具有抗肿瘤活性的芳杂环类化合物及其制备方法和用途与流程

1.本技术涉及药物化学领域，具体地涉及具有抗肿瘤活性的芳杂环类化合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.癌症是人类主要致死疾病之一。癌细胞过度增殖，通常会伴随染色体不稳定(chromosomal instability)，因为随着癌细胞快速分裂，dna片段甚至整个染色体都可能被复制、突变或完全丢失。这种不稳定主要与癌症的侵袭有关，染色体越不稳定，来自这些染色体的dna片段就越有可能最终到达其本来不存在的地方，如漂浮在细胞核外的细胞质中。细胞会识别这些游离的dna片段作为病毒入侵的证据，从而触发细胞内部的自身免疫反应，引发炎症，招募免疫细胞到肿瘤部位发动攻击。
3.cgas-sting通路是细胞内参与这一过程的预警系统，当病毒或癌细胞染色体的dna进入细胞质中时，cgas会与之结合，形成第二信使环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cgamp)，充当警告信号在胞内激活sting通路，产生i型干扰素ifn和其他触发免疫响应的共刺激分子。这是一种重要的抗癌先天免疫途径，发动对病毒感染细胞或癌细胞的免疫攻击。虽然理论上癌细胞会因散落在胞质中的dna片段招致免疫细胞的杀伤，但实际上癌细胞依然能高效逃避免疫系统的监视，发生转移和扩散。2020年，斯隆凯特琳癌症研究中心的科学家发现了解释这一现象的机制，这是因为在癌细胞外侧有一种分子会在cgamp信号到达免疫细胞之前将其破坏。这种癌细胞表面的剪刀样蛋白就是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)，这是cgamp已知的主要水解酶。当cgamp出现在胞外时，enpp1就会利用其atp酶活性很快将cgamp水解为amp和gmp，阻止信号激活sting通路，因此无法激活免疫细胞；amp还会进一步释放出腺苷，而腺苷是免疫抑制分子。因此，enpp1抑制剂将起到免疫调节中“一箭双雕”的作用。
4.目前已有几家公司正在开发治疗癌症的enpp1小分子抑制药物(方案1)，国外研究机构主要包括mavupharma(2019年被abbvie收购)，stingraytherapeutics以及riboscience,llc.公司，国内研究机构主要有南京征祥制药和贝达药业。其中研究阶段最靠前的是riboscience,llc.公司的rbs2418，于2022年3月开始i期招募，其余公司化合物均处于临床前研究阶段。
[0005][0006]
方案1.enpp1在研主要小分子化合物结构
[0007]
rbs2418是riboscience,llc.公司在研产品，结构尚未公开，关于这个化合物的活性数据尚未查到。目前该公司有两篇关于enpp1小分子抑制剂专利公开(wo2020210649和
wo2020140001)，其结构为喹啉，磷酸类化合物(方案1)，部分化合物体外酶活ic50在10nm以下。目前处于临床i期招募，计划先进行单药以及与pd-1抗体perbrolizumab联用的爬坡实验，从100mg bid到800mg bid，口服给药，确定剂量后进行单药和联用的药效及安全性评价。预计2024年完成i期临床。
[0008]
stingray therapeutics公司截止到现在共有6篇关于enpp1小分子抑制专利公开，有两种结构类型，主要的一类结构是喹啉类化合物，其与riboscience公司化合物结构差异主要在尾部氨基磺酰胺部分；另一类是硫醚类化合物，这类化合物与其他在研分子结构差异比较大，大部分化合物体外酶活ic50在100nm以上。
[0009]
mv-626是mavupharma开发的enpp1抑制剂，结构暂未公开。2019年7月，abbvie宣布收购mavupharma，进而获得了其在研的enpp1抑制剂mv-626。从该公司公开的专利分析，其结构主要为喹啉环的变化，双环或三环，尾部为氨基磺酰胺。该化合物对enpp1的抑制活性也是nm级，并且具有良好pk性质，在大鼠和小鼠中的口服利用度达100％。
[0010]
尽管已公开了一些enpp1抑制剂小分子，但目前还没有enpp1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。


