一种新的螺环衍生物及其用途的制作方法

1.本公开属于医药领域，涉及一种新的螺环衍生物及其用途。


背景技术：

2.akr1c3(aldehyde keto reductase 1c3)是一个nadph依赖的醛-酮还原酶，在甾类激素代谢和信号通路以及异型生物质的解毒发挥重要作用。文献显示，akr1c3在多种具有抗性或难治疗的肿瘤细胞中高度表达，比如：肝细胞癌(hcc)，非小细胞肺癌，去势抵抗性前列腺癌(crpc)，t细胞急性白血病(t-all)(
3.cancer res.2010feb 15；70(4):1573-84.biochem pharmacol.2014 mar1；88(1):36-45j clin exp pathol 2012；5:278
–
89)。akr1c3的高表达，与肿瘤的进展，预后和耐药具有相关(aging(albany ny).2021 jan 20；13(3):4138-4156
4.endocr relat cancer.2006mar；13(1):169-80.mol cancer ther.2019oct；18(10):1875-1886.mol med.2013jan 22；18(1):1449-55.)。akr1c3在多达15种实体瘤和血液肿瘤中高度表达(cancer res.2010feb 15；70(4):1573-84)。我们报道的三环化合物可以在akr1c3还原后，可以转化成kars(lysine t-rna synthetase)抑制剂。kars是多trna合成酶复合物的组成部分，是蛋白质合成过程中所必须的普遍存在于机体的酶。抑制kars的酶活性，会抑制细胞增殖和导致细胞死亡(zhou z,et al.front cell dev biol.2020.liver int.2021jan；41(1):206-219.)。专利报道的化合物，是一个新型的小分子前药(prodrug),可以选择性地靶向过表达akr1c3的癌细胞，并在akr1c3存在的情况下，选择性地释放kars抑制剂，精准地杀伤肿瘤细胞。
5.目前，市场上还没有获批靶向性地治疗akr1c3特异性高表达肿瘤的药物。本公开涉及化合物，有希望成为一种新的治疗难治愈(比如hcc)和耐药(比如crpc)的肿瘤的创新治疗策略。已公开的专利较少，如wo2021005586，因此急需要开发出新的治疗akr1c3特异性高表达肿瘤的药物。


技术实现要素：

6.本公开提供了一种式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0007][0008]
其中：
[0009]
g1、g2、g3或g4相同或不同，且各种独立地为cr5或n原子；
[0010]
各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、-nrarb、-c(o)nrarb、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0011]
y选自-(c(r
y2ry3
))
f-nr
y1-、-(c(r
y2ry3
))
g-o-、-(c(r
y2ry3
))
h-s-、-(c(r
y2ry3
))
h-s(o)-、-(c(r
y2ry3
))
h-s(o)
2-、-c(r
y2ry3
)-、-nr
y1-(c(r
y2ry3
))
f-、-o-(c(r
y2ry3
))
g-、-s-(c(r
y2ry3
))
h-、-s(o)-(c(r
y2ry3
))
h-和-s(o)
2-(c(r
y2ry3
))
h-；
[0012]ry1
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0013]ry2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0014]
或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o；
[0015]
z为o或oh；
[0016]
为单键或双键，当为单键时z为oh，当为双键时z为o；
[0017]
e选自nh﹑o原子和s原子；
[0018]
t选自-c(r
t1rt2
)-﹑-nr
t3-或-o-；
[0019]rt1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0020]
或者r
t1
和r
t2
与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]rt3
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0022]
环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
[0023]
各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-c(o)re、环烷基和杂环基；或者ra和rb与其相连的氮原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]
rc选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0026]
rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0027]
re选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、
羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0028]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0029]
各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0030]
r4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0031]
n为0、1、2或3；
[0032]
v为0、1或2；
[0033]
w为0、1或2；
[0034]
f为0、1或2；
[0035]
g为0、1或2；
[0036]
h为0、1或2；
[0037]
m为0、1、2、3、4或5；
[0038]
s为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0039]
t为0、1、2、3、4、5或6；
[0040]
条件是，
[0041]
当y为-o-原子，且e为o原子时，环a为苯基或5至6元杂芳基，且g3为cr5或n原子，r5不为氢原子；
[0042]
当y为-o-原子，且e为s原子时，环a为苯基或5至6元杂芳基；
[0043]
当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0044]
在一些实施例中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0045]
ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者ra和rb与其相连的氮原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0046]
rc选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和
杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0047]
rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0048]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0049][0050]
其中：
[0051]
g1、g2、g3或g4相同或不同，且各种独立地为cr5或n原子；
[0052]
各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0053]
y选自-(c(r
y2ry3
))
f-nr
y1-、-(c(r
y2ry3
))
g-o-、-(c(r
y2ry3
))
h-s-、-c(r
y2ry3
)-、-nr
y1-(c(r
y2ry3
))
f-、-o-(c(r
y2ry3
))
g-和-s-(c(r
y2ry3
))
h-；
[0054]ry1
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0055]ry2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0056]
或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o；
[0057]
z为o或oh；
[0058]
为单键或双键，当为单键时z为oh，当为双键时z为o；
[0059]
e选自nh﹑o原子和s原子；
[0060]
t选自-c(r
t1rt2
)-﹑-nr
t3-或-o-；
[0061]rt1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0062]
或者r
t1
和r
t2
与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
[0063]rt3
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0064]
环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
[0065]
各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧
基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0066]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0067]
各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0068]
r4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0069]
n为0、1、2或3；
[0070]
v为0、1或2；
[0071]
w为0、1或2；
[0072]
f为0、1或2；
[0073]
g为0、1或2；
[0074]
h为0、1或2；
[0075]
m为0、1、2、3、4或5；
[0076]
s为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0077]
t为0、1、2、3、4、5或6；
[0078]
条件是，
[0079]
当y为o原子，且e为o原子时，环a为苯基，且g3为cr5或n原子，r5不为氢原子；
[0080]
当y为o原子，且e为s原子时，环a为苯基；
[0081]
当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2，2)或者至少有一个r2或r3为氘原子，3)或者r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基。
[0082]
在一些实施方案中，提供了一种式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体、或同位素取代物，其中，
[0083]
g1、g2、g3或g4相同或不同，且各种独立地为cr5或n原子；
[0084]
各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
[0085]
y选自(c(r
y2ry3
))
f-nr
y1
、(c(r
y2ry3
))
g-o、(c(r
y2ry3
))
h-s、c(r
y2ry3
)、nr
y1-(c(r
y2ry3
))f、o-(c(r
y2ry3
))g和s-(c(r
y2ry3
))h；
[0086]ry1
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
[0087]ry2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
[0088]
或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o；
[0089]
z为o或oh；
[0090]
为单键或双键，当为单键时z为oh，当为双键时z为o；
[0091]
e选自nh﹑o原子和s原子；
[0092]
t选自c(r
t1rt2
)﹑nr
t3
或o；
[0093]rt1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
[0094]
或者r
t1
和r
t2
与其相连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
[0095]rt3
