一种克林霉素磷酸酯凝胶及其制备方法与流程

1.本技术涉及医药领域，更具体地说，它涉及一种克林霉素磷酸酯凝胶及其制备方法。


背景技术：

2.克林霉素磷酸酯属于林可酰胺类兼有抗厌氧菌和需氧菌作用的广谱抗生素，为半合成克林霉素的衍生物。主要用于治疗革兰阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病。克林霉素磷酸酯对引起寻常痤疮的致病菌如痤疮丙酸杆菌和金葡菌等也具有较强的抗菌活性。
3.由于克林霉素磷酸酯的口服制剂存在一些副作用，应用并不广泛。因此目前克林霉素磷酸酯主要以凝胶软膏或栓剂的方式应用在医药领域，且由于克林霉素磷酸酯具有良好的脂溶性，在皮肤上的渗透效果较好，当其渗入皮下组织后，在生理环境的作用下可以水解形成克林霉素进行针对性治疗杀菌。
4.但是克林霉素磷酸酯结构中含有磷酸酯、酰胺键，因此热稳定性较差，容易发生水解，水解后的药物透皮吸收性能降低，从而容易导致药效变差的情况。


技术实现要素：

5.为了减少克林霉素磷酸酯发生水解而导致药效变差的情况，本技术提供一种克林霉素磷酸酯凝胶及其制备方法。
6.第一方面，本技术提供一种克林霉素磷酸酯凝胶，采用如下的技术方案：一种克林霉素磷酸酯凝胶，包括以下质量份的原料：克林霉素磷酸酯3.5～5.2份、卡波姆均聚物1.7～3.5份、环状碳酸酯0.5～0.9份、天然纳米珍珠粉0.2～0.5份、助渗透剂52～68份、ph中和剂1～2份、助溶剂35～50份、纯化水280～310份。
7.通过采用上述技术方案，以克林霉素磷酸酯作为活性成分，卡波姆均聚物作为凝胶基质，并在助渗透剂、助溶剂、ph中和剂和水的辅助作用下形成凝胶状药物。而由于环状碳酸酯相较于克林霉素磷酸酯的水解优先级较高，在体系中形成的水解保护层，可以有效减少克林霉素磷酸酯发生水解的情况，从而使得药物整体的稳定性较好。同时环状碳酸酯与体系的兼容性较好，对药效的影响较小；而根据相似相溶的原理，环状碳酸酯与克林霉素磷酸酯和卡波姆均聚物的结合效果均较好，有助于提高凝胶体系整体的结合稳定性，从而可以有效改善体系出现分层的情况。
8.另外，天然纳米珍珠粉对皮肤具有一定的改善效果，且可以较好地分散在体系中，对凝胶体系的影响较小。同时在施药过程中天然纳米珍珠粉可以有效减少皮肤上的油脂，从而有助于减少药物溶于皮肤表层油脂而导致透皮吸收效果变差的情况。并且天然纳米珍珠粉的吸附能力较强，对死皮和毛孔深层的污垢具有较好的吸附作用，从而有助于提高药物的透皮吸收效果，进而达到提高药效的效果。
9.本技术提供的克林霉素磷酸酯凝胶的稳定性、透皮吸收效果和涂布效果均较为优异，同时施药后该凝胶在皮肤上无不良反应和副作用，实用效果较好。
10.作为优选，所述天然纳米珍珠粉的平均粒径为30～60nm。
11.通过采用上述技术方案，平均粒径为30～60nm的天然纳米珍珠粉在凝胶体系中的分散效果较好，且对凝胶体系的凝胶状态影响较小。同时施药后该粒径范围下的天然纳米珍珠粉对油脂、死皮和毛孔深层污垢的吸附效果较好，从而有助于提高药物的透皮吸收效果，进而有助于提高药效。
12.作为优选，所述助渗透剂为卵磷脂和丙二醇按照质量比1：(3～6)组成的混合物。
13.通过采用上述技术方案，卵凝脂对皮肤不仅具有良好的滋润效果，而且其亲水性和渗透性均较好，有助于提高药物体系在皮肤上的渗透效果。而丙二醇对卡波姆均聚物具有较好的助溶效果，且其较好地润湿效果也使得药物体系的渗透效果更佳；同时丙二醇在体系中还可以有效抑制克林霉素磷酸酯的水解。两者按照上述质量比复配使用可以使得药物体系的透皮吸收效果更佳。