技术实现要素：

[0011]
本发明设计了一系列具有通式所示的新结构的化合物，并且发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对enpp1抑制剂的开发具有积极意义。
[0012]
本发明的目的在于提供一种作为enpp1抑制剂的具有全新结构的化合物、其制备方法及其在治疗由enpp1介导的疾病方面的用途。
[0013]
本发明提供了式(i)的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物，
[0014][0015]
其中：
[0016]
r1选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0017]
r2选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基；
[0018]
x选自：键、-o-、-s-、-co-、-n(r
2a
)-、-s(o)n(r
2a
)-、-s(o)2n(r
2a
)-、-n(r
2a
)so-、-n(r
2a
)s(o)
2-、-c(o)n(r
2a
)-、-n(r
2a
)c(o)-、-n(r
2a
)c(o)n(r
2b
)-、-c(r
2a
)(r
2b
)-、-ch2n(r
2a
)s(o)
2-、-n(r
2a
)c(o)ch2s-和-sch2c(o)n(r
2a
)-，其中r
2a
和r
2b
独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基；
[0019]
r3选自：氢、卤素、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0020]
r4选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-r
4a
、-or
4a
、-sr
4a
、-so2(r
4a
)、-n(r
4a
)(r
4b
)、-conhr
4a
、-coor
4a
和-cor
4a
，其中r
4a
和r
4b
独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且
[0021]
n为1或2。
[0022]
本发明还提供了一种治疗由enpp1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式(i)的化合物。
[0023]
本发明还提供了式(i)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由enpp1介导的疾病。
具体实施方式
[0024]
定义
[0025]
如本文中使用的，术语“烷基”，单独或组合地，是指直链或支链的饱和烃链，包括具有1至6个碳原子的c
1-6
烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等。
[0026]
如本文中使用的，术语“烯基”，单独或组合地，是指直链或支链的具有至少一个碳-碳双键的不饱和烃链，例如具有2至6个碳原子的c
2-6-烯基，诸如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
[0027]
如本文中使用的，术语“炔基”，单独或组合地，是指直链或支链的具有至少一个碳-碳三键的不饱和烃链，例如具有2至6个碳原子的c
2-6-炔基，诸如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己烯基等。
[0028]
如本文中使用的，术语“环烷基”，单独或组合地，是指饱和非芳族环烃基团，例如具有3至6个碳原子的c
3-6-环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0029]
如本文中使用的，术语“杂环基”，单独或组合地，是指含有独立地选自o、s和n的一个或多个(例如1、2、3或4个)杂原子的非芳族环状基团，例如具有4至6个环原子的4-6元杂环基或具有4至10个环原子的4-10元杂环基。杂环基的实例包括：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃、硫代吗啉基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮杂环庚基、苯并氮杂环庚三烯等。
[0030]
如本文中使用的，术语“芳基”，单独或组合地，是指单环或多环芳族环，例如具有6至10个碳原子的c
6-10
芳基，诸如苯基、萘基、茚基等。
[0031]
如本文中使用的，术语“杂芳基”，单独或组合地，是指一价芳族杂环单环或多环环体系，其包含一个或多个(例如1、2、3或4个)选自n、o和s的杂原子，其余的环原子是碳，例如具有5至6个环原子的c
5-6
杂芳基、具有5至10个环原子的c
5-10
杂芳基和具有5至12个环原子的c
5-12
杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并
呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并喹啉基和苯并异喹啉基。
[0032]
如本文中使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0033]
如本文中使用的，术语“羟基”是指-oh基团。
[0034]
如本文中使用的，术语“巯基”是指-sh基团。
[0035]
如本文中使用的，术语“氨基”是指-nh2基团。
[0036]
如本文中使用的，术语“氰基”是指-cn基团。
[0037]
如本文中使用的，术语“羰基”是指-cho基团。
[0038]
如本文中使用的，术语“立体异构体”是指由通过相同键键接的相同原子构成但具有不同的三维结构的化合物，所述三维结构是不可互换的。“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学定义的其他立体异构形式。本发明意在包括所有这样的可能异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。
[0039]
如本文中使用的，术语“几何异构体”是指归因于碳-碳双键或其他几何不对称中心的异构体形式。
[0040]
如本文中使用的，术语“互变异构体”是指由单键与相邻双键交换连同伴随质子迁移一起而产生的异构体形式。
[0041]
如本文中使用的，术语“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而进行改性。药用盐的实例包括，但不限于，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸的盐，以及与有机羧酸和磺酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸的盐；或者与常规碱的盐，诸如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、来源于氨和有机胺(例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、二氢松香胺(dihydroabiethylamine)、甲基哌啶、l-精氨酸、肌酸、胆碱、l-赖氨酸、乙二胺、n,n-二苄基乙二胺(benzathine)、乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇)的铵盐。
[0042]
如本文中使用的，术语“前药”是指在展现其药理作用之前经历生物转化的化合物。前药可以使用众所周知的方法制备，诸如在burgers药物化学和药物开发(1995)172-178,949-982(manfred e.wolff)中描述的那些。
[0043]
如本文中使用的，术语“溶剂化物”是指与溶剂分子配位形成的配合物。当溶剂分子为水时，溶剂化物是水合物。
[0044]
如本文所述的化合物可以被同位素标记，即，在其中的一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。这样的同位素标记的化合物被认为在本发明的范围内。可以掺入化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。
[0045]
在一个方面，本发明提供了式(i)的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物，
[0046][0047]
其中
[0048]
r1选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0049]
r2选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基；
[0050]
x选自：键、-o-、-s-、-co-、-n(r
2a
)-、-s(o)n(r
2a
)-、-s(o)2n(r
2a
)-、-n(r
2a
)so-、-n(r
2a
)s(o)
2-、-c(o)n(r
2a
)-、-n(r
2a
)c(o)-、-n(r
2a
)c(o)n(r
2b
)-、-c(r
2a
)(r
2b
)-、-ch2n(r
2a
)s(o)
2-、-n(r
2a
)c(o)ch2s-和-sch2c(o)n(r
2a
)-，其中r
2a
和r
2b
独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基；
[0051]
r3选自：氢、卤素、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0052]
r4选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-r
4a
、-or
4a
、-sr
4a
、-so2(r
4a
)、-n(r
4a
)(r
4b
)、-conhr
4a
、-coor
4a
和-cor
4a
，其中r
4a
和r
4b
独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且
[0053]
n为1或2。
[0054]
在一些实施方案中，r1选自：任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的c
6-10
芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
[0055]
在一些实施方案中，r1选自：未被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-r
1a
、-or
1a
、-sr
1a
、-so2(r
1a
)、-n(r
1a
)、-n(r
1a
)(r
1b
)，其中r
1a
和r
1b
独立地选自烷基(例如c
1-6
烷基)或环烷基(例如c
3-6
环烷基)。
[0056]
在一些实施方案中，r
1a
和r
1b
独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
[0057]
在一些实施方案中，r1选自任选取代的烷基(例如c
1-6
烷基)和任选取代的环烷基(例如c
3-6
环烷基)。
[0058]
在一些实施方案中，r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
[0059]
在一些实施方案中，r1为甲基。
[0060]
在一些实施方案中，r2选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的c
3-6
环烷基。
[0061]
在一些实施方案中，r2选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基和环烷基。
[0062]
在一些实施方案中，r2选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、环丙基和乙烯基。
[0063]
在一些实施方案中，r2为氢。
[0064]
在一些实施方案中，x选自：键、-o-、-s-、-co-、-n(r
2a
)-、-s(o)n(r
2a
)-、-s(o)2n(r
2a
)-、-n(r
2a
)so-、-n(r
2a
)s(o)
2-、-c(o)n(r
2a
)-、-n(r
2a
)c(o)-、-n(r
2a
)c(o)n(r
2b
)-、-c(r
2a
)(r
2b
)-、-ch2n(r
2a
)s(o)
2-、-n(r
2a
)c(o)ch2s-和-sch2c(o)n(r
2a
)-，其中r
2a
和r
2b
独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基和任选取代的4-6元杂环基。
[0065]
在一些实施方案中，r
2a
和r
2b
独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基；未被取代的烷基、环烷基和杂环基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基和杂环基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基(例如c
1-6
烷基)、烯基(例如c
2-6
烯基)、炔基(例如c
2-6
炔基)、环烷基(例如c
2-6
环烷基)、杂环基(例如4-6元杂环基)、芳基(例如c
6-10
芳基)和杂芳基(例如5-6元杂芳基)。
[0066]
在一些实施方案中，x选自：键、-o-、-s-、-co-、-nh-、-s(o)nh-、-s(o)2nh-、-nhso-、-nhs(o)
2-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-ch
2-、-ch2nhs(o)
2-、-nhc(o)ch2s-和-sch2c(o)nh-。
[0067]
在一些实施方案中，x选自：键、-o-、-s-、-nh-、ch
2-、-nhc(o)-、-nhs(o)
2-、-c(o)nh-、-ch2nhs(o)
2-、-nhc(o)ch2s-和-sch2c(o)nh-。
[0068]
在一些实施方案中，r3选自：氢、卤素、任选取代的氨基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的c
6-10
芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
[0069]
在一些实施方案中，r3选自：氢；卤素；未被取代的氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-p(o)(oh)2、-r
3a
、-or
3a
、-r
3a-o-r
3b-、-r
3a-c(o)o-r
3b-、-sr
3a
、-so2(r
3a
)、-n(r
3a
)(r
3b
)、-conhr
3a
、-conhr
3a
c(o)or
3b
、-conhr
3a
c(o)nhr
3b
、-coor
3a
和-cor
3a
，其中r
3a
和r
3b
独立地选自氢、任选取代的烷基(例如c
1-6
烷基)、任选取代的烯基(例如c
2-6
烯基)、任选取代的炔基(例如c
2-6
炔基)、任选取代的环烷基(例如c
3-6
环烷基)、任选取代的杂环基(例如4-6元杂环基)、任选取代的芳基(例如c
6-10
芳基)、任选取代的杂芳基(例如5-6元杂芳基)。
[0070]
在一些实施方案中，r
3a
和r
3b
独立地选自：氢；氨基；未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-p(o)(oh)2、烷基(例如c
1-6
烷基)、环烷基(例如c
3-6
环烷基)、杂环基(例如4-6元杂环基)、芳基(例如c
6-10
芳基)和杂芳基(例如5-6元杂芳基)。
[0071]
在一些实施方案中，r3选自：氢；卤素；任选取代的氨基、任选取代的烷基(例如c
1-6
烷基)、任选取代的杂环基(例如4-10元杂环基)和任选取代的杂芳基(例如5-10元杂芳基)。
[0072]
在一些实施方案中，r3选自：氢；卤素；未被取代的氨基、烷基、杂环基和杂芳基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的氨基、烷基、杂环基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-p(o)(oh)2、-r
3a
、-or
3a
、-r
3a-o-r
3b-、-r
3a-c(o)o-r
3b-、-sr
3a
、-so2(r
3a
)、-n(r
3a
)(r
3b
)、-conhr
3a
、-conhr
3a
c(o)or
3b
、-conhr
3a
c(o)nhr
3b
、-coor
3a
和-cor
3a
，其中r
3a
和r
3b
独立地选自：氢；未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；以
及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-p(o)(oh)2、烷基(例如c
1-6
烷基)、环烷基(例如c
3-6
环烷基)、杂环基(例如4-6元杂环基)、芳基(例如c
6-10
芳基)和杂芳基(例如5-6元杂芳基)。
[0073]
在一些实施方案中，r
3a
和r
3b
独立地选自：氢；未被取代的烷基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基：羟基和-p(o)(oh)2。
[0074]
在一些实施方案中，r3选自任选取代的哌啶基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、嘌呤基和喹唑啉基。
[0075]
在一些实施方案中，当n为2时，-x-r3部分中的一者为卤素(即x为键并且r3为卤素)。
[0076]
在一些实施方案中，r4选自：氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、-r
4a
、-or
4a
、-sr
4a
、-so2(r
4a
)、-n(r
4a
)(r
4b
)、-conhr
4a
、-coor
4a
和-cor
4a
，其中r
4a
和r
4b
独立地选自氢、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的c
6-10
芳基和任选取代的5-6元杂芳基。
[0077]
在一些实施方案中，r
4a
和r
4b
独立地选自：氢；未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；以及被独立地选自以下各项的一个或多个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基(例如c
1-6
烷基)、环烷基(例如c
3-6
环烷基)、杂环基(例如4-6元杂环基)、芳基(例如c
6-10
芳基)和杂芳基(例如5-6元杂芳基)。
[0078]
在一些实施方案中，r4选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-r
4a
、-conhr
4a
、-coor
4a
和-cor
4a
，其中r
4a
独立地选自氢、烷基(例如c
1-6
烷基)、环烷基(例如c
3-6
环烷基)、卤素取代的烷基(例如c
1-6
烷基)和卤素取代的环烷基(例如c
3-6
环烷基)。
[0079]
在一些实施方案中，r4选自氢、烷基(例如c
1-6
烷基)、卤素取代的烷基(例如c
1-6
烷基)、-conh2、-coome和-come。
[0080]
在一些实施方案中，r4选自氢、甲基、三氟甲基、-conh2和-coome。
[0081]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ii)a的化合物：
[0082][0083]
其中，式(ii)a中各取代基定义如式(i)所述。
[0084]
在一些实施方案中，式(i)的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物选自如下化合物：
[0085]
[0086]
[0087][0088]
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的式(i)的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物作为活性成分。所述药物组合物可以用于预防和/或治疗由enpp1介导
的疾病。
[0089]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物(诸如小分子、多肽、核酸、抗体、抗体偶联药物)。当将本发明的式(i)的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物与另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物组合施用时，本发明的化合物或其药用盐等可以提供增强的抗癌作用。
[0090]
在一些实施方案中，用于治疗癌症或肿瘤的药物的代表性实例包括但不限于：细胞信号转导抑制剂、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素c、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、多维替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、乐伐替尼(lenvatinib)、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫替沙尼、来那替尼、尼罗替尼、尼拉帕尼(niraparib)、oprozomib、奥拉帕尼(olaparib)、帕唑帕尼、pictilisib、普纳替尼、奎扎替尼(quizartinib)、瑞格菲尼、rigosertib、卢卡帕尼(rucaparib)、鲁索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、维利帕尼、威罗菲尼、维莫德吉、volasertib、阿仑单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗维多汀、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、pi3k抑制剂、csf1r抑制剂、a2a和/或a2b受体拮抗剂、ido抑制剂、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、lag3抗体、tim-3抗体、tigit抗体、cd47抗体、claudin 18.2抗体、抗ctla-4抗体、或其任意组合。
[0091]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的抗体偶联药物(antibody
–
drug conjugates，adc)。当将本发明的式(i)的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物与另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的抗体偶联药物组合施用时，本发明的化合物或其药用盐等可以提供增强的抗癌作用。
[0092]
在一些实施方案中，用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的抗体偶联药物的代表性实例可以包括但不限于恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗、德卢替康-曲妥珠单抗或其任意组合。
[0093]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂。当将本发明的式(i)的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂化物或同位素标记的类似物与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明的化合物或其药用盐等可以提供增强的治疗作用。
[0094]
在一些实施方案中，用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂的代表性实例可以包括但不限于，甾体药物(例如，强的松、氢化波尼松、甲基氢化波尼松、可的松、羟基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗tnfα剂(例如，依那西普、英夫利昔单抗、阿达利单抗等)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司、吡美莫司等)、抗组胺药(例如，苯海拉明、羟嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)或其任意组合。
[0095]
在又一个方面，本发明提供了一种预防和/或治疗由enpp1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的式(i)的化合物或药物组合物。
[0096]
在又一个方面，本发明提供了本发明的式(i)的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由enpp1介导的疾病。
[0097]
在一些实施方案中，由enpp1介导的疾病包括癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病。
[0098]
在一些实施方案中，由enpp1介导的疾病包括癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病。
[0099]
在一些实施方案中，由enpp1介导的疾病选自癌症或肿瘤。癌症和肿瘤的代表性实例包括，但不限于，皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、白血病、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性粒细胞白血病(cml)、成人t细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
[0100]
在一些实施方案中，由enpp1介导的疾病选自炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病，其代表性实例包括但不限于，关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、系统性红斑狼疮(sle)、皮肤相关疾病、银屑病、湿疹、皮炎、过敏性皮肤炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ards)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化、硬皮症、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(itp)、帕金森病、阿尔兹海默病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎和过敏性鼻窦炎。
[0101]
实施例
[0102]
在下文中通过以下非限制性实施例示出本发明。
[0103]
本技术实施例中的起始原料是已知的并且可以从商业供应商获得，或者可以按照本领域已知的方法来合成。
[0104]
化合物的结构通过核磁共振(nmr)和/或液质联用色谱(lc-ms)和/或液相色谱
(hplc)来确定。nmr的测定使用bruker avance neo 400mhz；lc-ms的测定使用lcms waters acquity uplc h-class plus和/或sqd2；hplc的测定使用waters acquityuplc和/或agilent1260。
[0105]
实施例1
[0106]
7-((4-氨基-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0107]
步骤1：2-氯-5-甲氧基-n-(4-甲氧基苯基)甲基嘧啶-4-胺的制备：
[0108][0109]
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(3g，16.76mmol，1当量)溶解在异丙醇(i-proh)(60ml)中，加入对甲氧基苄胺(pmbnh2)(2.3g，16.76mmol，1当量)和三乙胺(tea)(3.39g，33.52mmol，2当量)，反应液在80℃下搅拌8小时，通过tlc(薄层色谱法)监测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应，反应结束。用二氯甲烷稀释反应液后浓缩得油状物，过滤后再次浓缩，用乙醚打浆得到标题化合物(3.1g，11.08mmol，产率66.1％)，为白色固体。lcms(esi)[m h]

＝280.3。
[0110]
步骤2：n-(2-乙酰基-5-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备：
[0111][0112]
将2'-氨基-4'-溴苯乙酮(5g，23.36mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(100ml)中。反应混合液冷却至0℃后，加入吡啶(5.54g，70.07mmol，3当量)，然后滴加三氟乙酸酐(12.26g，58.39mmol，2.5当量)，混合液在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌5小时，tlc监测反应(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)原料消失，有新点生成。用饱和氯化铵淬灭反应，加水稀释，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(300-400目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到标题化合物(2.5g，8.06mmol，产率34.5％)，为橙色固体。
[0113]
步骤3：7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0114][0115]
将n-(2-乙酰基-5-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1g，3.23mmol，1当量)溶于丙酮(100ml)中，加入氢氧化钾(0.72g，12.9mmol，4当量)和碘甲烷(2.29g，16.13mmol，5当量)，将混合溶液在60℃下反应2小时。通过lcms检测反应。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物(400mg，1.31mmol，产率40.5％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝306&308。
[0116]
步骤4：7-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0117][0118]
将7-溴-1-甲基-2-三氟甲基-4-羟基喹啉(300mg，0.98mmol，1当量)溶于1,4二氧六环(15ml)中，加入对甲氧基苄胺(201mg，1.47mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(897mg，0.98mmol，0.1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(567mg，0.98mmol，0.2当量)和碳酸铯(1.60g，4.9mmol，5当量)，反应液在n2保护和110℃条件下搅拌16小时，通过lcms检测反应完全。反应液通过硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗硅藻土，用饱和食盐水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(260mg，0.72mmol，产率73.2％)，为浅黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝363.1。
[0119]
步骤5：2,2,2-三氟-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0120][0121]
7-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(149mg，0.41mmol，1当量)溶于三氟乙酸(5ml)中，反应混合液在70℃下搅拌过夜，lcms监测反应。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物粗品(90mg，0.27mmol，产率64.28％)，为黄色油状物。lcms(esi)[m h]