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
[0096]
环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
[0097]
各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
[0098]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
[0099]
各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
[0100]
r4选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基和c
1-6
羟烷基；
[0101]
n为0、1、2或3；
[0102]
v为0、1或2；
[0103]
w为0、1或2；
[0104]
f为0、1或2；
[0105]
g为0、1或2；
[0106]
h为0、1或2；
[0107]
m为0、1、2、3、4或5；
[0108]
s为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0109]
t为0、1、2、3、4、5或6；
[0110]
条件是，
[0111]
当y为o原子，且e为o原子时，环a为苯基，且g3为cr5或n原子，当r5出现在g3位置时，r5不为氢原子；
[0112]
当y为o原子，且e为s原子时，环a为苯基；
[0113]
当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基和c
1-6
羟烷基。
[0114]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y选自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-nr
y1-、-c(r
y2ry3
)-和-(c(r
y2ry3
))-nr
y1-；r
y1
、r
y2
和r
y3
如式(ig)中所定义。
[0115]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y选自-nr
y1-、-o-、-s-、-c(r
y2ry3
)-和-c(r
y2ry3
)-nr
y1-；r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；r
y2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o。
[0116]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构
体，其中：y选自nr
y1
、-o-和-s-；r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基。
[0117]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中选自：
[0118][0119][0120]
条件是，
[0121]
当为且e为o原
子时，环a为苯基或5至6元杂芳基，且g3为cr5或n原子，r5不为氢原子；
[0122]
当为且e为s原子时，环a为苯基或5至6元杂芳基；
[0123]
当为且g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，e为o原子时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0124]
g1、g2、g3、g4、r2、r3、r
y1
、r
y2
、r
y3
、n、v、w、s和t如通式(ig)中所定义。在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中选自：
和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，e为o原子时，1)t不为ch2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)或者r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0130]
g1、g2、g3、g4、r2、r3、r
y1
、r
y2
、r
y3
、n、v、w、s和t如通式(ig)中所定义。
[0131]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中选自：
[0132]
[0133][0134]r5a
选自卤素或c
1-6
烷基；优选地，r
5a
为f原子；
[0135]
q为0、1、2、3或4；q-1为0、1、2、3；
[0136]
r2、r3、r5、r
y1
、s和t如通式(ig)中所定义；条件是，当选自且e为o原子时，t不为ch2；或者至少有一个r2或r3为氘原子；或者r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0137]
当选自选自且e为o或s时，环a为苯基。
[0138]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o原子；环a选自苯基、5至6元杂芳基和rd为氢原子或c
1-6
烷基；g3为cr
5a
或n原子；r
5a
为卤素或c
1-6
烷基。
[0139]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o原子；环a为5元杂芳基；g3为cr
5a
或n原子；r
5a
为卤素或c
1-6
烷基。
[0140]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o原子；环a为呋喃基；g3为cr
5a
；r
5a
为卤素。
[0141]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0142][0143]
其中：
[0144]
g3为cr
5a
或n原子；
[0145]r5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；
[0146]
、g1、g2、g4、z、t、r1～r5、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0147][0148]
其中：
[0149]
g3为cr
5a
或n原子；
[0150]r5a
选自卤素或c
1-6
烷基；
[0151]
、g1、g2、g4、z、t、r1～r5、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0152]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子；r
5a
为f原子。
[0153]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。
[0154]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子；r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。
[0155]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子；r
5a
为卤素或c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。
[0156]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子；r
5a
为f原子；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。
[0157]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
其中选自：
[0158][0159]
q为1、2、3或4；
[0160]
r2、r3、r5、r
5a
、r
y1
、s、q和t如式(i)中所定义。
[0161]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
其中为
[0162]
q为1、2、3或4；
[0163]
r2、r3、r5、r
5a
、s和t如式(i)中所定义。
[0164]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；且e为o。
[0165]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)-；且e为o。
[0166]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)
2-；且e为o。在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(ii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0167][0168]
其中环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基，条件是当y为o时，环a选自苯基、5至6元杂芳基和rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0169]
、g1、g2、g3、g4、y、z、t、r1～r4、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0170]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为通式(iii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0171][0172]
其中、环a、g1、g2、g3、g4、y、z、t、r1～r4、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0173]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(ii)或通式(iii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0174][0175]
其中：
[0176]
条件是式(ii)中当y为o时，环a为苯基；
[0177]
、环a、g1、g2、g3、g4、y、z、t、r1～r4、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0178]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0179][0180]
其中：
[0181]
条件是，当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0182]
、环a、g1、g2、g3、g4、z、t、r
y1
、r1～r5、n、v、w、m、s和t如所定义。
[0183]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0184][0185]
其中：
[0186]
条件是，当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2，2)或者至少有一个r2或r3为氘原子，3)或者r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0187]
、环a、g1、g2、g3、g4、z、t、r
y1
、r1～r5、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0188]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5，r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；y为nr
y1
，r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；n、v和w均为1；e为o原子；环a为苯基；t选自-nh-和-o-。
[0189]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5，r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；y为nr
y1
，r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；n、v和w均为1；e为o原子；r2和r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素和c
1-6
烷基，条件是至少有一个r2或r3为氘原子。
