化合物的合成方法与流程

1.本技术涉及药物合成领域，主要涉及化合物的合成方法。


背景技术：

2.阿米替林（amitriptyline）和去甲替林（nortriptyline）作为三环类抗抑郁药，其盐酸盐通常用于治疗各种抑郁症、抑郁状态和缓解慢性疼痛。去二甲替林（desmethylnortriptyline）通常以二者的代谢物存在。阿米替林化学名称为3-(10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-n,n-二甲基-1-丙胺，cas:50-48-6。去甲替林化学名称为3-(10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-n-甲基-1-丙胺，cas:72-69-5。去二甲替林化学名称为3-(10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙胺，cas:4444-42-2。此三个化合物的分子结构式分别如下式所示：。
[0003]
目前，阿米替林、去甲替林及去二甲替林均以化学方法合成，通常经格氏反应构建七元环与侧链间的双键。
[0004]
例如，lukas kupracz等（adv. synth. catal. 2013, 355, 3375-3380）以格氏试剂3,3-二甲基氨基丙基溴化镁和二苯并环庚酮为起始原料，经格氏反应再消去制得阿米替林。david b kastrinsky等（bioorg. med. chem. 2015, 23(19): 6528-6534）和r d hoffsomm等（j. org. chem. 1962, 27, 12, 4134-4137）均以格氏试剂和二苯并环庚酮为起始原料，经格氏反应构建碳碳双键，再经多种步骤制得去甲替林和去二甲替林，其合成路线如下式所示：
。
[0005]
这三种化合物合成均需使用到格氏试剂，而格氏试剂使用时需严格忌水，对设备密封及承压能力均有严格要求，对设备、能源、降温能力也有不小挑战，存在较大的安全隐患，不利于大规模反应釜生产。格氏反应完毕后还有卤化及取代步骤，整体步骤较长，对收率也同样造成影响。格氏试剂不容易购买，自制也会存在巨大安全隐患，为整体合成三种化合物增大了难度。
[0006]
因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

[0007]
鉴于上述现有技术的不足，本技术的目的在于提供一种化合物的合成方法，可以用于合成阿米替林、去甲替林及去二甲替林，旨在解决现有制备工艺复杂的问题。
[0008]
本技术的技术方案如下：一种化合物的合成方法，用于合成阿米替林、去甲替林或去二甲替林，其中，包括以下步骤：在保护气体保护下，加入三苯基溴化膦衍生物和反应溶剂，开启搅拌，控温在10~15℃，加入反应碱，加完后10~15℃保温反应0.5-3h小时，升温至105~110℃，滴加二苯并环庚酮，滴毕升温至105~110℃保温搅拌1-5小时，降温，控温在30~35℃，滴入淬灭溶剂，再滴入水；反应液水层用酸调ph至8~10，整体减压蒸馏至干得棕色油状物；所述油状物以柱层析溶剂体系进行柱层析，得无色油状液体。
[0009]
本技术所提供化合物的合成方法，在现有技术的基础上，对关键反应方法进行了更替，以wittig反应替代grignard反应构建碳碳双键。
[0010]
所述的化合物的合成方法，其中，所述三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦、(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐、 (3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦、 (3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐、(3-氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐中的一种。
[0011]
所述的化合物的合成方法，其中，当所述三苯基溴化膦衍生物为所述(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦、所述(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或所述(3-氨基丙基)三苯基溴化膦时，所述三苯基溴化膦衍生物与所述反应碱的摩尔比为1:1~1.5。
[0012]
当三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为阿米替林；当三苯基溴化膦衍生物为(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为去甲替林；当三苯基溴化膦衍生物为(3-氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为去二甲替林。
[0013]
所述的化合物的合成方法，其中，当所述三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基) 所述三苯基溴化膦氢溴酸盐、所述(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐或所述(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，所述三苯基溴化膦衍生物与所述反应碱的摩尔比为1:2~3。
[0014]