＝339.2。
[0122]
步骤6：7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0123][0124]
将7-((三氟乙酰基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-4-羟基喹啉(150mg，0.44mmol，1当量)溶于甲醇(6ml)和水(3ml)中，并加入碳酸钾(122mg，0.89mmol，2当量)，混合物在氮气保护和70℃条件下搅拌1小时，通过lcms监测反应。加水稀释，用二氯甲烷:甲醇＝10:1(20ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到标题化合物(90mg，0.37mmol，产率83.78％)，为淡黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝243.1。
[0125]
步骤7：7-((5-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.38(s,1h),8.30(s,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),8.05(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),6.56(s,1h),4.28(q,j＝7.0hz,2h),3.80(s,3h),1.29(t,j＝7.0hz,3h)。
[0135]
实施例3
[0136]
5-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺的制备：
[0137][0138]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(99mg，0.25mmol，1当量)加入氨的二氧六环溶液(0.4m)(10ml)和氨水(5ml)中，在110℃密封搅拌48小时，溶液浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.3％的甲酸溶液，乙腈)得到标题化合物(3.6mg，0.01mmol，产率3.92％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝369.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.16(s,1h),8.39(s,1h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.90(s,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),6.55(s,1h),3.80(s,3h)。
[0139]
实施例4
[0140]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸的制备：
[0141][0142]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol，1.0当量)溶于水(20ml)和四氢呋喃(20ml)中，然后加入氢氧化锂(15mg，0.63mmol，5当量)。反应混合物在氮气保护和70℃的条件下反应4小时，通过lcms检测反应，反应剩余一半原料，补加氢氧化锂(15mg，0.63mmol，5当量)继续加热反应5小时，通过lcms检测反应，原料反应80％。加入乙酸乙酯(30ml)稀释，混合液用饱和食盐水洗涤。水相用柠檬酸调节ph＝5，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用反相hplc制备(c18，10mmol/l碳酸氢铵水溶液，乙腈)得到标题化合物(5.5mg,0.01mmol,产率11.46％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝370.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.22(s,1h),8.34(s,1h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.87(s,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),6.55(s,1h),3.80(s,3h)。
[0143]
实施例5
[0144]
((2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺)甲基)膦酸的制备：
[0145]
步骤1：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯的制备：
[0146][0147]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸(299mg，0.81mmol，1.0当量)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)和四氢呋喃(90ml)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(465mg，2.43mmol，3.0当量)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(372mg，3.24mmol，4.0当量)。反应液在25℃下搅拌4小时。将反应液倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物粗品(170mg，0.36mmol，产率45％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝467.3。
[0148]
步骤2：((2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺)甲基)膦酸的制备：
[0149][0150]
将(氨甲基)膦酸(32mg，0.29mmol，3当量)溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)，然后加入碳酸氢钠(64mg，0.77mmol，8当量)，在搅拌状态下加入2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯(45mg，0.1mmol，1当量)，反应液在25℃搅拌16小时，通过lcms监测反应。反应液浓缩，冻干得到粗品。粗品用n,n二甲基甲酰胺/水混合体系(1ml)溶解，用反相hplc制备(c18，10mmol/l氨水水溶液，乙腈)得到标题化合物(11.46mg，0.02mmol，产率23.12％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝463.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.37(s,1h),8.17(d,j＝7.6hz,1h),8.10(s,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),6.61(s,1h),3.84(s,3h),3.56(d,j＝11.6hz,2h)。
[0151]
实施例6
[0152]
(2-((2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1,3-噻唑-5-基)甲酰胺)乙基)膦酸的制备：
[0153][0154]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯(50mg，0.11mmol，1.0当量)溶于水(2.5ml)、n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)和四氢呋喃(2.5ml)溶液中，然后加入(2-氨基乙基)膦酸(67mg，0.54mmol，5.0当量)和碳酸氢钠(108mg，1.29mmol，12.0当量)。反应液在25℃搅拌16小时后，反应液浓缩，冻干得到粗品。粗品用反相hplc制备(c18，0.1％碳酸氢铵水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(16.83mg，0.04mmol，产率32.95％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝477.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.39(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),6.59(s,1h),3.83(s,3h),3.46-3.40(m,2h),1.96-1.82(m,2h)。
[0155]
实施例7
[0156]
(3-((2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1,3-噻唑-5-基)甲酰胺)丙基)膦酸的制备：
[0157][0158]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯(80mg，0.17mmol，1.0当量)溶于水(2.5ml)、n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)和四氢呋喃(2.5ml)中，然后加入(3-氨基丙基)膦酸(119mg，0.86mmol，5.0当量)和碳酸氢钠(172mg，2.06mmol，12当量)。反应液在25℃搅拌16小时后，反应液浓缩，冻干得到粗品。粗品用反相hplc制备(c18，0.1％碳酸氢铵水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(17.55mg，0.04mmol，产率20.86％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝491.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.54(s,1h),8.24(d,j＝8.8hz,1h),8.06(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),6.79(s,1h),3.93(s,3h),3.33(t,j＝6.6hz,2h),1.82-1.66(m,4h)。
[0159]
实施例8
[0160]
(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-羰基)甘氨酸的制备：
[0161][0162]
将2-氨基乙酸(58mg，0.77mmol，8当量)溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中，然后加入碳酸氢钠(81mg，0.96mmol，10当量)，在搅拌状态下加入2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯(45mg，0.1mmol，1当量)，反应在25℃反应6小时，通过lcms监测反应。加入乙酸乙酯(30ml)稀释，用柠檬酸调节ph＝5，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(4.12mg，0.01mmol，产率9.66％)，为亮黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝427.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.21(s,1h),8.36(s,1h),8.34(s,1h),8.13(d,j＝8.6hz,1h),8.01(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),6.54(s,1h),3.80(s,3h),3.71(s,2h)。
[0163]
实施例9
[0164]
2-((2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1,3-噻唑-5-基)甲酰胺)乙酰胺的制备：
[0165][0166]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸-2,5-二氧吡咯烷-1-基酯(60mg，0.13mmol，0.13mmol，1.0当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺
(3ml)、四氢呋喃(3ml)和水(3ml)中，然后加入2-氨基乙酰胺盐酸盐(72mg，0.65mmol，5.0当量)和碳酸氢钠(65mg，0.78mmol，6.0当量)。反应液在25℃搅拌16小时后，将反应液倒入盐水中，用thf(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗品用反相hplc制备(c18，0.1％碳酸氢铵水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(4.59mg，0.01mmol，产率8.3％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝426.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so-d6)δ11.18(s,1h),8.68(t,j＝5.8hz,1h),8.35(s,1h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),8.03(s,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),7.05(s,1h),6.55(s,1h),3.85-3.76(m,5h)。
[0167]
实施例10
[0168]
7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0169][0170]
制备步骤与实施例1的步骤1-6相同。
[0171]
实施例11
[0172]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0173]
步骤1：1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮的制备：
[0174][0175]
将3-甲氧基苯胺(536-90-3)(1g，8.12mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(5ml)中，将反应混合液冷却到-50℃，缓慢滴加三氯化硼(951mg，8.12mmol，1当量)，滴加完成后保持-50℃搅拌30分钟。然后加入三氯化铝(1.08g，8.1mmol，1.0当量)和乙酰氯(637mg，8.12mmol，1当量)，保持-50℃搅拌1小时。反应液缓慢升至室温搅拌过夜，之后升温至40℃，反应4小时。lcms监测反应完成后，将反应液倒入冰水中淬灭，加入10％(质量分数)naoh溶液调节ph＝9，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经快速色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物(480mg，2.91mmol，产率35.79％)，为白色固体。
[0176]
步骤2：n-(2-乙酰基-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备：
[0177][0178]
将1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(100mg，0.61mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入吡啶(144mg，1.82mmol，3当量)。降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(317mg，1.51mmol，2.5当量)，滴加完成后升至室温反应4小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用prep-tlc纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到标题化合物
(100mg，0.38mmol，产率63.24％)，为白色固体。
[0179]
步骤3：7-甲氧基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0180][0181]
在室温下，n-(2-乙酰基-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4g，15.31mmol，1当量)溶解于丙酮(400ml)中，加入碘甲烷(10.87g，76.57mmol，5当量)和氢氧化钾(3.44g，4.0当量)，反应混合液在60℃搅拌4小时。反应液浓缩，加入水(60ml)用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到标题化合物(1.8g，7mmol，产率45.7％)，为白色固体。
[0182]
步骤4：7-羟基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0183][0184]
将7-甲氧基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(1.80g，7mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(40ml)中，室温下加入三溴化硼(2.63g，10.5mmol，1.5当量)，室温搅拌过夜。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到标题化合物(800mg，3.29mmol，产率47％)。lcms(esi)[m h]

＝244.1。
[0185]
步骤5：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯:
[0186][0187]
在25℃下，将7-羟基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(100mg，0.41mmol，1当量)溶解于丙酮(50ml)中，加入碳酸钾(170mg，3.0当量)，体系升温到60℃反应10分钟，加入2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(116mg，0.49mmol，1.2当量)，然后在60℃继续反应2小时。将反应液冷却至室温，加水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗品用反相hplc制备纯化(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(20mg，0.05mmol，产率12.21％)，为白色固体。lcms(esi)[m h]

＝399.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.31(d,j＝8.8hz,1h),8.05(s,1h),8.03(s,1h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),6.67(s,1h),4.30(q,j＝7.0hz,2h),3.82(s,3h),1.28(t,j＝7.0hz,3h)。
[0188]
实施例12
[0189]
2-((2-氨基-9h-嘌呤-6-基)硫代)-n-(1-甲基-4-氧基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0190][0191]
室温下将2-氯-n-[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺(50mg，0.16mmol，1当量)]和[2-氨基-9h-嘌呤-6-硫酚(53mg，0.31mmol，2当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中，再加入碳酸钾(66mg，0.48mmol，3当量)，反应液在室温下搅拌反应3小时。lcms显示大部分原料被消耗，反应液过滤，滤液经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得到标题化合物(5mg，0.01mmol，6.95％)，呈白色固体。lcms:(esi)[m-h]-＝448.1；1h nmr(400mhz,cd3od,ppm)δ8.45(s,1h),8.28(d,j＝8.8hz,1h),7.98(s,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),6.77(s,1h),4.24(s,2h),3.94(s,3h)。
[0192]
实施例13
[0193]
(2-{[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]氨基}-1h-咪唑-4-甲酰胺的制备：
[0194]
步骤1：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯的制备：
[0195][0196]
在25℃和氮气保护下，将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(300mg，1.24mmol，1当量)、2-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(624mg，1.86mmol，1.5当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(143mg，0.248mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(113mg，0.124mmol，0.1当量)和碳酸铯(2.02g，6.2mmol，5当量)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加热到110℃反应16小时。反应结束后，反应液浓缩得到粗品，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(600mg，产率97.45％)，为棕色油状物。lcms(esi)[m h]