[0190]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5，r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；y为nr
y1
，r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；n、v和w均为1；e为o原子；r4选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基和c
1-6
羟烷基。
[0191]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5；y为nr
y1
；n、v和w均为1；e为o原子；r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r5和r
y1
如式(ig)中所定义。
[0192]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5；y为nr
y1
；n、v和w均为1；e为o原子；环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0193]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3和g4均为cr5，r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；y为nr
y1
，r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；n、v和w均为1；e为o原子；环a为苯基；r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和氧代中的一个或多个取代基所取代。
[0194]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中选自：
[0195][0195]
条件是，当为时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0196]
r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0197]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中选自：
[0198][0198]
条件是，当为时，t不为ch2；或者至少有一个r2或r3为氘原子；或者r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
[0199]
r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0200]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(v)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0201][0202]
其中：
[0203]r2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
、r
2f
、r
2g
和r
2h
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0204]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0205]
q为0、1、2、3或4；
[0206]
t选自cr
t1rt2
﹑nr
t3
或o；
[0207]
条件是，当t为ch2或cd2时，1)r
2a
～r
2h
和r
3a
～r
3b
中至少有一个为氘原子，2)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，3)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，4)环a为rd为氢原子或c
1-6
烷基；
[0208]
z、环a、r
t1
、r
t2
、r
t3
、r1、r4、r5和m如式(ig)中所定义。
[0209]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(v)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0210][0211]
其中：
[0212]r2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
、r
2f
、r
2g
和r
2h
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0213]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0214]
q为0、1、2、3或4；
[0215]
t选自cr
t1rt2
﹑nr
t3
或o；
[0216]
条件是，当t为cr
t1rt2
，且r
t1
和r
t2
均为氢原子时，r
2a
～r
2h
和r
3a
～r
3b
中至少有一个为氘原子；
[0217]
、z、环a、r
t1
、r
t2
、r
t3
、r1、r4、r5和m如式(ig)中所定义。
[0218]
在一些实施方案中，本公开式(v)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为苯基或呋喃基；r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
、r
2f
、r
2g
和r
2h
相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子；条件是，当t为ch2或cd2时，r
2a
～r
2h
中至少有一个为氘原子。
[0219]
在一些实施方案中，本公开式(v)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为苯基或呋喃基；r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子；条件是，当t为ch2或cd2，且r
t1
和r
t2
均为氢原子时，r
3a
～r
3b
中至少有一个为氘原子。
[0220]
在一些实施方案中，本公开式(v)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为苯基或呋喃基；r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基和氧代中的一个或多个取代基所取代。
[0221]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(vi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0222][0223]
其中：、环a、g1、g2、g3、g4、z、t、e、r
y2
、r
y3
、r1～r4、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0224]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(vii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0225][0226]
其中：、环a、g1、g2、g3、g4、z、t、e、r
y1
、r
y2
、r
y3
、r1～r4、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0227]
在另一方面，本公开还提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0228][0229]
其中：
[0230]
l1为-o-c(r
l1rl2
)-，其中o端与c(o)相连；或者l1为-c(r
l1rl2
)-nr
l3-，其中c(r
l1rl2
)端与c(o)相连；或者l1为-c(r
l1rl2
)-；
[0231]rl1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0232]
或者r
l1
和r
l2
与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
[0233]rl3
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0234]
q为0、1、2、3或4；
[0235]
、z、环a、ry、r1、r2、r3、r5、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0236]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-o-c(r
l1rl2
)-，其中o端与c(o)相连；r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基。
[0237]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-o-ch
2-，其中o端与c(o)相连。
[0238]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-o-ch
2-，其中o端与c(o)相连；且环a为苯基或5至6元杂芳基。
[0239]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-o-ch
2-，其中o端与c(o)相连；且环a为苯基或5至6元杂芳基；且n、v和w均为1。
[0240]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-c(r
l1rl2
)-nr
l3-，其中c(r
l1rl2
)端与c(o)相连；r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；r
l3
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基。
[0241]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-ch
2-nh-，ch2端与c(o)相连。
[0242]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-ch
2-nh-，ch2端与c(o)相连；且环a为苯基或5至6元杂芳基。
[0243]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-ch
2-nh-，ch2端与c(o)相连；且环a为苯基或5至6元杂芳基；且n、v和w均为1。
[0244]
在一些实施例中，本公开提供了一种式(viii)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中l1为-c(r
l1rl2
)，r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，l1为-ch
2-。
[0245]
在另一方面，本公开还提供了一种式(ix)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0246][0247]
其中：
[0248]
w选自c
1-4
亚烷基，所述的c
1-4
亚烷基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、氧代、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基取代；
[0249]
、环a、g1、g2、g3、g4、y、z、e、t、r1～r4、n、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0250]
在另一方面，本公开还提供了一种式(ix)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中w选自ch2、ch2ch2和ch2ch2ch2。
[0251]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中w为ch2ch2。
[0252]
在一些实施方案中，本公开式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y选自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-nr
y1-、-c(r
y2ry3
)-和-(c(r
y2ry3
))-nr
y1-；r
y1
、r
y2
和r
y3
如式(ig)中所定义。
[0253]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-或-s-；e为o；n为1。
[0254]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1。
