一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及用于治疗增殖性疾病的组合物和制剂，具体地涉及含有卡博替尼的组合物和制剂。


背景技术：

2.卡博替尼是多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括met(肝细胞生长因子受体)、vegfr2(血管内皮生长因子受体2)，其与肿瘤生长、血管生成和癌症的转移性发展有关。
3.卡博替尼(以cometriq名称销售)在美国和欧盟已获得批准用于治疗患有进行性转移性甲状腺髓样癌的患者。此外，卡博替尼获得美国食品和药物管理局(fda)的批准，可以用于治疗已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(rcc)患者。
4.卡博替尼是疏水性的，几乎不溶于水。因此，它主要通过口服途径以片剂或胶囊剂给药至患者。而目前原研片剂上市的处方如下，片芯辅料包括微晶纤维素、无水乳糖、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，包衣层包括：羟丙甲纤维素2910，二氧化钛，甘油三乙酸酯和氧化铁黄。原研公司在中国的专利申请cn109069499a中公开了一种苹果酸卡博替尼片剂，相关研究发现在60℃条件下会使未知单杂快速增长，产品质量不易保证，会影响到苹果酸卡博替尼片在临床上的使用药效。因此，质量稳定可控片剂的开发是尤为重要的。


技术实现要素：

5.鉴于现有技术存在的问题，一方面，本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片剂，由活性成分苹果酸卡博替尼、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和包衣剂组成，其中所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
6.在一些实施方案中，所述苹果酸卡博替尼片剂以重量计由30-40％的活性成份、50-60％的填充剂、2-4％的黏合剂、4-6％的崩解剂、0.2-0.6％的助流剂、0.5-1％的硬脂富马酸钠和2-6％的包衣剂组成。
7.在一些实施方案中，所述填充剂选自糖粉、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖中的一种或几种。
8.在一些典型的实施方案中，优选填充剂为微晶纤维素和乳糖。
9.在一些实施方案中，所述黏合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油(i型)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液状葡萄糖、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉或海藻酸钠中的一种或几种。
10.在一些典型的实施方案中，优选黏合剂为羟丙基纤维素。
11.在一些实施方案中，所述崩解剂选自羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸镁铝或海藻酸钠中的一种或几种。
12.在一些典型的实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠。
13.在一些实施方案中，所述助流剂选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸或氢化蓖麻油中的一种或几种。
14.在一些典型的实施方案中，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
15.在一些实施方案中，包衣剂选自胃溶型包衣。
16.在一些典型的实施方案中，本发明提供的苹果酸卡博替尼片剂，由活性成分、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅和薄膜包衣组成，其中各成分的重量百分比如下：
[0017][0018]
在一些典型的实施方案中，本发明提供的苹果酸卡博替尼片剂，由活性成分、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅和薄膜包衣组成，其中各成分的重量百分比如下：
[0019][0020][0021]
在一些典型的实施方案中，本发明提供的苹果酸卡博替尼片剂，由活性成分、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅和薄膜包衣组成，其中各成分的重量百分比如下：
[0022][0023]
另一方面，本发明还提供了所述苹果酸卡博替尼片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0024]
1)原料药预处理：将苹果酸卡博替尼原料药粉碎；
[0025]
2)预混：将原料药、填充剂、黏合剂和崩解剂加入湿法制粒机中混合均匀；
[0026]
3)制粒：加入纯化水雾化制粒，经湿整粒筛分得苹果酸卡博替尼颗粒；
[0027]
4)干燥：将湿整粒后物料置于流化床干燥；
[0028]
5)整粒：将干燥后的物料通过筛网整粒；
[0029]
6)总混：将整粒后物料、崩解剂(外加)和助流剂加入二维混合机中混合均匀；再将硬脂富马酸钠加入二维混合机中，继续混合均匀；
[0030]
7)压片：将总混中间体加入压片机中压片，得苹果酸卡博替尼素片；
[0031]
8)包衣：将胃溶型包衣粉预混剂加入水中使其分散均匀，制得包衣液；使用所述包衣液对所述苹果酸卡博替尼素片进行包衣，即完成制备。
[0032]
在一些典型的实施方案中，所述苹果酸卡博替尼片剂的制备方法的步骤1)粉碎卡博替尼原料药至粒径d90≤10μm。
[0033]
本发明的有益效果为：
[0034]
本发明调整了苹果酸卡博替尼片剂处方，将润滑剂硬脂酸镁替换成硬脂富马酸钠，改善了未知单杂增长，提高了产品稳定性，保证产品快速溶出，制得颗粒压片顺畅，便于成型，制得一种质量稳定可控，生产简便，疗效有保障的苹果酸卡博替尼片剂。
[0035]
定义：
[0036]
triton：聚乙二醇辛基苯基醚
附图说明：
[0037]
图1，实施例1和对比例1片剂在0.375％tritonph2.0盐酸介质中的溶出特性图。
[0038]
图2，实施例1和对比例1片剂在0.375％tritonph4.5醋酸盐介质中的溶出特性图。
[0039]
图3，实施例1和对比例1片剂在0.375％triton水介质中溶出特性图。
[0040]
图4，实施例1、2和3片剂与对比例1片剂在0.375％triton的ph4.5醋酸盐介质中的溶出特性图。
具体实施方式
[0041]
以下实施例是阐述性的，所述的实施例只用于建议实施本发明的方法。
[0042]
实施例1
[0043][0044]
苹果酸卡博替尼片的制备方法分为以下步骤：
[0045]
原料预处理：将苹果酸卡博替尼原料药粉碎，控制粒径d90≤10μm；
[0046]