＝497.1。
[0197]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸:
[0198]
[0199]
在25℃下，将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(600mg，1.21mmol，1当量)溶于四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)中，然后加入氢氧化锂(289mg，12.1mmol，10当量)的水(5ml)溶液，室温搅拌4小时。反应结束后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，水相的ph值调节到3-4，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到标题化合物(400mg，产率68.6％)，为棕色固体。lcms(esi)[m h]

＝483.0。
[0200]
步骤3：(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酰胺的制备：
[0201][0202]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸(300mg，0.62mmol，1当量)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(283mg，0.75mmol，1.2当量)、二异丙基乙基胺(dipea)(241mg，1.87mmol，3当量)加入到氨的二氧六环(0.4mol/l，6ml)溶液中，室温搅拌4小时。反应结束后，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(150mg，产率50.1％)，为棕色固体。lcms(esi)[m h]

＝482.1。
[0203]
步骤4：(2-{[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]氨基}-1h-咪唑-4-甲酰胺的制备：
[0204][0205]
在25℃下，将(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酰胺(150mg，0.31mmol，1当量)加入到三氟乙酸(9ml)溶液中，室温搅拌16小时。反应液浓缩得到粗品，粗品用反相hplc制备纯化(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(19mg，纯度98％，产率15％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝352.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so,ppm)δ11.67(s,1h),9.93(s,1h),8.20(s,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),7.35(s,1h),7.17(s,1h),7.05(s,1h),6.49(s,1h),3.81(s,3h)。
[0206]
实施例14
[0207]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0208]
步骤1：7-(乙酰巯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0209][0210]
在25℃下，将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(700mg，2.29mmol，1当量)、硫代乙酸钾(518mg，2.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(105mg，0.05当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(133mg，0.1当量)加入微波管中，加入二异丙基乙胺(882mg，3.0当量)和1,4-二氧六环(20ml)。在微波条件下140℃反应1小时，反应液用乙酸乙酯(50ml)稀释，硅藻土过滤。滤液用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物(350mg，1.16mmol，产率50.8％)。lcms(esi[m h]

＝305.9。
[0211]
步骤2：1-甲基-7-巯基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0212][0213]
在25℃下将7-(乙酰巯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(350mg，1.16mmol，1当量)溶于甲醇(7ml)中，加入用水(7ml)溶解的氢氧化钾(98mg，1.5当量)。反应在氮气保护下25℃搅拌16小时。lcms监测反应完成后，用1m(摩尔)盐酸调节ph＝6，用氯仿:异丙醇＝3:1(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(200mg，0.77mmol，产率66.41％)。lcms(esi)[m h]

＝260.0。
[0214]
步骤3：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0215][0216]
将1-甲基-7-巯基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(150mg，0.58mmol，1当量)、碳酸钾(220mg，1.74mmol，3当量)和2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(164mg，0.69mmol，1.2当量)加入n-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液中，反应混合液在微波条件下120℃反应1小时。反应结束后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(128mg，纯度99％，产率53.38％)，为白色固体。lcms(esi)[m h]

＝415.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so,ppm)δ8.40(s,1h),8.35(s,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),6.71(s,1h),4.26(q,j＝7.2hz,2h),3.87(s,3h),1.24(t,j＝7.2hz,3h)。
[0217]
实施例15
[0218]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)噻唑-5-甲酰胺的制备：
[0219][0220]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)噻唑-5-甲酸乙酯(145mg，0.35mmol，1当量)溶于氨甲醇溶液(20ml，7mol/l)。25℃搅拌16小时，反应液浓缩，粗品用反相hplc制备纯化(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(65mg，纯度99％，产率48.21％)，为白色固体。lcms(esi)[m h]

＝386.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so,ppm)δ8.33(s,1h),8.28(s,1h),8.23(d,j＝8.4hz,1h),8.13(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.65(s,1h),6.69(s,1h),3.86(s,3h)。
[0221]
实施例16
[0222]
((4-(乙氧羰基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1h-咪唑-1-基)甲基)膦酸的制备：
[0223]
步骤1：2-溴-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0224][0225]
在室温下将2-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(740mg，2.12mmol，1当量)溶于四氢呋喃(5ml)中，然后加入乙二胺(637mg，10.6mmol，5当量)和四丁基氟化铵(2771mg，10.6mmol，5当量)。将反应液用氮气保护，然后加热至60℃反应3小时。lcms监测反应结束后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品标题化合物(500mg，1.71mmol，80.7％)。
[0226]
步骤2：2-溴-1-(二异丙氧基膦酰基)甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0227][0228]
在室温下向2-溴-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(250mg，1.14mmol，1当量)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入碳酸钾(1262mg，9.13mmol，8当量)，然后滴加(溴甲基)膦酸二异丙酯(592mg，2.28mmol，2当量)。滴加完成后，将反应液用氮气保护并密封，然后加热至100℃反应过夜。将反应液冷却并用水溶液(20ml)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经薄层色谱制备(二氯甲烷:甲醇(v/v＝20/1))得到标题化合物(60mg，0.07mmol，产率6.1％)。lcms(esi)[m h]

＝398.9。
[0229]
步骤3：1-((二异丙氧基磷酰基)甲基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0230][0231]
在室温下向2-溴-1-(二异丙氧基膦酰基)甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol，1当量)和7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(37mg，0.15mmol，1当量)的1,4-二氧六环(53ml)溶液中加入碳酸铯(98mg，0.3mmol，2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(18mg，0.03mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.02mmol，0.1当量)，然后在氮气保护下将反应液加热至100℃反应2小时。lcms监测反应完成后，将反应液冷却至室温后用水(20ml)稀释，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经薄层色谱制备(乙酸乙酯)得到标题化合物(50mg，产率59.6％)。lcms(esi)[m h]

＝559.4。
[0232]
步骤4：((4-(乙氧羰基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1h-咪唑-1-基)甲基)膦酸的制备：
[0233][0234]
在室温下向1-((二异丙氧基磷酰基)甲基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(23mg，0.04mmol，1当量)的四氢呋喃(2ml)和二甲亚砜(2ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(tmscl)(44mg，0.4mmol，10当量)和碘化钠(60mg，0.4mmol，10当量)，然后将反应液在氮气保护下加热至100℃反应2小时。lcms监测反应完成后，将反应液冷却至室温后加入少量氨水调节反应液至弱碱性，然后混合物经反相hplc制备(c18，10mmol/l氨水，乙腈)得到标题化合物(0.89mg，产率0.05％)。lcms(esi)[m-h]-＝473.3。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.21(d,j＝9.2hz,1h),8.04(s,1h),7.68(s,1h),7.55(dd,j＝8.8hz,1.6hz,1h),6.67(s,1h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),4.03(d,j＝11.2hz,2h),3.95(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[0235]
实施例17
[0236]
7-羟基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0237][0238]
制备步骤与实施例11步骤1-4相同。
[0239]
实施例18
[0240]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基)-1,3-噻唑-5-甲
酰胺的制备：
[0241]
步骤1：2-溴-1,3-噻唑-5-甲酰胺的制备：
[0242][0243]
将2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(1g，4.24mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(10ml)和甲醇(5ml)中，加入氨水(12ml)，将混合物在室温(25℃～30℃)下搅拌16小时后，向反应体系中加入乙酸乙酯(30ml)，用水和饱和食盐水洗涤混合液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(800mg，3.86mmol，产率91.22％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝206.9&208.9。
[0244]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的制备：
[0245][0246]
将7-羟基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(80mg，0.33mmol，1.0当量)、2-溴-1,3-噻唑-5-甲酰胺(82mg，0.4mmol，1.2当量)和碳酸钾(137mg，0.99mmol，3当量)溶于n-甲基吡咯烷酮(15ml)，反应混合物在微波条件下120℃反应1小时，通过lcms监测反应完成。加入乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用反相hplc制备纯化(c18，0.1％碳酸氢铵水溶液，乙腈)得到标题化合物(55mg，0.15mmol，产率45.13％)，为类白色固体。lcms(esi)[m h]

＝370.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.29(d,j＝8.8hz,1h),8.09(s,1h),7.99(d,j＝2.0hz,1h),7.94(s,1h),7.60(s,1h),7.54(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.66(s,1h),3.82(s,3h)。
[0247]
实施例19
[0248]
步骤1：7-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0249][0250]
将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(50mg，0.21mmol，1当量)溶于正丁醇(2ml)中，并加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(139mg，0.62mmol，3当量)和4-甲苯-1-磺酸水合物(47mg，0.25mmol，1.2当量)，将混合液在110℃搅拌12小时。通过lcms监测反应完成。向混合液中加入乙酸乙酯(200ml)稀释并加水(200ml)萃取。水相冻干，粗品用反相hplc制备纯化(c18，0.5％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(35mg，0.08mmol，产率38.73％)。lcms(esi)[m h]

＝431.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ9.92(s,1h),8.69-8.58(m,2h),8.20(d,j＝8.8hz,1h),8.01(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.91(s,1h),7.27(s,1h),6.59(s,1h),4.01(s,3h),3.96(s,3h),3.87(s,3h)。
[0251]
实施例20
[0252]
7-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0253]
步骤1：n-((1r)-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0254][0255]
将叔丁氧羰酰基d-丙氨酸(467mg，2.468mmol，3.0当量)溶于二甲基甲酰胺(6ml)中，加入二异丙基乙胺(640mg，4.952mmol，6.0当量)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(940mg，2.474mmol，3.0当量)，反应液在室温下搅拌十分钟，加入7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg，0.827mmol，1.0当量)。室温搅拌三小时后，向反应液中加水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30ml)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(100mg，产率29.25％)，为淡黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝414.2。
[0256]
步骤2：(2r)-2-氨基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)丙胺的制备：
[0257][0258]
将n-((1r)-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.242mmol，1.0当量)溶于1,4-二氧六环(6ml)，加入盐酸甲醇溶液(3ml，4m),反应液加热到40℃搅拌1小时。向反应液中加入氨甲醇溶液(7摩尔)调ph为7-8，粗品用反相hplc制备(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(28.3mg，纯度99.5％，产率37.36％)，为白色固体。lcms(esi)[m h]

＝314.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.33(d,j＝1.6hz,1h),8.22(s,1h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),7.79-7.64(m,1h),6.57(s,1h),3.78(s,3h),3.63(q,j＝6.8hz,1h),1.31(d,j＝6.8hz,3h)。
[0259]
实施例21
[0260]
7-((6-氨基-9h-嘌呤-8-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0261]
步骤1：8-溴-n,n,9-三((4-甲氧基苯基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺&8-溴-n,n,7-三((4-甲氧基苯基)甲基)-7h-嘌呤-6-胺的制备：
[0262][0263]
将8-溴-7h-嘌呤-6-胺(500mg，2.34mmol，1当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)
中，加入碳酸铯(3.05g，9.36mmol，4当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.1g，7.02mmol，3当量)，室温搅拌过16小时，通过lcms监测反应。加入乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过快速色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到目标化合物8-溴-n,n,9-三((4-甲氧基苯基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺(类白色固体，220mg,产率16.37％)，8-溴-n,n,7-三((4-甲氧基苯基)甲基-7h-嘌呤-6-胺(类白色固体，80mg,产率5.95％)。
[0264]
步骤2：7-((6-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-9-((4-甲氧基苯基)甲基)-9h-嘌呤-8-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0265][0266]
将8-溴-n,n,9-三((4-甲氧基苯基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺(178mg，0.31mmol，1当量)溶于二氧六环(5ml)中，然后加入碳酸铯(303mg，0.93mmol，3当量)、7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(75mg，0.31mmol，1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg，0.06mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg，0.03mmol，0.1当量)，反应混合物在氮气保护下110℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(200ml)稀释反应液，硅藻土过滤并用乙酸乙酯(30ml x 3)淋洗，用饱和食盐水(150ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化得到标题化合物(黄色固体，90mg，产率38.71％)。lcms(esi)[m h]