[0255]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1。
[0256]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1。
[0257]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1。
[0258]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；为双键；且z为o；n为1。
[0259]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构
体，其中y为-o-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；w为ch2ch2；为双键；且z为o；n为1。
[0260]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；为单键；且z为oh；n为1。
[0261]
在一些实施方案中，本公开式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；g3为cr5或n原子，g1、g2和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；环a为苯基或5至6元杂芳基；w为ch2ch2；为单键；且z为oh；n为1。
[0262]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-nr
y1-；r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，r
y1
为氢原子。
[0263]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-o-。
[0264]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-s-。
[0265]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-c(r
y2ry3
)-；r
y2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。
[0266]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-c(r
y2ry3
)-nr
y1-；r
y1
为氢原子；r
y2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o。
[0267]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-s(o)-。
[0268]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)或式(ix)所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：y为-s(o)
2-。
[0269]
本公开另一方面，提供了一种式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0270][0271]
其中：
[0272]
r6选自nr
6ar6b
、氰基、羟基或c
1-6
烷基，r
6a
和r
6b
相同或不同，且各自独立地位氢原子
或c
1-6
烷基；
[0273]
y选自n(r
y1
)、o原子或s原子；
[0274]
、环a、g1、g2、g3、g4、z、t、r1～r4、r
y1
、n、v、w、m、s和t如式(ig)中所定义。
[0275]
在一些实施方案中，本公开式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中r6为氨基。
[0276]
在一些实施方案中，本公开式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为n(r
y1
)，r
y1
为氢原子或c
1-6
烷基。
[0277]
在一些实施方案中，本公开式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为nh。
[0278]
在一些实施方案中，本公开式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为o原子。
[0279]
在一些实施方案中，本公开式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为s原子。
[0280]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t选自-c(r
t1rt2
)-﹑-nr
t3-或-o-；r
t1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元环基；或者r
t1
和r
t2
与其相连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；r
t3
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基。
[0281]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t选自ch
2-、-cd
2-、-nh-或-o-。
[0282]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为ch
2-或-cd
2-。
[0283]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t选自-ch
2-、-nh-或-o-。
[0284]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为-ch
2-。
[0285]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(x)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为-cd
2-。
[0286]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为
[0287]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为-nh-。
[0288]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为-o-。
[0289]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；或者g1为n原子，g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；或者g3为n原子，g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。
[0290]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；或者g1为n原子，g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；或者g3为n原子，g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
[0291]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
[0292]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1为n原子，g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
[0293]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为n原子，g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
[0294]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，g3为cr
5a
，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基，r
5a
为卤素或c
1-6
烷基；
[0295]
或者g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，g3为n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；
[0296]
或者g1为n原子，g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，g3为cr
5a
，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基，r
5a
为卤素或c
1-6
烷基。
[0297]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4均为ch，g3为cf；
[0298]
或者g1、g2或g4均为ch，g3为n原子；
[0299]
或者g1为n原子，g2或g4均为ch，g3为cf。
[0300]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式
(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a选自苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基和rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0301]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a选自苯基、吡啶基和吡唑基。
[0302]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为苯基或呋喃基。
[0303]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为苯基。
[0304]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中环a为呋喃基。
[0305]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中为双键，z为o。
[0306]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中n为1或2。
[0307]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中n为1。
[0308]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中n为2。
[0309]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为0或1；w为0、1或2。
[0310]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为0；w为0。
[0311]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为1；w为0。
[0312]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为
1；w为2。
[0313]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为0；w为1。
[0314]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为1；w为1。
[0315]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中v为2；w为2。
[0316]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中n为1；v为1；w为1。
[0317]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；环a为5元杂芳基；g3为cr
5a
或n原子，r
5a
为卤素或c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；n为1；v为1；且w为1。
[0318]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-o-；e为o；环a为呋喃基；g3为cr