所述的化合物的合成方法，其中，所述二苯并环庚酮与所述三苯基溴化膦衍生物的摩尔比为1:1~2，所述二苯并环庚酮与所述反应溶剂的摩尔比为1:100~150，所述二苯并环庚酮与所述淬灭溶剂的摩尔比为1:1~2，所述二苯并环庚酮与所述水的摩尔比为1:15~25。
[0015]
所述的化合物的合成方法，其中，所述淬灭溶剂为甲醇、乙醇或丙醇中的一种；所述反应碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氨基钠或khmds中的一种。
[0016]
所述的化合物的合成方法，其中，所述淬灭溶剂为甲醇，所述反应碱为氢化钠。
[0017]
所述的化合物的合成方法，其中，所述保护气体为氮气、氩气或氦气中的一种；所述反应溶剂为甲苯、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚、dmf或四氢呋喃中的一种；所述酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或醋酸中的一种；所述柱层析溶剂体系为二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-乙醇体系、三氯甲烷-甲醇体系、二氯乙烷-甲醇体系或二氯甲烷-乙酸乙酯体系中的一种。
[0018]
所述的化合物的合成方法，其中，所述保护气体为氮气；所述酸为盐酸，所述盐酸的质量浓度为15~35%；所述反应溶剂为甲苯。
[0019]
所述的化合物的合成方法，其中，所述柱层析溶剂体系采用的为二氯甲烷-甲醇体系，所述二氯甲烷与所述甲醇质量比为（5~20）：1。
[0020]
有益效果：本技术所提供的化合物的合成方法，用于合成阿米替林、去甲替林或去二甲替林，为合成阿米替林、去甲替林或去二甲替林提供了一种新方案，本技术方案在现有技术的基础上，对关键步骤进行了更替，可以减少反应步骤，提高效率，保障产率。
具体实施方式
[0021]
本技术提供了化合物的合成方法，为使本技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。此外，本技术提供了的各种特定的工艺和材料的例子，但是本领域普通技术人员可以移植到其他工艺的应用或其他材料的替代使用。
[0022]
本技术所提供的化合物的合成方法，用于合成阿米替林、去甲替林或去二甲替林，具体地，包括以下步骤：在保护气体保护下，三口瓶中加入三苯基溴化膦衍生物，再加入反应溶剂，开启搅拌，控温在10~15℃，加入反应碱，加完后10~15℃保温反应0.5-3h，再缓慢升温至105~110℃，滴加二苯并环庚酮，滴毕升温至105~110℃保温搅拌1-5小时，降温，控温在30~35℃，缓慢滴入淬灭溶剂，再滴入水；反应液水层用酸调ph至8~10，整体减压蒸馏至干得棕色油状物；油状物以柱层析溶剂体系进行柱层析，得无色油状液体，此液体即为目标产物。
[0023]
本技术所提供的化合物的合成方法中，三苯基溴化膦衍生物可以为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（cas:18355-96-9）、(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（cas:27710-82-3）、(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（cas:145126-87-0）、(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（cas:4174-83-8）、(3-氨基丙基)三苯基溴化膦（cas:89996-01-0）或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（cas:4174-84-9）中的一种。
[0024]
当三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为阿米替林，其合成路线如下式中的路线a1或路线a2所示。
[0025]
当三苯基溴化膦衍生物为(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为去甲替林，其合成路线如下式中的路线b1或路线b2所示：
。
[0026]
当三苯基溴化膦衍生物为(3-氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，制备得到的化合物为去二甲替林，其合成路线如下式中的路线c1或路线c2所示：。
[0027]
其中，保护气体可以为氮气、氩气或氦气中的一种。在本技术实施例方案中，保护气体采用的为氮气。
[0028]
反应溶剂可以为甲苯、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚、dmf（n,n-二甲基甲酰胺）或四氢呋喃中的一种。在本技术实施例方案中，反应溶剂优选为采用甲苯。本技术中，以甲苯为溶剂反应，可提高偶连温度，使反应加速，提高反应效率。
[0029]
反应碱可以为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氨基钠或khmds（双(三甲基硅烷基)氨基钾）中的一种。在本技术实施例方案中，反应碱优选为氢化钠。本技术中，采用三苯基溴化膦衍生物与氢化钠组合用于制备膦叶立德；氢化钠活性高，只需要常温即可与三苯基溴化膦衍生物快速反应制备膦叶立德。氢化钠可以为60%氢化钠或80%氢化钠，60%氢化钠是指重量占比为60%的氢化钠分散在重量占比为40%的矿物油中，80%氢化钠是指重量占比为80%的氢化钠分散在重量占比为20%的矿物油中，60%氢化钠和80%氢化钠均为商业销售试剂。
[0030]