＝736.4。
[0267]
步骤3：7-((6-氨基-9h-嘌呤-8-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0268][0269]
将7-((6-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-9-((4-甲氧基苯基)甲基)-9h-嘌呤-8-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(90mg，0.12mmol，1当量)加入到三氟乙酸(5ml)中，反应混合物在80摄氏度下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100ml)稀释体系，将混合液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(6mg，类白色固体，纯度94％，产率16.35％)。lcms(esi)[m h]

＝376.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.12(s,1h),8.66(s,1h),8.34(s,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.60(d,j＝6.8hz,1h),6.69(s,2h),6.52(s,1h),3.86(s,3h)。
[0270]
实施例22
[0271]
2-氨基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0272]
步骤1：n-(((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0273][0274]
将2-叔丁氧基羰基甘氨酸(325mg，1.86mmol，3当量)溶于二氯甲烷(4ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中，加入二异丙基乙胺(480mg，3.72mmol，6当量)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(706mg，1.86mmol，3当量)。反应液在室温下搅拌十分钟，加入7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(150mg，0.62mmol，1当量)，室温搅拌三小时。向反应液中加水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml x3)萃取，用有机相合并，用饱和食盐水(30ml)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(150mg，产率60.65％)，为黄色固体。lcms(esi)[m h]

＝400.2。
[0275]
步骤2：2-氨基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0276][0277]
将n-(((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol，1.0当量)溶于二氧六环(3ml)中，加入盐酸的甲醇溶液(2ml，3摩尔/升)，反应液加热到四十度，反应2小时，通过lcms监测反应完成。反应液用氨水调ph为7-8，粗品用反相hplc制备(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(3.5mg，类白色固体，产率4.68％)。lcms(esi)[m h]

＝300.1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.50(d,j＝1.6hz,1h),8.29(d,j＝8.8hz,1h),7.54(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),6.73(s,1h),3.93(s,3h),3.82(s,2h)。
[0278]
实施例23
[0279]
n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基磺酰胺的制备：
[0280]
步骤1：(n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0281][0282]
将氯磺酰异氰酸酯(129mg，0.91mmol，1.1当量)溶于二氯乙烷(5ml)中，并在冰浴下加入叔丁醇(73mg，0.99mmol，1.2当量)，然后将混合液在25℃搅拌1小时备用。在另一个反应瓶中，将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg，0.83mmol，1当量)加入二氯乙烷(5ml)中，并加入三乙胺(250mg，2.48mmol，3当量)，然后在冰浴下滴加第一个反应液，并将混合物在25℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(300ml)稀释并加水(300ml)洗涤，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液。粗品通过快速色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(300mg，黄色固体，0.71mmol，产率
85.77％)。lcms(esi)[m h]

＝422.2。
[0283]
步骤2：n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基磺酰胺的制备：
[0284][0285]
将(n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol，1当量)溶于3m盐酸甲醇溶液(3ml)中，并在25℃搅拌4小时。将反应液浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.5％的氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(12mg，类白色固体，0.04mmol，产率10.38％)。lcms(esi)[m h]

＝322.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ10.85-9.37(m,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h),7.39(s,1h),7.24-7.17(m,3h),6.51(s,1h),3.77(s,3h)。
[0286]
实施例24
[0287]
(2s)-2-氨基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)丙胺的制备：
[0288]
步骤1：n-((1s)-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0289][0290]
将叔丁氧羰酰基l-丙氨酸(351mg，1.86mmol，3当量)溶于二氯甲烷(4ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中，加入二异丙基乙胺(480mg，3.72mmol，6当量)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(706mg，1.86mmol，3当量)。反应液在室温下搅拌十分钟，加入7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(150mg，0.62mmol，1当量)反应三小时。向反应液中加水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30ml)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(50mg，黄色固体，产率19.35％)。lcms(esi)[m h]

＝414.2。
[0291]
步骤2：(2s)-2-氨基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)丙胺的制备：
[0292][0293]
将n-((1s)-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.11mmol，1当量)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入三氟乙酸(0.2ml)，反应液加热到40℃搅拌1小时。向反应液中加入氨甲醇溶液(7摩尔/升)调ph为7-8，粗品用反相hplc制备(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(35mg，白色固
体，产率92.86％)。lcms(esi)[m h]

＝314.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.23(d,j＝1.6hz,1h),8.20(d,j＝8.8hz,1h),7.67(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.61(s,1h),4.09(q,j＝7.0hz,1h),3.80(s,3h),1.51(d,j＝7.2hz,3h)。
[0294]
实施例25
[0295]
1-氯-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲磺酰胺的制备：
[0296]
步骤1：1-氯-n-氯甲磺酰基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲磺酰胺的制备：
[0297][0298]
将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(50mg，0.21mmol，1当量)溶于二氯乙烷(2ml)中，加入三乙胺(104mg，1.03mmol，5当量)、氯甲磺酰氯(92mg，0.62mmol，3当量)，反应混合液在25℃搅拌3小时。通过lcms监测反应完成。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)稀释并加水(100ml)洗涤，重复三次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过快速色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到标题化合物(7mg，黄色固体，0.01mmol，产率7.13％)。lcms(esi)[m h]

＝467.0。
[0299]
步骤2：1-氯-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲磺酰胺的制备：
[0300][0301]
将1-氯-n-氯甲磺酰基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲磺酰胺(18mg，0.05mmol，1当量)溶于甲醇(0.5ml)中，加入7m氨甲醇溶液(0.5ml)，混合液在60℃搅拌1小时。反应液浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.5％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(6mg，类白色固体，0.02mmol，产率31.61％)。lcms(esi)[m h]

＝355.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.12(s,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.32(s,1h),7.14(d,j＝8.8hz,1h),6.45(s,1h),4.80(s,2h),3.72(s,3h)。
[0302]
实施例26
[0303]
n-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲基)氨基磺酰胺的制备：
[0304]
步骤1：(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0305][0306]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(500mg，1.63mmol，1当量)溶
于1,4-二噁烷(10ml)中，加入((叔丁氧羰基氨基)甲基)三氟硼酸钾(1.94g，8.17mmol，5当量)、乙酸钯(37mg，0.16mmol，0.1当量)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(117mg，0.33mmol，0.2当量)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol，2.5当量)，反应混合物在n 2
保护下用微波120℃搅拌1小时。通过lcms监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(300ml)稀释并加水(300ml)洗涤，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物(180mg，黄色固体，0.51mmol，产率30.99％)。lcms(esi)[m h]

＝357.0。
[0307]
步骤2：7-(氨基甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备：
[0308][0309]
将(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.45mmol，1当量)溶于3m盐酸甲醇(10ml)中，混合物在25℃搅拌4小时。反应液浓缩，加入乙醚(10ml)打浆过滤并收集固体，真空干燥得到标题化合物(110mg，黄色固体，0.43mmol，产率95.4％)。lcms(esi)[m h]

＝257.1。
[0310]
步骤3：n-(((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[0311][0312]
将氯磺酰异氰酸酯(49mg，0.34mmol，1.1当量)溶于二氯乙烷(5ml)中，并在冰浴下加入叔丁醇(28mg，0.37mmol，1.2当量)，然后将混合液在25℃搅拌1小时。在第二个反应瓶中，将7-(氨基甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐(80mg，0.31mmol，1当量)溶于二氯乙烷(2ml)中，加入三乙胺(94.78mg，0.94mmol，3当量)，然后在冰浴下滴加第一个反应液，并将混合物在25℃搅拌1小时。通过lcms监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(300ml)稀释并加水(300ml)洗涤，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。粗品通过快速色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物(33mg，白色固体，0.08mmol，产率24.45％)。lcms(esi)[m h]

＝436.1。
[0313]
步骤4：n-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲基)氨基磺酰胺的制备：
[0314][0315]
将n-(((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)甲基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.06mmol，1当量)溶于3m盐酸甲醇溶液(3ml)中，并在25℃搅拌4小时。将反应液浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.5％的氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(13mg，白色固体，0.04mmol，产率62.2％)。lcms(esi)[m h]

＝335.9；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ
8.15(d,j＝8.2hz,1h),7.87(s,1h),7.51(d,j＝8.2hz,1h),7.33(s,1h),6.72(s,2h),6.61(s,1h),4.30(s,2h),3.86(s,3h)。
[0316]
实施例27
[0317]
氨基-2-甲基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)丙酰胺的制备：
[0318]
步骤1：n-(1-甲基-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸苄酯的制备：
[0319][0320]
将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(300mg，1.24mmol，1当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)和四氢呋喃(20ml)中，然后加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酸(441mg，1.86mmol，1.5当量)、n,n-二甲基吡啶-4-胺(15mg，0.12mmol，0.1当量)和3-(((乙亚氨基)亚甲基)丙基)二甲胺盐酸盐(474mg，2.48mmol，2当量)，将混合物氮气保护条件下60℃反应16小时，加入乙酸乙酯(100ml)稀释反应体系，用饱和食盐水(50ml)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-tlc纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1)得到标题化合物(80mg，黄色油状物，0.02mmol，产率8.26％)。lcms(esi)[m h]

＝462.1。
[0321]
步骤2：2-氨基-2-甲基-n-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)丙酰胺的制备：
[0322][0323]
将n-(1-甲基-1-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨甲酰)乙基)氨基甲酸苄酯(80mg，0.17mmol，1当量)溶于甲醇(20ml)中，加入钯碳(20mg)，在氢气氛围下搅拌3小时，加入乙酸乙酯(30ml)稀释反应体系，混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品用反相hplc制备(c18，0.5％的甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(13mg，白色固体，纯度99％，产率22.91％)。lcms(esi)[m h]

＝328.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.25(s,1h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),6.56(s,1h),3.79(s,3h),1.34(s,6h)。
[0324]
实施例28
[0325]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0326][0327]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(169mg，0.98mmol，1.5当量)、碳酸铯
(1.06g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(60mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xanphos)(75mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应6小时，通过lcms检测反应，反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经prep-tlc纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，然后用甲醇打浆，加乙腈和水冻干得到标题化合物(16.35mg，灰白色固体粉末，产率6.32％)。lcms(esi)[m h]

＝398.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.11(s,1h),8.80(s,1h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.97(s,1h),7.37(d,j＝8.8hz,1h),6.56(s,1h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),3.83(s,3h),1.32(t,j＝7.0hz,3h)。
[0328]
实施例29
[0329]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-5-醛基噻唑的制备：
[0330][0331]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(1g，3.27mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(60ml)中，加入2-氨基-5-醛基-1,3-噻唑(628mg，4.9mmol，1.5当量)、碳酸铯(5.33g，16.35mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(300mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(378mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时，通过lcms检测反应。反应液用乙酸乙酯(60ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水(40ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到粗品(300mg，黄色固体，产率25.99％)。取出纯化后的50mg产品经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(11.89mg，白色固体，0.03mmol)。lcms(esi)[m h]