14.作为优选，所述ph中和剂为有机胺类ph中和剂。
15.通过采用上述技术方案，有机胺类ph中和剂不仅性质较为温和，对皮肤的刺激性较低，而且其与卡波姆中和后能使卡波姆变得粘稠透明，综合性能较好。
16.作为优选，所述助溶剂为醇类助溶剂。
17.通过采用上述技术方案，醇类助溶剂可以有效提高卡波姆的溶解效果，且对抑制克林霉素磷酸酯水解具有积极意义，同时醇类助溶剂在体系中还具有较好的抑菌作用，实用效果较好。
18.第二方面，本技术提供一种克林霉素磷酸酯凝胶的制备方法，采用如下的技术方案：一种克林霉素磷酸酯凝胶的制备方法，包括以下步骤：预溶解：在纯化水中缓慢加入克林霉素磷酸酯，混合搅拌使其溶解，然后再加入助渗透剂继续混合搅拌，得到活性溶液；混合溶胀：将助溶剂、卡波姆均聚物、环状碳酸酯和天然纳米珍珠粉加入活性溶液中，先在800r/min～1000r/min的搅拌速度下搅拌20～40min，然后再在100r/min～200r/min的搅拌速度下搅拌1.5～2.5h，静置溶胀后得到粗产物；中和处理：在粗产物中加入ph中和剂，混合搅拌后制得克林霉素磷酸酯凝胶。
19.通过采用上述技术方案，克林霉素磷酸酯预溶解后再与其他组分混合搅拌，有助于提高克林霉素磷酸酯在体系中的分散效果。同时在混合溶胀的过程中，先在800r/min～1000r/min的搅拌速度下搅拌20～40min，然后再在100r/min～200r/min的搅拌速度下搅拌1.5～2.5h，首先快速搅拌有利于卡波姆的分散，有助于减少卡波姆部分溶胀后因包裹现象而阻碍了溶胀的情况。因此前期快速搅拌，然后在分散较为均匀的情况下慢速搅拌使其充分溶胀，有助于提高体系的溶胀效果，且溶胀效率较高。
20.作为优选，所述混合溶胀步骤中，以800r/min～1000r/min的搅拌速度搅拌是在真空状态下进行的。
21.通过采用上述技术方案，在真空状态下进行快速搅拌，可以有效减少因基质进入空气而导致卡波姆均聚物与溶液的接触面积变小的情况，从而有助于进一步提高溶胀效果和溶胀效率。
22.作为优选，所述混合溶胀步骤中，溶胀完成的判断点为混合溶液中无明显白色硬颗粒物，且静置溶胀耗时为7～9h。
23.通过采用上述技术方案，以混合溶液中无明显白色硬颗粒物为溶胀完成的标定点，可以较为直观且便捷地判断溶胀是否完成，且体系在标定点下所体现的溶胀效果也较好。同时静置溶胀耗时仅为7～9h，在具备较好的溶胀效果的前提下溶胀效率较高。
24.作为优选，所述中和处理步骤中，先将ph中和剂溶于纯化水中，得到稀释液，然后再将稀释液加入粗产物中，混合搅拌后制得克林霉素磷酸酯凝胶。
25.通过采用上述技术方案，先溶解稀释ph中和剂，再将其加入粗产物中调节ph，有助于提高ph中和剂在体系中的分散效果，同时较低浓度的ph中和剂较为温和，对体系的稳定性影响较小。
26.作为优选，所述中和处理步骤中，制得的克林霉素磷酸酯凝胶ph为5.0～7.5。
27.通过采用上述技术方案，最终成品克林霉素磷酸酯凝胶的ph为5.0～7.5，该ph范围内的克林霉素磷酸酯凝胶对皮肤的刺激性较低，且可以有效抑制克林霉素磷酸酯的水解。
28.综上所述，本技术具有以下有益效果：1、本技术中环状碳酸酯相较于克林霉素磷酸酯的水解优先级较高，可以在体系中形成水解保护层，从而可以有效减少克林霉素磷酸酯发生水解的情况，有助于提高体系的稳定性。同时根据相似相溶的原理，环状碳酸酯与克林霉素磷酸酯和卡波姆均聚物的结合效果均较好，有助于提高凝胶体系整体的结合稳定性，从而可以有效改善体系出现分层的情况。另外天然纳米珍珠粉所起到的辅助作用，可以有效提高药物在皮肤上透皮吸收效果，对提高药效具有积极意义。
