使其充分溶胀，置水浴锅上(85℃)加热并不断搅拌使其充分溶解成凝胶，冷却，在搅拌状态下将其加入药液中，再按表8分别加入甘油和氮酮，搅拌使分散均匀，加60％乙醇调整至100ml，得不同基质配比涂膜剂，按下列方法测定各不同基质配比涂膜剂的性能。试验结果见表7。
[0139]
①
黏度
[0140]
将制备好的涂膜剂在25℃恒温环境下，选择合适的转子和转速用，ndj－5s黏度计对成膜溶液的黏度进行测定，保持扭力矩在10％～90％的范围内，记下所测得的黏度值。
[0141]
②
成膜时间
[0142]
取所制得的涂膜剂溶液0.2ml均匀涂于手背皮肤4cm
×
4cm大小处，每30s观察一次，以95％溶液不黏手并能成一层薄膜作为考察的指标，记录成膜时间。
[0143]
③
外观性状
[0144]
以涂膜剂溶液的色泽度、药物分散度和成膜后的质量为指标进行考察，分为四个等级，分别为好、较好、一般、差。
[0145]
④
抗拉强度和承重
[0146]
取2ml所得的涂膜剂溶液均匀地滩涂于5cm
×
10cm的玻璃板上，放置于烘箱中加热使成薄膜，将所得的薄膜裁剪成宽为1cm，长为10cm大小的长条形薄膜备用。取一根玻璃棒固定在铁架台上，将裁好的长条形薄膜以折叠的方式悬挂在玻璃棒上，上方的重叠部分为1cm并用手固定住，下端挂一个带有能装砝码袋子的挂钩，从100g砝码开始加起，每2min递加50g。旁边放一把直尺测量长度，直到薄膜断裂时记录断裂前的长度，其长度减去原长度(4cm)为抗拉强度，砝码的重量为承重。
[0147]
表6基质配比表
[0148][0149][0150]
表7基质配比试验结果表
[0151]
试验号黏度(mpa
·
s)成膜时间(min)外观性状强度(cm)承重(g)2135.013.0一般2.61003114.015.5一般3.11004363.010.5较好7.45005351.012.0好8.56006332.014.0较好9.13507644.08.0较好6.68008611.010.5好8.39009587.611.5一般10.6950
[0152]
从表7结果可知，pva-124用量越大，制剂粘性越强，当每个组方pva-124用量达到
60g时，溶液黏度达到600mpa
·
s左右，虽然8号试验在成膜时间、外观性状、强度和承重数据上都比较好，但溶液黏度较大，临床使用不方便，且不利于药物透皮吸收。综合考虑，可选取5号试验参数为最佳基质配比，即每个组方加入50gpva-124、20g甘油和10g氮酮。
[0153]
5、制剂最佳制备方法
[0154]
通过以上试验研究，最终确定本发明涂膜剂的最佳制备工艺为：
[0155]
药物组合物中九味药材，加6倍量水，煎煮2次，每次1h，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达60％，放置过夜，滤过，滤液备用。另取聚乙烯醇(pva-124)50g，加60％乙醇适量使溶解，加入上述备用液，再加入甘油20g、氮酮10g，搅匀，加60％乙醇调整总量至1000ml，即得。
[0156]
三、临床疗效评价试验
[0157]
1、病例来源
[0158]
征集2018年10月至2020年8月在贵州省黔南州中医院就诊的急性痛风性关节炎患者120名(男女比例为1:1)。所有患者均符合《2016中国痛风诊疗指南》中急性痛风性关节炎诊断标准，中医诊断和证候诊断标准参考国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》，辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》湿热蕴结证的诊断标准。
[0159]
2、治疗方法
[0160]
按照随机数字表法分为1个对照组和3个治疗组，每组30例。各组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。
[0161]
患者均给予低嘌呤饮食等对症支持治疗。第一组设为对照组，对照组口服秋水仙碱片，每次0.5mg，每日3次，7天为一个疗程；第二组至第四组作设为试验组，在对照组的基础上分别涂抹实施例1至实施例3制备的涂膜剂，每日早晚各一次，均匀涂抹于疼痛部位，7天为一个疗程，使用1个疗程后进行治疗效果综合对比，采用spss23.0统计软件分析实验数据，计量资料以表示，采用t检验，计数资料以例(％)表示，采用χ2检验。p＜0.05为差异具有统计学意义。
[0162]
疗效评价标准参照《中医病症诊断疗效标准》。临床控制：关节活动正常，患处关节发热感、疼痛、肿胀等表现消失；显效：关节活动基本正常，患处关节发热感、疼痛、肿胀等表现消失；有效：关节活动受限较轻，患处关节发热感、疼痛、肿胀等症状基本消失；无效：关节功能无明显改善，患处关节发热感、疼痛、肿胀等症状无明显缓解。总有效率＝(临床控制例数 有效例数 显效例数)/总例数
×
100％。
[0163]
3、结果
[0164]
具体结果见表8～9。
[0165]
表8制剂疗效评价试验结果表
[0166]
组别例数临床控制显效有效无效总有效率(％)对照组3041011583.3实施例13015122196.7*实施例2301693293.3*实施例33011134293.3*
[0167]
注：与对照组比较，*p＜0.05。
[0168]
从表8可知实施例1～3的总有效率均高于对照组，与对照组比较，差异具有统计学
意义(p＜0.05)，其中实施例1的总有效率高达96.7％。由此说明，本发明实施例1～3制备所得的涂膜剂可提升痛风治疗效果。
[0169]
表9临床症状改善时间比较表
[0170]
组别有效例数止痛时间消肿时间对照组253.65
±
1.215.43
±
1.02实施例1291.63
±
0.53*3.36
±
1.12*实施例2281.56
±
0.74*3.18
±
0.96*实施例3282.47
±
0.45*4.26
±
0.93*
[0171]
注：与对照组比较，*p＜0.05。
[0172]
从表9可知治疗后，实施例1～3患者的止痛时间、消肿时间均短于对照组，差异具有统计学意义(p＜0.05)，其中以实施例2时间最短。由此说明，本发明实施例1～3制备所得的涂膜剂能较快消炎止痛，缩短病程，有效改善患者临床症状，缓解疼痛，提高患者生活质量。
[0173]
另外，本试验对所有患者在治疗前后均进行了肝肾功能及心电图检测，结果均无异常。
[0174]
综上，本发明药物组合物对人体无明显毒副作用，患者使用后无不良反应，且治疗效果显著优于目前临床常规使用的治疗方法，具有广泛的应用价值。
[0175]
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。