＝354.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.59(s,1h),9.85(s,1h),8.34(s,2h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.62(d,j＝10.0hz,1h),6.56(s,1h),3.81(s,3h)。
[0332]
实施例30
[0333]
7-((5-(羟甲基)-1,3-噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0334][0335]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-5-醛基噻唑(50mg，0.14mmol，1当量)溶于甲醇(5ml)中，加入硼氢化钠(10mg，0.28mmol，2当量)，室温反应30分钟。反应液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(29.33mg，白色固体，产率58％)。lcms(esi)[m h]

＝356.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ10.81(s,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,1h),7.49(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.23(s,1h),6.53(s,1h),5.40(s,1h),4.57(d,j＝4.0hz,2h),3.78(s,3h)。
[0336]
实施例31
[0337]
1-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0338][0339]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基-5-甲基噻唑(112mg，0.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.06g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应6小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，然后用反相hplc制备(c18，0.5％的氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(7.10mg，白色固体，产率3.2％)。lcms(esi)[m h]

＝340.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.36(d,j＝1.6hz,1h),8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.46(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.07(d,j＝1.2hz,1h),6.52(s,1h),3.77(s,3h),2.35(d,j＝1.2hz,3h)。
[0340]
实施例32
[0341]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲腈的制备：
[0342][0343]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基-5-氰基噻唑(122.mg，0.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.06g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时，通过lcms检测到没有反应。补加2-氨基-5-氰基噻唑(40mg，0.33mmol，0.5当量)，继续在氮气保护和110℃条件下反应6小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，然后用甲醇打浆，固体加入乙腈和纯水冻干得到标题化合物(3.77mg，黄色固体，产率1.4％)。lc-ms(esi)[m h]

＝351.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.59(s,1h),8.33(s,1h),8.28(s,1h),8.17(d,j＝8.8hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),6.58(s,1h),3.81(s,3h)。
[0344]
实施例33
[0345]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-5-乙酰基-1,3-噻唑的制备：
[0346][0347]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基-5-乙酰基-1,3-噻唑(139mg，0.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.06g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(60mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xanphos)(75mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时。反应液用乙酸乙酯(12ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，然后经反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(23.61mg，黄色固体，产率9.61％)。lcms(esi)[m h]

＝368.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.43(s,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),8.31(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.58(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.56(s,1h),3.80(s,3h),2.49(s,3h)。
[0348]
实施例34
[0349]
1-甲基-7-(噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0350][0351]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基噻唑(98mg，0.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.06g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(60mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xanphos)(75mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和60℃条件下反应6小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，然后用反相hplc制备(c18，0.5％的氨水溶液，乙腈)纯化得到标题化合物(14.00mg，白色固体，产率6.6％)。lcms(esi)[m h]

＝326.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ10.89(s,1h),8.44(d,j＝2.0hz,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.41(d,j＝4.0hz,1h),7.11(d,j＝3.6hz,1h),6.53(s,1h),3.79(s,3h)。
[0352]
实施例35
[0353]
5-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-2-嘧啶-2-甲酸乙酯制备：
[0354][0355]
将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.65mmol，1当量)溶于1,
4-二氧六环(12ml)中，并加入5-溴-嘧啶2-甲酸乙酯(287mg，1.25mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.35g，3.25mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(75mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(95mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化。产品经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到产物，通过lcms检测发现有30％产物发生水解，冻干后产品用prep-tlc(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(50.46mg，黄色固体，产率15.35％)。lcms(esi)[m h]

＝393.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ9.73(s,1h),8.90(s,2h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),7.53(d,j＝1.6hz,1h),7.30(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.55(s,1h),4.34(q,j＝7.2hz,2h),3.80(s,3h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。
[0356]
实施例36
[0357]
7-((5-(1-羟乙基)噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮的制备：
[0358][0359]
将7-((5-乙酰噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(150mg，0.81mmol，1当量)溶于甲醇(10ml)中，并加入硼氢化钠(15mg，0.9mmol，1.1当量)。混合物在室温条件下反应2小时后，用氯化铵溶液淬灭，反应液浓缩。粗品用反相hplc制备(c18，0.1％甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(56.90mg，白色固体，产率19.03％)。lcms(esi)[m h]

＝370.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ10.77(s,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,1h),7.48(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.19(s,1h),6.53(s,1h),5.53(d,j＝4.8hz,1h),5.01-4.78(m,1h),3.78(s,3h),1.43(d,j＝6.4hz,3h)。
[0360]
实施例37
[0361]
2-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0362]
步骤1：7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0363][0364]
将7-溴喹啉-4-醇(1.5g，6.69mmol，1当量)溶于dmf(15ml)中，加入碳酸钾(1.9g，13.39mmol，2当量)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。通过lcms监测反应完成。加入乙酸乙酯(300ml)稀释反应液，用水(50ml
×
3)洗涤三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过快速色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到标题化合物(1g，灰色固体，4.2mmol，产率62.78％)。lcms(esi)[m h]

＝240.0。
[0365]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0366][0367]
将7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg，0.84mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，加入2-氨基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(217mg，1.26mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.36g，4.2mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(77mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(97mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时，通过lcms检测反应。反应液加乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品先通过快速色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，然后经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(2.61mg，黄色固体，产率0.94％)。lcms(esi)[m h]

＝330.1；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.23(s,1h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),8.07(d,j＝2.0hz,1h),8.04(s,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),5.98(d,j＝8.0hz,1h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),3.77(s,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。
[0368]
实施例38
[0369]
2-((6-氟-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0370][0371]
将7-溴-6-氟-1,2-二甲基喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.74mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(12ml)中，并加入2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(191.3mg，1.11mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.20g，3.70mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(68mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(86mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应6小时，通过lcms检测反应，反应液加乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品先通过快速色谱法(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，然后经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(6.91mg，白色固体，产率2.6％)。lcms(esi)[m h]

＝362.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ11.02(s,1h),8.96(d,j＝5.2hz,1h),8.07(s,1h),7.82(d,j＝11.6hz,1h),6.02(s,1h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),3.69(s,3h),2.47(s,3h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)。
[0372]
实施例39
[0373]
2-(1-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸的制备：
[0374]
步骤1：4-((1e)-2-(二甲氧基磷酰基)乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备：
[0375]
[0376]
在25℃下，将氢化钠(质量分数60％)(525.6mg，13.14mmol，1.3当量)加入亚甲基二磷酸四甲酯(2.135g，10.11mmol，1当量)的甲苯(100ml)溶液中，室温搅拌30分钟。然后加入4-甲酰哌啶-1-甲酸苄酯(2.5g，10.11mmol，1当量)。反应液搅拌4小时后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～0:1)得到标题化合物(2g，淡黄色油状物，产率55％)。
[0377]
步骤2：(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯的制备：
[0378][0379]
将4-((1e)-2-(二甲氧基磷酰基)乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，4.25mmol，1当量)加入甲醇(50ml)中，然后加入钯碳(300mg，20％)，置换氢气三次，30℃反应16小时。反应液经硅藻土过滤后，滤液浓缩得到标题化合物(320mg，产率51.1％)。
[0380]
步骤3：(2-(1-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯的制备：
[0381][0382]
将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(300mg，0.98mmol，1当量)、(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯(326mg，1.47mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(89mg，0.1mmol，0.1当量)、碳酸铯(958mg，2.94mmol，3当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(113mg，0.2mmol，0.2当量)加入二氧六环(10ml)溶液中。反应液在氮气保护下微波120℃反应1小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯-二氯甲烷:甲醇＝10:1～0:1-10:1)得到粗品，然后经过反相hplc制备(c18，10mmol/l碳酸氢铵水溶液，乙腈)得到标题化合物(70mg，产率5％)。lcms(esi)[m h]

＝447.7。
[0383]
步骤4：2-(1-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸的制备：
[0384][0385]
将(2-(1-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯(60mg，0.12mmol，1当量)加入三甲基氯硅烷(6ml)和乙腈(6ml)中，加热到100℃
搅拌16小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经反相hplc纯化(c18，10mmol/l碳酸氢铵水溶液，乙腈)得到标题化合物(9.2mg，黄色固体，纯度97％，产率15.38％)。lcms(esi)[m h]

＝419.4；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ7.94(d,j＝9.2hz,1h),7.16(d,j＝9.2hz,1h),6.83(s,1h),6.39(s,1h),4.03(d,j＝12.4hz,2h),3.73(s,3h),2.86(t,j＝12.0hz,2h),1.78(d,j＝12.0hz,2h),1.50-1.43(m,5h),1.23-1.05(m,2h)。
[0386]
实施例40
[0387]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-5-甲酸乙酯-1,3-噻唑的制备：
[0388][0389]
将6-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(500mg，1.63mmol，1当量)溶于1,4-二氧六环(30ml)中，加入2-氨基-5-甲酸乙酯-1,3-噻唑(422mg，2.45mmol，1.5当量)、碳酸铯(2.66g，8.17mmol，5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(145mg，0.1当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(189mg，0.2当量)。混合物在氮气保护和110℃条件下反应16小时，反应液用乙酸乙酯(50ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经快速色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化两次得到标题化合物(39mg，黄色固体，产率5.87％)。lcms(esi)[m h]

＝398.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ8.37(s,1h),7.86(d,j＝9.2hz,1h),7.83(d,j＝2.0hz,1h),7.61(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.59(s,1h),4.05(q,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),1.14(t,j＝7.0hz,3h)。
[0390]
实施例41
[0391]
7-((5-(乙氧基甲基)-1,3-噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备：
[0392][0393]
将7-((5-(羟甲基)-1,3-噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(100mg，0.28mmol，1当量)溶于硝基甲烷(5ml)中，加入乙醇(39mg，0.84mmol，3当量)，超声1分钟，加入甲基磺酸(108mg，1.13mmol，4当量)，80度反应2小时，反应液加入氨甲醇(0.1ml)和甲醇(3ml)，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品先通过快速色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，然后经过反相hplc制备(c18，0.05％氨水溶液，乙腈)得到标题化合物(14.67mg，白色固体，产率13.04％)。lcms(esi)[m h]

＝384.0；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)δ10.87(s,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.32(s,1h),6.53(s,1h),4.57(s,2h),3.79(s,3h),3.47(q,j＝7.2hz,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)。
[0394]
实施例42
[0395]
(3-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)丙基)膦酸的制备：
[0396]
步骤1：(3-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)丙基)膦酸二乙酯的制备：
[0397][0398]
将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg，0.83mmol，1当量)溶于乙腈(12ml)和n,n-二甲基甲酰胺(1.2ml)，加入碳酸钾(114mg，0.83mmol，1当量)、1-溴-3-二乙氧基磷酰丙烷(213mg，0.83mmol，1当量)，反应混合物在90℃下反应16小时，补加1-溴-3-二乙氧基磷酰丙烷(43mg，0.17mmol，0.2当量)，继续反应3天。加入乙酸乙酯(20ml)稀释体系，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过快速色谱法纯化得到标题化合物(60mg，黄色油状物，0.14mmol，产率17.2％)。lcms(esi)[m h]

＝421.1。
[0399]
步骤2：(3-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)丙基)膦酸的制备：
[0400][0401]
将(3-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)丙基)膦酸二乙酯(50mg，0.1mmol，1当量)溶于乙腈(5ml)中，加入溴三甲基硅烷(5ml，3.27mmol，326.5当量)，将混合物在100℃下反应16小时，反应体系浓缩，粗产物经过反相hplc制备(c18，10m碳酸氢铵水溶液，乙腈)得到标题化合物(5mg，黄色固体，0.01mmol，产率11.4％)。lcms(esi)[m h]