29.2、本技术制备方法的混合溶胀步骤中，采用先快速搅拌再慢速搅拌的处理方式，可以有效提高卡波姆均聚物在体系中的分散效果，从而有助于减少卡波姆部分溶胀后因包裹现象而阻碍了溶胀的情况，溶胀效果和溶胀效率均较好。
30.3、本技术制备方法的混合溶胀步骤中，快速搅拌在真空状态下进行，有助于减少因基质进入空气而导致卡波姆均聚物与溶液的接触面积变小的情况，从而有助于进一步提高溶胀效果和溶胀效率。
具体实施方式
31.本具体实施方式提供一种克林霉素磷酸酯凝胶，包括以下质量份的原料：克林霉素磷酸酯3.5～5.2份、卡波姆均聚物1.7～3.5份、环状碳酸酯0.5～0.9份、天然纳米珍珠粉0.2～0.5份、助渗透剂52～68份、ph中和剂1～2份、助溶剂35～50份、纯化水280～310份。
32.该克林霉素磷酸酯凝胶的制备方法，包括以下步骤：预溶解：在纯化水中缓慢加入克林霉素磷酸酯，混合搅拌使其溶解，然后再加入助渗透剂继续混合搅拌，得到活性溶液；混合溶胀：将助溶剂、卡波姆均聚物、环状碳酸酯和天然纳米珍珠粉加入活性溶液中，先在800r/min～1000r/min的搅拌速度下搅拌20～40min，然后再在100r/min～200r/min的搅拌速度下搅拌1.5～2.5h，静置溶胀后得到粗产物；中和处理：在粗产物中加入ph中和剂，混合搅拌后制得克林霉素磷酸酯凝胶。
33.本实施方式中的各原料更为优选的质量份为：克林霉素磷酸酯4～5份、卡波姆均聚物2～3份、环状碳酸酯0.5～0.7份、天然纳米珍珠粉0.3～0.4份、助渗透剂56～60份、ph
中和剂1.5～2份、助溶剂40～45份、纯化水285～300份。
34.本实施方式中的环状碳酸酯包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯中的至少一种。
35.本实施方式中的天然纳米珍珠粉的平均粒径为30～60nm，更为优选的平均粒径为30～40nm。
36.本实施方式中的助渗透剂为卵磷脂和丙二醇按照质量比1：(3～6)组成的混合物，两者更为优选的质量比为1：(3～4)。
37.本实施方式中的ph中和剂为有机胺类ph中和剂，优选三乙醇胺。
38.本实施方式中的助溶剂为醇类助溶剂，优选异丙醇。
39.本实施方式的混合溶胀步骤中，以800r/min～1000r/min的搅拌速度搅拌是在真空状态下进行的。
40.本实施方式的混合溶胀步骤中，溶胀完成的判断点为混合溶液中无明显白色硬颗粒物，且静置溶胀耗时为7～9h。
41.本实施方式的混合溶胀步骤中，混合搅拌是在均质机中进行的。
42.本实施方式的中和处理步骤中，先将ph中和剂溶于纯化水中，得到稀释液，然后再将稀释液加入粗产物中，混合搅拌后制得克林霉素磷酸酯凝胶。
43.本实施方式的中和处理步骤中，制得的克林霉素磷酸酯凝胶ph为5.0～7.5，满足中国药典2010年版二部附录ⅵh中关于ph的相关要求。
44.本实施方式制备的成品克林霉素磷酸酯凝胶为几乎无色的透明凝胶或淡紫色凝胶。
45.本实施方式制备的成品克林霉素磷酸酯凝胶中需氧菌总数≤100cfu/g，霉菌和酵母菌总数≤10cfu/g，且金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均不得检出。
46.本技术实施例中的各原料均可通过市售获得。
47.以下结合实施例对本技术作进一步详细说明。实施例
48.实施例1～5的区别之处在于各原料的用量不同。
49.以下以实施例1为例进行说明。