淬灭溶剂可以为甲醇、乙醇或丙醇中的一种。在本技术实施例方案中，淬灭溶剂优
选为甲醇。本技术中，若直接以水淬灭，会骤然产生大量氢气，导致安全隐患剧增，因此，本技术中还对淬灭反应进行优化，选择甲醇和水依次淬灭，以甲醇淬灭未反应的氢化钠生成甲醇钠，以水与甲醇钠反应生成氢氧化钠，最终达到全面淬灭的目的。
[0031]
本技术中，以酸调ph至8~10，可得到目标产物，若ph低于7，很可能得到盐酸盐，不容易经柱层析分离出来，并且在ph 7~8之间也会降低收率。调节ph所用的酸可以为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或醋酸中的一种。在本技术实施例方案中，酸优选为盐酸，盐酸的质量浓度为15~35%。
[0032]
柱层析溶剂体系可以为二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-乙醇体系、三氯甲烷-甲醇体系、二氯乙烷-甲醇体系或二氯甲烷-乙酸乙酯体系中的一种。在本技术实施例方案中，柱层析溶剂体系采用的为二氯甲烷-甲醇体系，二氯甲烷与甲醇质量比为（5~20）：1。本技术中，采用柱层析方法分离，能有效分离出产品且快速得到产品，不需要仔细研究分离方案即可达到目的。当然，若需工业化大量生产产品，亦可通过别的提纯方法得到纯品。
[0033]
进一步地，当三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦、(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦时，三苯基溴化膦衍生物与反应碱的摩尔比为1:1~1.5；路线a1-c1时，三苯基溴化膦衍生物中少一个溴化氢分子，可减少反应强碱用量，降低安全隐患。
[0034]
当三苯基溴化膦衍生物为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐、(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐时，三苯基溴化膦衍生物与反应碱的摩尔比为1:2~3。路线a2-c2路线中三苯基溴化膦衍生物相对于a1-c1路线中三苯基溴化膦衍生物多一个溴化氢分子，a2-c2路线中三苯基溴化膦衍生物更容易合成，获取渠道更广。
[0035]
进一步地，二苯并环庚酮与三苯基溴化膦衍生物的摩尔比为1:1~2，二苯并环庚酮与反应溶剂的摩尔比为1:100~150，二苯并环庚酮与淬灭溶剂的摩尔比为1:1~2，二苯并环庚酮与水的摩尔比为1:15~25。二苯并环庚酮与三苯基溴化膦衍生物的摩尔比为1:1~2，选取该比例能有效反应达到最高收率，再多加三苯基溴化膦衍生物不经济。二苯并环庚酮与反应溶剂的摩尔比为1:100~150，选取该比例能有效搅拌达到反应合格，再多加反应溶剂不经济。二苯并环庚酮与淬灭溶剂的摩尔比为1:1~2，能有效淬灭反应，额外增加淬灭溶剂亦无额外增益。二苯并环庚酮与水的摩尔比为1:15~25，水量足够将生成的甲醇钠转换为氢氧化钠，再多水会影响后续减压蒸馏效率。
[0036]
本技术所提供化合物的合成方法，在现有技术的基础上，对关键反应方法进行了更替，以wittig反应替代grignard反应构建碳碳双键，具有以下优点：1、取消成羟基再消去成双键两步，直接成双键过程，减少了反应步骤，降低损耗；2、按顺序淬灭，降低处理难度的同时保证质量；3、替换辅料，优化反应温度，使反应过程朝目标产物偏移，剔出了超低温苛刻反应，降低对设备的依赖；4、直接物理分离得到产品，不设置其它步骤，不需深入研究分离方法快速得到产品。
[0037]
以下通过具体实施例对本技术做进一步说明。
[0038]
实施例1（1）路线a1中阿米替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（5.1g，12mmol），再加
入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（0.6g，15mmol），加完后10~15℃保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间，缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为阿米替林（2.3g，8.3mmol），mol收率82.9%。 1
hnmr(cdcl3) δ: 7.26-7.01 (m, 8h,
ꢀ‑
arh), 5.75(t, 1h, =ch), 3.32-3.24 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.95-2.87 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.31 (d, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.26 (t, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.12 (s, 6h,
ꢀ‑
ch3)。
[0039]
（2）路线a2中阿米替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（6.1g，12mmol），再加入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（12g，30mmol），加完后10~15℃之间保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间），缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为阿米替林（2.2g，7.9mmol），mol收率79.3%。