＝363.3；1h nmr(400mhz,(cd3)2so)7.81(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),6.75(d,j＝8.8hz,1h),6.50(s,1h),6.33(s,1h),6.08(s,1h),3.68(s,3h),3.20-3.18(m,2h),1.87-1.70(m,2h),1.49-1.36(m,2h)。
[0402]
实施例43
[0403]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0404]
步骤1：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基]氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0405][0406]
在室温下，将6-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(100mg，0.41mmol，1当量)和2-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯
(159mg，0.45mmol，1.1当量)溶于二氧六环(10ml)溶液中，然后加入三(二苄基亚乙基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(76mg，0.08mmol，0.2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(96mg，0.17mmol，0.4当量)和碳酸铯(404mg，1.24mmol，3当量)，混合物在氩气氛围下加热至110℃下搅拌反应2小时。lcms监测反应结束后，反应混合物降到室温，加入饱和氯化钠水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过prep-tlc制备(石油醚:乙酸乙酯(v/v＝3/1))纯化，得到标题化合物(136mg，黄色固体，0.27mmol，65.39％)。lcms:(esi)[m h]

＝511.2。
[0407]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0408][0409]
在室温下，将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基]氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.1mmol，1当量)溶于盐酸/二氧六环(1ml，2n)溶液中，反应液在30℃下搅拌反应16小时。lcms监测反应结束后，向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(10ml)，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸水溶液，乙腈)得到标题化合物(15mg，黄色固体，0.04mmol，39.44％)。lcms(esi)[m h]

＝381.1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.07-8.02(m,2h),7.90(d,j＝9.6hz,1h),7.52(s,1h),6.69(s,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),3.98(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[0410]
实施例44
[0411]
2-((1h-咪唑-2-基)硫代)-n-(1-甲基-4-氧-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0412]
步骤1：2-氯-n-[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺的制备：
[0413][0414]
0℃下，向7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg，0.83mmol，1当量)在二氯乙烷(3ml)溶液中加入2-氯乙酰氯(56mg，0.5mmol，0.6当量)，加完后反应液，保温继续搅拌0.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过制备层析法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物2-氯-n-[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺(110mg，0.35mmol，41.8％)。lcms:(esi)[m h]

＝319.0。
[0415]
步骤2：2-((1h-咪唑-2-基)硫代)-n-(1-甲基-4-氧-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的制备：
[0416][0417]
室温下将2-氯-n-[1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺(60mg，0.19mmol，1当量)和1h-咪唑-2-硫酚(19mg，0.19mmol，1当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后加入碳酸钾(52mg，0.38mmol，2当量)。反应在室温下进行2小时，lcms显示反应完全，滤液经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得到标题化合物(2mg，0.01mmol，2.75％)。lcms:(esi)[m h]

＝383.0；1h nmr(400mhz,meod,ppm)δ8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.29(d,j＝8.8hz,1h),7.49(dd,j＝8.8hz,1.6hz,1h),7.15(s,2h),6.74(s,1h),3.95(s,3h),3.87(s,2h).
[0418]
实施例45
[0419]
n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)乙酰胺的制备：
[0420]
步骤1：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)乙酸甲酯的制备：
[0421][0422]
室温下将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.655mmol，1当量)、巯基乙酸甲酯(70mg，0.655mmol，1当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，然后将三[二亚苄基丙酮]二钯(59mg，0.065mmol，0.1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg，0.130mmol，0.2当量)和三乙胺(198.5mg，1.965mmol，3当量)加入反应液中，反应在氩气保护下加热至80℃搅拌过夜。通过lcms监测反应完成。反应液减压蒸馏，粗品经薄层色谱制备板纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝5/1))得到标题化合物(120mg，黄色油状液体，0.362mmol，产率55.3％)。lcms:(esi)[m h]

＝332.1。
[0423]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)乙酸的制备：
[0424][0425]
室温下将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)乙酸甲酯(120mg，0.362mmol，1当量)溶于四氢呋喃与水混合液(2ml，1:1)中，再加入氢氧化锂(76mg，1.810mmol，5当量)。反应液在室温下搅拌反应半小时。反应液减压浓缩，水相用盐酸(1摩尔/升)调ph至中性，混合物用乙酸乙酯(10ml*3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(60mg，0.189mmol，产率52.28％)。lcms:(esi)[m h]

＝318.0。
[0426]
步骤3：n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹
啉-7-基)硫代)乙酰胺的制备：
[0427][0428]
将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)硫代)乙酸(60mg，0.189mmol，1当量)、3,4-二甲氧基苯胺(31mg，0.207mmol，1.1当量)、二异丙基乙胺(73mg，0.567mmol，3当量)和n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(107mg，0.283mmol，1.5当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，反应液在室温下搅拌1小时。通过lcms监测反应完成。反应液经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得标题化合物(10mg，白色固体，0.022mmol，产率11.7％)。lcms(esi)[m h]

＝453.0；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.25(d,j＝8.4hz,1h),7.98(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.27(d,j＝2.4hz,1h),7.03(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),6.74(s,1h),4.03(s,2h),3.95(s,3h),3.82(s,3h),3.81(s,3h)。
[0429]
实施例46
[0430]
2-((2-(甲氧羰基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0431]
步骤1：1-甲基-4-氧代-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯的制备：
[0432][0433]
室温下，将7-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(0.5g，2.15mmol，1当量)、吡啶(0.35ml，4.31mmol，2.0当量)溶于二氯甲烷(20ml)中，氩气保护下将混合物冷却至0℃，然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.75ml，4.31mmol，2.0当量)。滴毕，将反应液加热至25℃搅拌反应8小时，lcms监测反应完毕，将反应液用水稀释后用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝6/1))得标题化合物(160mg，0.44mmol，产率20.4％)。lcms:(esi)[m h]

＝365.9。
[0434]
步骤2：2-((2-(甲氧羰基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0435][0436]
室温下，将1-甲基-4-氧代-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(130mg，0.36mmol，1当量)与2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(62mg，0.36mmol，1当量)溶于1,4二氧六环(6ml)中，然后依次加入9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(36mg，
0.072mmol，0.2当量)、碳酸铯(348mg，1.08mmol，3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(35mg，0.036mmol，0.1当量)，反应体系用氩气置换三次，反应液在氩气氛围下加热至110℃搅拌反应2小时。lcms监测反应完毕。将反应液冷却至室温后用水稀释，然后用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得标题化合物(2.46mg，白色固体，0.01mmol，产率2.81％)。lcms(esi)[m h]

＝388.1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.70(s,1h),8.28(d,j＝8.8hz,1h),8.06(s,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),6.60(s,1h),4.36(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。
[0437]
实施例47
[0438]
(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)乙基)膦酸的制备：
[0439]
步骤1：(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)乙基)膦酸二乙酯的制备：
[0440][0441]
20ml微波管中，将7-氨基-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(200mg，0.826mmol，1当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)后室温下加入碳酸铯(2.1g，6.606mmol，8当量)，然后滴加2-溴乙基膦酸二乙酯(809mg，3.303mmol，4当量)。滴加完毕后将反应体系置于100℃油浴中搅拌反应5小时。lcms监测反应结束后，将反应液冷却至室温，然后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30ml)，混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇(v/v＝20/1))得标题化合物(25mg，0.062mmol，7.5％)。lcms:(esi)[m h]

＝407.2。
[0442]
步骤2：(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)乙基)膦酸的制备：
[0443][0444]
5ml旋口瓶中加入2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)乙基)膦酸二乙酯(25mg，0.062mmol，1当量)、碘化钠(28mg，0.184mmol，3当量)和乙腈(0.5ml)，然后在0℃下滴加三甲基氯硅烷(33mg，0.308mmol，5当量)，将混合溶液加热至35℃反应0.5小时。通过lcms监测反应结束。反应液经反相hplc制备(c18，10mmol/l氨水，乙腈)得到标题化合物(1.76mg，类黄色固体，0.005mmol，产率8.2％)。lcms(esi)[m h]

＝351.2；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01(dd,j＝9.2hz,4.0hz,1h),6.85(dd,j＝9.2hz,2.0hz,1h),6.62-6.57(m,2h),3.86(s,3h),3.56-3.49(m,2h),2.01-1.92(m,2h)。
[0445]
实施例48
[0446]
2-(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-基)乙
酸乙酯的制备：
[0447][0448]
室温下将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4(1h)-酮(100mg，0.32mmol，1当量)和2-(2-氨基噻唑-5-基)-乙酸乙酯(119mg，0.64mmol，2当量)悬浮于1,4二氧六环(3ml)中，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)30)(30mg，0.032mmol，0.1当量)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(37mg，0.064mmol，0.2当量)和碳酸铯(209mg，0.64mmol，2当量)，氩气置换体系三次后，将混合液在氩气氛围下加热至130℃搅拌2小时。通过lcms监测反应完成。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。50mg粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得标题化合物(1.24mg，白色固体，0.003mmol，产率18.75％)。lcms:(esi)[m h]

＝411.9；1h nmr(400mhz,cd3od)δ：8.65(d,j＝1.6hz,1h),8.22(d,j＝8.8hz,1h),7.35(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h),7.20(s,1h),6.69(s,1h),4.18(q,j＝4.8hz,2h),3.94(s,3h),3.83(s,2h),1.28(t,j＝4.8hz,3h)。
[0449]
实施例49
[0450]
2-(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-基)乙酸的制备：
[0451][0452]
室温下将粗品2-(2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯(50mg，0.12mmol，1当量)溶于四氢呋喃(3ml)和水(3ml)中，并加入氢氧化锂一水合物(3mg，0.06mmol，5当量)，反应液在室温下搅拌1小时。通过lcms监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(10ml)稀释并加稀盐酸调节ph～6，然后乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l三氟乙酸，乙腈)得标题化合物(1.54mg，白色固体，0.004mmol，产率33.33％)。lcms:(esi)[m h]

＝383.9；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.59(d,j＝1.6hz,1h),8.20(d,j＝8.8hz,1h),7.32(dd,j＝9.2hz,2.0hz,1h),7.14(s,1h),6.68(s,1h),3.93(s,3h),3.66(s,2h)。
[0453]
实施例50
[0454]
2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1h-咪唑-5-甲酰胺的制备：
[0455]
步骤1：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸的制备：
[0456][0457]
在室温下向2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(70mg，0.14mmol，1当量)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入氢氧化锂(17mg，0.69mmol，5当量)的水(1ml)溶液，将反应液加热至30℃搅拌两小时。lcms监测反应结束后将反应液浓缩，剩余的水溶液用1m稀盐酸调节ph(《7)。混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品标题化合物(56mg，白色固体，0.12mmol，82.9％)。lcms:(esi)[m h]

＝483.3。
[0458]
步骤2：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酰胺的制备：
[0459][0460]
在室温下将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酸(55mg，0.11mmol，1当量)和氯化铵(8mg，0.14mmol，1.2当量)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)，然后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg，0.13mmol，1.1当量)和n,n-二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol，3当量)。将此混合物加热至25℃搅拌反应2小时。lcms监测反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经薄层色谱制备(石油醚:乙酸乙酯(v/v＝1/1))得到目标化合物(50mg，黄色固体，0.1mmol，87.73％)。lcms:(esi)[m h]

＝482.2。
[0461]
步骤3：2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1h-咪唑-5-甲酰胺的制备：
[0462][0463]
在室温下将2-((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-基)氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲酰胺(45mg，0.09mmol，1当量)溶于三氟乙酸(1ml)，然后将反应液加热至80℃搅拌16小时。lcms监测反应结束后，减压浓缩三氟乙酸，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得标题化合物(3mg，黄色固体，0.01mmol，9.5％)。lcms(esi)[m h]