50.实施例1一种克林霉素磷酸酯凝胶，包括以下质量的原料：克林霉素磷酸酯4.77kg、卡波姆均聚物2.68kg、环状碳酸酯0.6kg、天然纳米珍珠粉0.3kg、助渗透剂60kg、ph中和剂1.6kg、助溶剂40kg、纯化水290.95kg；其中环状碳酸酯为碳酸乙烯酯；天然纳米珍珠粉的平均粒径为40nm；助渗透剂为卵磷脂和丙二醇按照质量比1：3组成的混合物；ph中和剂为三乙醇胺；助溶剂为异丙醇。
51.该克林霉素磷酸酯凝胶的制备方法，包括以下步骤：s1预溶解：在232.76kg的纯化水中缓慢加入克林霉素磷酸酯，混合搅拌使其溶解，搅拌速度为100r/min，搅拌5min后再加入助渗透剂，保持搅拌速度不变继续混合搅拌2min，得到活性溶液；
s2混合溶胀：将助溶剂、卡波姆均聚物、环状碳酸酯和天然纳米珍珠粉混合搅拌5min后再加入活性溶液中，先在900r/min的搅拌速度下搅拌30min，然后再在100r/min的搅拌速度下搅拌2h，静置溶胀至无明显白色硬颗粒物，即静置溶胀8h后得到粗产物；s3中和处理：先将ph中和剂加入58.19kg的纯化水中稀释溶解，得到稀释中和液，然后再将稀释中和液加入粗产物中混合搅拌45min，搅拌速度为100r/min，制得克林霉素磷酸酯凝胶，且ph为6.7。
52.表1原料组分表实施例6本实施例与实施例1的区别之处在于，天然纳米珍珠粉的平均粒径为30nm。
53.实施例7本实施例与实施例1的区别之处在于，天然纳米珍珠粉的平均粒径为60nm。
54.实施例8本实施例与实施例1的区别之处在于，天然纳米珍珠粉的平均粒径为100nm。
55.实施例9本实施例与实施例1的区别之处在于，助渗透剂为卵磷脂和丙二醇按照质量比1：6组成的混合物。
56.实施例10本实施例与实施例1的区别之处在于，助渗透剂为卵磷脂和丙二醇按照质量比1：1组成的混合物。
57.实施例11本实施例与实施例1的区别之处在于，助渗透剂为卵磷脂。
58.实施例12本实施例与实施例1的区别之处在于，助渗透剂为丙二醇。
59.实施例13本实施例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，各组分在活性溶液中的搅拌过程均在真空状态下进行。
60.实施例14本实施例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，溶胀静置时间为7h。
61.实施例15本实施例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，溶胀静置时间为9h。
62.实施例16本实施例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，溶胀静置时间为11h。
63.实施例17本实施例与实施例1的区别之处在于，s3中和处理步骤中，不稀释直接将ph中和剂加入粗产物中，混合搅拌后制得克林霉素磷酸酯凝胶；且s1预溶解步骤中，纯化水的量为290.95kg。
64.对比例对比例1本对比例与实施例1的区别之处在于，不添加环状碳酸酯。
65.对比例2本对比例与实施例1的区别之处在于，用等量的碳酸氢甲酯替换环状碳酸酯。
66.对比例3本对比例与实施例1的区别之处在于，不添加天然纳米珍珠粉。
67.对比例4本对比例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，将助溶剂、卡波姆均聚物、环状碳酸酯和天然纳米珍珠粉混合搅拌5min后再加入活性溶液中，在900r/min的搅拌速度下搅拌2.5h，静置溶胀8h后得到粗产物。