5a
，r
5a
为卤素；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；n为1；v为1；且w为1。
[0319]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为卤素；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为1；且w为1。
[0320]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为卤素；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为单键；z为oh；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为1；且w为1。
[0321]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1；v为1；且w为1。
[0322]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基；n为1；v为1；且w为1。
[0323]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为5至6元杂芳基；n为1；v为1；且w为1。
[0324]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；n为1；v为1；且w为1。
[0325]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构
体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；且z为o；n为1；v为1；且w为1。
[0326]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子，r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为0或1；w为0、1或2。
[0327]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子，r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为0；且w为0。
[0328]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子，r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为1；且w为0。
[0329]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子，r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为0；且w为1。
[0330]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
或n原子，r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为1；且w为2。
[0331]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为f；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为0或1；w为0、1或2；
[0332]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为f；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为0，且w为0。
[0333]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为f；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为1，且w为0。
[0334]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为f；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为0，且w为1。
[0335]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为f；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为1，且w为2。
[0336]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为氰基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为0或1；w为0、1或2。
[0337]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为氰基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为0，且w为0。
[0338]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为氰基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为1，且w为0。
[0339]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为氰基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为0，且w为1。
[0340]
在一些实施方案中，本公开式(i)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为氰基；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；v为1，且w为2。
[0341]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(i-1)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
[0342][0343]
其中：
[0344]
q选自1、2、3和4；
[0345]r1-r4、r5、r
5a
、m、s、t如式(i)中所定义。
[0346]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；g3为cr
5b
或n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r
5b
选自氢原子、卤素、氰基和c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0或1；w为0、1或2；条件是v和w不同时为1。
[0347]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；g3为cr
5b
或n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r
5b
选自氢原子、卤素、氰基和c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0，且w为0。
[0348]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；g3为cr
5b
或n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r
5b
选自氢原子、卤素、氰基和c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为1，且w为0。
[0349]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；g3为cr
5b
或n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r
5b
选自氢原子、卤素、氰基和c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0，且w为1。
[0350]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；g3为cr
5b
或n原子，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r
5b
选自氢原子、卤素、氰基和c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为1，且w为2。
[0351]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0或1；w为0、1或2；条件是v和w不同时为1.
[0352]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0，且w为0。
[0353]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为1，且w为0。
[0354]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为0，且w为1。
[0355]
在一些实施方案中，本公开式(iv)化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2、g3或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；环a为苯基；v为1，且w为2。在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(x)所示的所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体
[0356]
其中，r5选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；m选自0、1或2；r1如式(ig)中所定义。
[0357]
在一些实施方案中，本公开式(x)所示的所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中，r5选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；m选自0、1或2；r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、氰基、-c(o)nrarb和-nrarb，ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基和-c(o)re；re为c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0358]
在一些实施方案中，本公开式(x)所示的所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中，r5选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；m选自0、1或2；r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基和-c(o)nh2。
[0359]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构
体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为单键；z为oh；n为1；v为1；且w为1。
[0360]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)-；e为o；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1；v为1；且w为1。
[0361]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)
2-；e为o；环a为苯基或5至6元杂芳基；n为1；v为1；且w为1。
[0362]
在一些实施方案中，本公开式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)
2-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；n为1；v为1；且w为1。
[0363]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中r4选自氢原子、c
1-6
烷基和羟基。
[0364]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中r4为氢原子。