＝352.1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.55(br,1h),7.91(s,2h),7.46(s,1h),6.74(s,1h),4.01(s,3h)。
[0464]
实施例51
[0465]
2-((2-氨甲酰-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0466]
步骤1：7-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰胺的制备：
[0467][0468]
室温下将7-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(0.5g，2.15mmol，1当量)溶于胺的甲醇溶液(10ml，2摩尔/升)中，将反应体系密封后加热至100℃搅拌反应过夜，lcms监测反应完全后将反应液冷却并用水(50ml)稀释，混合物用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇(v/v＝50/1))得标题化合物(140mg，0.44mmol，产率29.9％)。lcms:(esi)[m h]

＝219.1。
[0469]
步骤2：2-氨甲酰-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-三氟甲烷磺酸酯的制备：
[0470][0471]
室温下将7-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰胺(120mg，0.55mmol，1当量)和三乙胺(152mg，1.65mmol，3.0当量)溶于二氯甲烷(20ml)中，体系用氩气保护后冷却至0℃，然后向体系中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.16ml，1.10mmol，2.0当量)。滴加完毕后将反应液加热至25℃搅拌反应8小时，lcms监测反应完全后用水(50ml)淬灭，混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝5/1))得标题化合物(30mg，0.08mmol，产率15.6％)。lcms:(esi)[m h]

＝351.0。
[0472]
步骤3：2-((2-氨甲酰-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
[0473][0474]
室温下将2-氨甲酰-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-三氟甲烷磺酸酯(30mg，0.08mmol，1当量)与2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(15mg，0.08mmol，1当量)溶于1,4二氧六环(5ml)中，分别依次加入9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(8mg，0.016mmol，0.2当量)、碳酸铯(80mg，0.24mmol，3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg，0.008mmol，0.1当量)，氩气置换体系三次，将反应液在氩气氛围下加热至110℃搅拌反应2小时。lcms监测反应完全后将反应液冷却至室温，用水(20ml)稀释反应液，混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得标题化合物(4.53mg，淡黄色固体，0.01mmol，产率15.6％)。lcms(esi)[m h]

＝373.1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.55(br,1h),7.91(s,2h),7.46(s,1h),6.74(s,1h),4.01(s,3h)。
[0475]
实施例52
[0476]
4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙酸的制备：
[0477]
步骤1：1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸甲酯的制备：
[0478][0479]
室温下，250ml高压釜中，将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-喹啉-4(1h)-酮(2g，6.53mmol，1当量)溶于甲醇(30ml)中，在室温下加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(958mg，1.3mmol，0.2当量)和三乙胺(3.3g，32.65mmol，5当量)。此混合物在3mpa一氧化碳120℃条件下搅拌16小时。lcms监测反应结束后，反应液浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝21))得标题化合物(1.3g，棕色固体，4.56mmol，69.75％)。lcms:(esi)[m h]

＝286.0。
[0480]
步骤2：1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸的制备：
[0481][0482]
室温下，将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol，1当量)溶于四氢呋喃(1ml)和水(1ml)中，然后向此混合物中添加氢氧化锂(42mg，1.75mmol，5当量)，反应在25℃下搅拌反应2小时。通过lcms监测反应结束，反应液减压浓缩，用稀盐酸将水相调至ph＝6-7左右，混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物粗品(90mg，粉色固体，0.33mmol，94.66％)。lcms(esi)[m h]

＝272.0。
[0483]
步骤3：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙酸叔丁酯的制备：
[0484][0485]
室温下，将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸(70mg，0.26mmol，1当量)和甘氨酸叔丁酯(68mg，0.516mmol，2当量)溶于n,n
’‑
二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向此混合物中加入二异丙基乙基胺(68mg，0.516mmol，2.0当量)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(98mg，0.26mmol，1当量)，反应在25℃下搅拌反应16小时。通过lcms监测反应结束。用水(15ml)稀释反应液，混合物用乙酸乙酯(15ml*3)萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品标题化合物(124mg，0.32mmol，124.09％)。lcms(esi)[m h]

＝385.2。
[0486]
步骤4：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙酸的制备：
[0487][0488]
室温下，将4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙酸叔丁酯(124mg，0.32mmol，1当量)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后向此混合物中添加三氟乙酸(110mg，0.97mmol，3当量)，反应在25℃下搅拌反应1小时。通过lcms监测反应结束，反应液减压浓缩，残余物经反相hplc制备(c18，10mmol/l三氟乙酸，乙腈)得到标题化合物(49.89mg，0.15mmol，47.11％)。lcms(esi)[m h]

＝329.0。1h nmr(400mhz,cd3)2so,ppm)δ9.28(t,j＝7.2hz,1h),8.34(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),6.68(s,1h),4.02(d,j＝5.6hz,2h),3.93(s,3h).
[0489]
实施例53
[0490]
4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丙酸的制备：
[0491]
步骤1：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丙酸乙酯的制备：
[0492][0493]
在室温下将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸(70mg，0.26mmol，1当量)和4-氨基丙酸乙酯(61mg，0.52mmol，2当量)溶于n’n-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后向此混合物中加入二异丙基乙胺(134mg，1.03mmol，4当量)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(98mg，0.26mmol，1当量)，反应在25℃下搅拌反应16小时。通过lcms监测反应结束。反应液经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得到标题化合物(60mg，0.16mmol，62.77％)。lcms(esi)[m h]

＝371.2。
[0494]
步骤2：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丙酸的制备：
[0495][0496]
室温下，将4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丙酸乙酯(60mg，0.16mmol，1当量)溶于四氢呋喃(2ml)和水(1ml)中，然后向此混合物中添加氢氧化锂(12mg，0.49mmol，3当量)，反应在25℃下搅拌反应1小时。通过lcms监测反应结束，反应液减压浓缩，残余物经反相hplc制备(c18，10mmol/l三氟乙酸，乙腈)得到标题化合物(13.42mg，0.04mmol，24.2％)。lcms(esi)[m h]

＝343.1。1h nmr(400mhz,cd3)2so,ppm)δ8.95(t,j＝7.2hz,1h),8.29(s,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),7.91(dd,j＝8.4hz,1.2hz,1h),6.67(s,1h),3.93(s,3h),3.56-3.50(m,2h),2.57(t,j＝6.8hz,2h).
[0497]
实施例54
[0498]
4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丁酸的制备：
[0499]
步骤1：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丁酸乙酯的制备：
[0500][0501]
室温下，将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸(90mg，0.33mmol，1当量)和4-氨基丁酸乙酯(48mg，0.37mmol，1.1当量)溶于n’n-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后向此混合物中加入二异丙基乙胺(130mg，1mmol，3当量)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg，0.37mmol，1.1当量)，反应在25℃下搅拌反应16小时。通过lcms监测反应结束。用饱和氯化铵水溶液(20ml)稀释反应液，混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝2/1))得标题化合物(100mg，0.26mmol，78.84％)。lcms(esi)[m h]

＝385.1。
[0502]
步骤2：4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丁酸的制备：
[0503][0504]
室温下，将4-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)丁酸乙酯(95mg，0.25mmol，1当量)溶于四氢呋喃(1ml)和水(1ml)中，然后向此混合物中添加氢氧化锂(30mg，1.24mmol，5当量)，反应在25℃下搅拌反应2小时。通过lcms监测反应结束，反应液减压浓缩，用稀盐酸将水相调至ph＝6-7左右，混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l甲酸，乙腈)得到标题化合物(40mg，0.11mmol，45.42％)。lcms(esi)[m h]

＝357.0。1h nmr(400mhz,cd3od,ppm)δ8.24(s,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),3.69(t,j＝6.8hz,2h),2.16(s,3h),2.05-1.99(m,2h),1.77-1.67(m,2h).
[0505]
实施例55
[0506]
((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)甲基)膦酸的制备：
[0507]
步骤1：((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)甲基)膦酸二乙酯的制备：
[0508][0509]
室温下，将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸(95mg，0.35mmol)和氨基甲基膦酸二乙酯(65mg，0.39mmol)溶于n,’n-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后向此混合物中加入二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(147mg，0.39mmol)，反应在25℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(20ml)稀释反应液，混合物用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙
酯(v/v＝2/1))得标题化合物(100mg，黄色油状物，产率：67.9％)。lcms(esi):[m h]

＝421.0。
[0510]
步骤2：((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)甲基)膦酸的制备：
[0511][0512]
室温下，将((1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)甲基)膦酸二乙酯(50mg，0.12mmol)溶于乙腈(1ml)中，然后向此混合物中添加三甲基氯硅烷(61mg，0.56mmol)，反应在95℃下搅拌反应2小时。通过lcms监测反应结束后，将反应液减压浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l，氨水，乙腈)得到标题化合物(30mg白色固体，产率：69.2％)。lcms(esi):[m-h]-＝363.1。1h nmr(400mhz,cd3od,ppm)δ8.49(d,j＝0.8hz,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),8.02(dd,j＝8.4hz,1.2hz,1h),6.78(s,1h),4.07(s,3h),3.53(d,j＝12.8hz,2h)。
[0513]
实施例56
[0514]
2-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙基膦酸的制备：
[0515]
步骤1：(2-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙基膦酸二乙酯的制备：
[0516][0517]
室温下，将1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酸(104mg，0.38mmol)和(2-氨基乙基)磷酸二乙酯(138mg，0.77mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，再依次加入n,n-二异丙基乙胺(248mg，1.92mmol)以及2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(219mg，0.58mmol)，搅拌反应1小时。通过lcms监测反应完成后，加入二氯甲烷稀释反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，水相用二氯甲烷(50ml x 3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品标题化合物(284mg，粗产率：171％)。lcms(esi):[m h]

＝434.4。
[0518]
步骤2：2-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙基膦酸的制备：
[0519][0520]
室温下，将(2-(1-甲基-4-氧代-2-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-7-甲酰胺)乙基膦酸二乙酯(264mg,0.61mmol)溶于乙腈(15ml)中，再加入溴化三甲基硅烷(3ml，19.59mmol)，将反应液加热至50℃，搅拌1小时。通过lcms监测反应完成后，反应液减压浓缩，粗品经反相hplc制备(c18，10mmol/l，氨水，乙腈)得到标题化合物(35mg，0.08mmol，黄色固体，产率：
plate，分别加入20nm enpp1(biovendor)酶冲液，室温孵育30分钟。加入40um底物2，3-cgamp到assay plate，室温反应15分钟后加入5μl amp-glo
tm
试剂i，终止酶促反应的amp产生并将amp转换成adp，室温反应120分钟，再加入10μl amp检测试剂，室温放置30分钟，微孔板在envison仪器上读取发光数据。得到化合物不同浓度的原始数据后，按照公式inh％＝(max-signal)/(max-min)*100％对数据进行标准化处理得到每个浓度点的酶活性抑制率inh％(其中max为含酶阳性孔的发光值，min为不含酶阴性孔的发光值，sample为化合物处理样品孔的发光值)，在excel中输入每个浓度(x)对应的抑制率inh％(y)，用xlfit插件根据内置四参数拟合公式y＝bottom (top-bottom)/(1 (ic50/x)*hillslope)计算出每个化合物的半数抑制浓度ic
50
值。
[0532][0533][0534]
注：a代表ic
50
《1000nμ，b代表1000nμ《ic
50
《2000nμ。
[0535]
上表所示结果表明，该系列化合物具有较强的enpp1酶抑制活性。