[0040]
（3）路线b1中去甲替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（5.0g，12mmol），再加入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（0.6g，15mmol），加完后10~15℃之间保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间，缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为去甲替林（2.2g，8.4mmol），mol收率83.5%。 1
hnmr(cdcl3) δ: 7.29-7.02 (m, 8h,
ꢀ‑
arh), 5.84 (t, 1h, =ch), 3.45-3.26 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 3.03-2.89 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.33 (d, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.29 (t, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.21 (s, 3h,
ꢀ‑
ch3), 2.10 (m, 1h,
ꢀ‑
nh)。
[0041]
（4）路线b2中去甲替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-甲基氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（5.9g，12mmol），再加入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（12g，30mmol），加完后10~15℃之间保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间，缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为去甲替林（2.2g，8.5mmol），mol收率85.1%。
[0042]
（5）路线c1中去二甲替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-氨基丙基)三苯基溴化膦（4.8g，12mmol），再加入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（0.6g，15mmol），加完后10~15℃之间保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，
10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间，缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为去二甲替林（2.2g，8.8mmol），mol收率88.2%。 1
hnmr(cdcl3) δ: 7.26-7.01 (m, 8h,
ꢀ‑
arh), 5.75(t, 1h, =ch), 3.32-3.24 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.95-2.87 (m, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.31 (d, 2h,
ꢀ‑
ch2), 2.26 (t, 2h,
ꢀ‑
ch2)。
[0043]
（6）路线c2中去二甲替林合成：氮气保护，三口瓶中加入(3-氨基丙基)三苯基溴化膦氢溴酸盐（5.8g，12mmol），再加入甲苯（100g，1085mmol），开启搅拌，控温在10~15℃之间，加入60%氢化钠（12g，30mmol），加完后10~15℃之间保温反应1h，再缓慢升温至105~110℃之间。加入二苯并环庚酮（2.1g，10mmol），滴毕升温至105~110℃之间保温搅拌3小时，降温。控温在30~35℃之间，缓慢滴入甲醇（0.5g，16mmol），再滴入水（3.6g，200mmol）。反应液水层以30%盐酸溶液调ph至8~10之间，然后整体减压蒸馏至干得棕色油状物。油状物以二氯甲烷：甲醇=10:1柱层析，得无色油状液体，该液体即为去二甲替林（2.1g，8.3mmol），mol收率83.1%。
[0044]
通过上述实施例可以看出，采用本技术方法所提供的化合物的合成方法均能通过七种原料成功合成阿米替林、去甲替林或去二甲替林，操作简单、易于提纯且收率较高，适用于实验室研究，也适用于改进后工业化生产。现有技术中，阿米替林合成方法需求原料8种，参考文献lukas kupracz等（adv. synth. catal. 2013, 355, 3375-3380），去甲替林合成需求原料19种，去二甲替林合成方法需求10中原料，二者参考文献均为r d hoffsomm等（j. org. chem. 1962, 27, 12, 4134-4137），而采用本技术方法所提供的化合物的合成方法，可以在简化原料、简化反应步骤的情况下实现阿米替林、去甲替林或去二甲替林的合成。
[0045]
应当理解的是，本技术的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本技术的保护范围。