68.对比例5本对比例与实施例1的区别之处在于，s2混合溶胀步骤中，将助溶剂、卡波姆均聚物、环状碳酸酯和天然纳米珍珠粉混合搅拌5min后再加入活性溶液中，在100r/min的搅拌速度下搅拌2.5h，静置溶胀8h后得到粗产物。
69.对比例6一种克林霉素磷酸酯凝胶，包括以下质量的原料：克林霉素磷酸酯30kg、卡波姆20kg、10％的氢氧化钠溶液18kg、依地酸二钠1.5kg、三乙醇胺22kg、丙二醇150kg、甘油300kg、水2600kg。
70.该克林霉素磷酸酯凝胶的制备方法包括以下步骤：(1)混合搅拌1500ml水和卡波姆，搅拌均匀后加到基质锅中浸润48h，然后再加入丙二醇和甘油，搅拌20min后备用；(2)取10％氢氧化钠溶液和800ml水，其中水的温度为20℃，混合后，依次加入克林霉素磷酸酯和依地酸二钠，搅拌混合10min，再加入步骤(1)中的产物，然后补充水搅拌
10min，用三乙醇胺调节凝胶ph值在6.0～7.2之间，搅拌10min后加热至100℃，再搅拌灭菌15min，降温冷却至35℃，灌装得到克林霉素磷酸酯凝胶。
71.性能检测试验检测方法/试验方法稳定性试验：以实施例1～17和对比例1～6中制备得到的克林霉素磷酸酯凝胶作为样品，且在40℃、75％rh加速试验箱内加速6个月后进行取样检测。精密称取2.5g样品置于50ml容量瓶中，加流动相(磷酸盐缓冲液-乙腈(78.5：21.5))溶解并稀释至刻度。摇匀后置于离心管中，以3500r/min的转速离心5min，取上清液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取克林霉素磷酸酯对照品(中检所，批号130486-201204)至50ml量瓶中，保持与实验组内克林霉素磷酸酯浓度相同，加流动相(磷酸盐缓冲液-乙腈(78.5：21.5))溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算克林霉素磷酸酯含量。
72.表2检测数据表
通过表2的检测数据可知，结合实施例1～5和对比例6的检测结果可知，本技术制备的克林霉素磷酸酯凝胶稳定性较佳，自然水解较为缓慢，且凝胶状态稠度适宜，分层现象
较少，实用效果较佳。
73.结合实施例1和对比例1～2的检测结果可知，环状碳酸酯的添加对体系状态基本没有影响，且对抑制克林霉素磷酸酯水解具有较好的效果。同时可以看出因环状碳酸酯与克林霉素磷酸酯、卡波姆均聚物均有良好的结合效果，可以有效减少成品发生分层现象。
74.结合实施例1和对比例4～5的检测结果可知，先快速搅拌再慢速搅拌的处理方式，不仅可以使得卡波姆均聚物的分散效果较好，而且慢速搅拌状态下可以给与体系较好地溶胀环境，有利于提高溶胀效果。同时也可以避免持续快速搅拌导致空气进入体系的量较多的情况，而一直慢速搅拌使得卡波姆均聚物的分散效果较差，容易导致体系较为粘稠，且溶胀效率和溶胀质量较低。
75.结合实施例1和实施例13的检测结果可知，在真空状态下进行快速搅拌，使得卡波姆均聚物较好地分散在体系中，且真空状态下由于减少了空气进入，从而使得溶胀效果更佳，体系的稳定性更佳。
76.结合实施例1和实施例14～16的检测结果可知，s2混合溶胀步骤中，静置溶胀在8～9h基本达到最佳效果，溶胀效率较高，继续静置溶胀对于体系的改善已经不明显，甚至可能会对体系的稳定性造成一定负面影响。
77.本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。