[0365]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为r4为羟基或羟烷基；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0366]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为r4为羟基；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0367]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为r4为羟基；环a为苯基；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0368]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为r4为羟基；环a为苯基；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0369]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物t为-ch
2-。
[0370]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为r4为羟基；环a为苯基；t为-ch
2-；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0371]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物中为
r4为羟基；环a为苯基；t为-ch
2-；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如式(iv)中所定义。
[0372]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、羟基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
[0373]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、羟基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基。
[0374]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基和环丙基。
[0375]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物，其中q为0、1或2。
[0376]
在一些实施方案中，本公开式(iv)所示的化合物其中r
y1
为氢原子或甲基。在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中r2和r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素和c
1-6
烷基。
[0377]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r2和r3相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子。
[0378]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、羟基、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氧代、氰基、-nrarb、-c(o)nrarb、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-s(o)rc、-s(o)2rc、-b(ord)2、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0379]
ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；或者ra和rb与其相连的氮原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0380]
rc选自c
1-6
烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，所述的c
1-6
烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0381]
rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0382]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(ch2)jb(ord)2、-nrarb、-c(o)nrarb、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和氧代中的一个或多个取代基取代；ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基和-c(o)re；j为0、1、2、3、4、5和6；rd为氢原子或c
1-6
烷基；re为c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0383]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、氰基、-c(o)nrarb和-nrarb，ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基和-c(o)re；re为c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0384]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基和-c(o)nh2。
[0385]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、-(ch2)jb(ord)2、-nrarb、-c(o)nrarb、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和氧代中的一个或多个取代基取代；ra和rb相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；j为0、1、2、3、4、5和6；rd为氢原子或c
1-6
烷基。
[0386]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。
[0387]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
[0388]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。
[0389]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变
异构体，其中各个r5相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
[0390]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r5相同或不同，且各自独立地为氢原子或氟原子；。
[0391]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中m为0、1或2。
[0392]
在一些实施方案中，本公开式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(xi)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中m为1。
[0393]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4相同或不同，且各种独立地为cr5，r5各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；g3为cr
5a
，r
5a
为f；t选自ch2、nh或o原子；r4选自氢原子、c
1-6
烷基和羟基；r2和r3相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子；r1各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；n为1；v为1；w为1。
[0394]
在一些实施方案中，本公开式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g1、g2或g4均为ch；g3为cf；t为ch2；r4为氢原子；r2和r3相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子；r1各自独立地选自氢原子或卤素和c
1-6
烷基；n为1；v为1；w为1。
[0395]
表a本公开提供的具体化合物包括，但不限于：
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401][0402]
本公开另一方面，提供了一种前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。
[0403]
本公开另一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的前述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体或如上所述的同位素取代物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
[0404]
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
[0405]
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或互变异构体或其同位素取代物。
[0406]
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的一种或多种赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的一种或多种赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的一种或多种赋形剂或稀释剂。
[0407]
本公开还提供一种如前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其在制备用于治疗或预防kars介导的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0408]
本公开还提供一种如前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其在制备用于治疗或预防akr1c3过表达的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0409]
本公开还提供一种如前述式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其在制备用于治疗或预
防癌症的药物中的用途，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0410]
本公开还提供了一种治疗或预防kars介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0411]
本公开还提供了一种治疗或预防akr1c3过表达的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或包含其的前述包含其的药物组合物。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0412]
本公开还提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物。优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0413]
本公开还提供了一种式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述药物组合物，其用作药物。
[0414]
本公开还提供了一种式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其用作治疗或预防kars介导的疾病或病症的药物。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0415]