预混：将原料药、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素和交联羧甲纤维素钠加入湿法制粒机中混合均匀；
[0047]
制粒：加入纯化水雾化制粒，搅拌速度200rpm，剪切速度1000rpm，加水结束后继续制粒30s，过粉碎整粒机湿整粒，筛网孔径为4*4mm；
[0048]
干燥：将湿整粒后物料置于流化床干燥直至水分≤2.0％；
[0049]
整粒：将干燥后的物料通过筛网整粒；
[0050]
总混1：将整粒后物料和二氧化硅加入二维混合机中混合均匀，混合转数≥75转。
[0051]
总混2：再将硬脂富马酸钠加入二维混合机中，继续混合均匀，混合转数≥45转。
[0052]
压片：将总混中间体加入压片机料斗中，，控制片重在228mg～252mg范围内，控制在60n～140n范围内。
[0053]
包衣：将处方量的薄膜包衣预混剂加入纯化水中，配制成固含量为12％(w/w)包衣液，静置45min待用；将压片中间体加入包衣机中，控制包衣增重在2.0％～4.0％范围内，包衣后干燥5min出料。
[0054]
实施例2
[0055][0056]
实施例2的处方成份如上表所示，调整硬脂富马酸钠及微晶纤维素的处方含量，采用实施例1相同的制备方法制备成片剂。
[0057]
实施例3
[0058][0059][0060]
实施例3的处方成份如上表所示，调整硬脂富马酸钠及微晶纤维素的处方含量，采用实施例1相同的制备方法制备成片剂。
[0061]
对比例1
[0062][0063]
对比例1的处方成份如上表所示，将硬脂富马酸钠替换成硬脂酸镁，采用实施例1相同的制备方法制备成片剂。
[0064]
实施例2：溶出度测试
[0065]
溶出条件：照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。
[0066]
标准介质：以含0.375％triton的盐酸溶液(取盐酸1.17ml，置1000ml水中，加triton 3.75g，用盐酸调节ph值至2.00
±
0.1)900ml为溶出介质，溶出方法为桨法，转速为每分钟75转，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min。
[0067]
水介质：以含0.375％triton的水900ml为溶出介质，溶出方法为桨法，转速为每分钟75转，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min。
[0068]
ph4.5醋酸盐介质：以含0.375％triton的ph4.5醋酸盐溶液(取无水乙酸钠1.8g，置1000ml水中，加triton 3.75g，用冰醋酸调节ph值至4.50
±
0.1)900ml为溶出介质，溶出方法为桨法，转速为每分钟75转，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min。
[0069]
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，取续滤液。
[0070]
对照品溶液：取苹果酸卡博替尼对照品适量，精密称定，加乙腈-水(50:50)稀释制成每1ml中约含卡博替尼0.44mg的溶液，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.067mg的溶液。
[0071]
含量色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilent zorbax eclipse xdb c18，3mm
×
150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/l乙酸铵溶液(用冰醋酸调节ph值至6.0)-乙腈(50:50)为流动相，流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃，检测波长为243nm。理论板数按卡博替尼峰计算不低于2000。
[0072]
测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
[0073]
结果如图1、图2和图3所示，实施例1片剂与对比例1片剂在各介质中溶出曲线相似。润滑剂硬脂富马酸钠含量不同的片剂及对比例1片剂的溶出曲线如图4所示，实施例1、2和3的片剂与对比例1片剂的溶出曲线相似。
[0074]
实施例3稳定性测试
[0075]
(1)考察条件
[0076]
将实施例1、2和3的片剂与对比例1片剂样品裸置于60℃恒温培养箱中，分别于0天、15天、30天测定有关物质。
[0077]
(2)有关物质测定方法
[0078]
供试品溶液：取细粉适量(约相当于卡博替尼20mg)，置50ml量瓶中，加溶剂[乙腈-0.01mol/l盐酸(30：70)]适量，超声使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液；
[0079]
对照溶液：精密量取适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含卡博替尼0.4μg的溶液。
[0080]
色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilent zorbax sb-c18，4.6mm
×
250mm，5μm，或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/l乙酸铵溶液(用冰醋酸调节ph值至6.0)为流动相a，乙腈为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为35℃；检测波长为243nm，进样体积为10μl。
[0081][0082]
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0083]
(3)有关物质测定结果
[0084]
片剂在60℃下考察30天的未知单杂含量
[0085]
样品润滑剂0天高温60℃15天高温60℃30天实施例10.7％硬脂富马酸钠0.01％0.04％0.08％实施例20.5％硬脂富马酸钠0.01％0.03％0.07％实施例31.0％硬脂富马酸钠0.01％0.04％0.08％对比例10.7％硬脂酸镁0.02％0.08％0.18％
[0086]
片剂在60℃下考察30天活性成份含量
[0087]
样品润滑剂0天高温60℃15天高温60℃30天实施例10.7％硬脂富马酸钠101.5％100.9％101.6％实施例20.5％硬脂富马酸钠100.1％100.5％100.7％实施例31.0％硬脂富马酸钠101.5％100.9％101.6％对比例10.7％硬脂酸镁98.6％97.2％96.5％
[0088]
结果如上表所示：在溶出曲线相似的前提下，选用硬脂酸镁作为润滑剂的对比例1
在60℃条件下未知单杂快速增长，含量略有降低，而选用含量为0.5％、0.7％和1％硬脂富马酸钠为润滑剂均可以减缓未知单杂增长，提高产品稳定性。