本公开还提供了一种式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其用作治疗或预防akr1c3过表达的疾病或病症的药物。其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0416]
本公开还提供了一种式(ig)、式(i)、式(i-1)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式
(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)或表a所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体或前述同位素取代物或前述包含其的药物组合物，其用作治疗或预防癌症的药物。优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。
[0417]
另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐，本公开所述化合物与酸如盐酸反应成相应盐，所述酸选自但不限于盐酸。
[0418]
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
[0419]
本公开所述化合物的化学结构中，键“/”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“/”可以为或或者同时包含和两种构型。键表示未指定构型，包括顺式(e)或反式(z)构型。
[0420]
另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的a和b之间。
[0421][0422]
本公开中的所有化合物可以被画成a型或b型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0423]
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0424]
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
[0425]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
[0426]
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(d)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(i)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(i)化合物。在制备氘代形式的式(i)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
[0427]“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的c
1-6
烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
[0428]
术语说明
[0429]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0430]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0431]
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-ch
2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
[0432]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0433]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0434]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
[0435]
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0436][0437]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠
环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0438][0439]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0440][0441]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选等；优选
[0442]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0443]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其优选为一个或多个以下基团，其独立地选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0444]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
[0445]
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或
砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0446][0447]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0448][0449][0450]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0451][0452]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0453]
等。
[0454]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0455]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0456][0457][0458]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0459]
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0460][0461]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0462]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
[0463]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0464]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0465]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0466]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0467]
术语“羟基”指-oh。
[0468]
术语“氨基”指-nh2。
[0469]
术语“氰基”指-cn。
[0470]
术语“硝基”指-no2。
[0471]
术语“氧代基”或“氧代”指“＝o”。
[0472]
术语“羰基”指c＝o。
[0473]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0474]
术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)、(烷基)c(o)o-或(环烷基)c(o)o-，其中烷基和环烷基如上所定义。
[0475]“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
[0476]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本
领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0477]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0478]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0479]
术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0480]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
具体实施方式
[0481]
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
[0482]
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
[0483]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0484]
hplc的测定使用agilent1100高压液相色谱仪，gas15b dad紫外检测器，water vbridge c18 150*4.6mm 5um色谱柱。
[0485]
ms的测定用agilent6120三重四级杆质谱仪，g1315d dad检测器，waters xbridge c18 4.6*50mm,5um色谱柱，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为80～1200。
[0486]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用硅胶板采用规格是0.2mm
±
0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
[0487]
快速柱纯化系统使用combiflash rf150(teledyne isco)或者isolara one(biotage)。
[0488]
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。
[0489]
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)，毕得医药等公司。
[0490]
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
[0491]
氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氮气气球。
[0492]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0493]
氢气是由上海全浦科学仪器公司qph-1l型氢气发生仪制得。
[0494]
氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。
[0495]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0496]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0497]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0498]
实施例1
[0499]
6'-氟-n-(1-(4-氟苯基)环丙基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰胺(1)
[0500][0501]
步骤1：2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-氟苯乙酮(1b)的合成
[0502]
将化合物1a(20g,13.10mmol)溶于乙腈(150ml)中加入4-甲氧基苄醇(19.80g,14.40mmol)和对甲基苯磺酸(3.73g,19.60mmol)。加热到70℃搅拌反应12小时。减压蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，利用快速色谱分离仪器进行分离得化合物1b(25g,产率：70.1％)。
[0503]
ms(esi)m/z:274.1[m h]

[0504]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),7.45(dd,1h),7.31
–
7.25(m,2h),7.14-7.08(m,1h),6.95
–
6.84(m,2h),6.63(dd,1h),4.39(s,2h),3.82(s,3h),2.59(s,3h).
[0505]
步骤2：1-叔丁氧羰基-6'-氟-1'-(4-甲氧基苄基)-4'-氧代-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉](1c)的合成
[0506]
将化合物1b(2g,7.32mmol)溶于二甲基亚砜(12ml)中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.92g,14.60mmol)和四氢吡咯烷(1.56g,22mmol)。加热到140℃搅拌反应36小时。加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，利用快速色谱分离仪器进行分离得化合物1c(1.25g,产率：37.6％)。
[0507]
ms(esi)m/z:355.1[m-100]

[0508]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.52(dd,j＝3.1,8.4hz,1h),7.24(d,2h),7.10-7.01(m,1h),6.90(d,2h),6.54(dd,1h),4.48(s,2h),4.16-3.94(m,2h),3.81(s,3h),3.06-2.80(m,4h),1.93-1.70(m,4h),1.44(s,9h)
[0509]
步骤3：6'-氟-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]4'(3'h)-酮(1d)的合成
[0510]
将化合物1c(10g,22.00mmol)溶于40ml三氟乙酸/二氯甲烷(v/v＝5:1)室温反应至lcms检测完全，减压浓缩得到粗品(1d)(8g)，此粗品直接用于下步反应。
[0511]
ms(esi)m/z:235.1[m h]

[0512]
步骤4：6'-氟-n-(1-(4-氟苯基)环丙基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰胺(1)的合成
[0513]
将化合物1d(0.19g,1.28mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)和乙腈(4ml)中冷却到0℃，加入羰基二咪唑(0.23g,1.41mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.50g,3.80mmol)。缓慢加入1-(4-氟苯基)环丙胺(0.30g,1.28mmol)的4ml n,n-二甲基甲酰胺和乙腈(v/v＝1:1)溶液。加热到40℃搅拌反应18小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品直接用制备高效液相色谱分离得化合物1(100mg,产率：19.0％)。
[0514]
ms(esi)m/z:412.3[m h]

[0515]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.30(dd,1h),7.27-7.21(m,2h),7.18-7.11(m,1h),7.03-6.93(m,2h),6.85(dd,1h),3.57-3.40(m,4h),2.66(s,2h),1.81-1.63(m,4h),1.18(s,4h)
[0516]
实施例2
[0517]
6'-氟-n-(1-(4-氟苯基)环丙基)-4'-羟基-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰胺(2)
[0518][0519]
将化合物1(50mg,0.12mmol)溶于甲醇(1ml)中冷却到0℃，加入硼氢化钠(8.20mg,0.24mmol)。反应至lc-ms检测完全。浓缩得到粗品。粗品直接用制备高效液相色谱分离得化合物2(15mg,产率：30.1％)。
[0520]
ms(esi)m/z:396.1[m h]

[0521]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.31-7.19(m,2h),7.07-6.92(m,3h),6.80-6.67(m,1h),6.60(dd,1h),4.76(dd,1h),3.58-3.38(m,4h),2.14-2.02(m,1h),1.83-1.51(m,5h),1.18(d,4h).
[0522]
实施例3
[0523]
4-氟苄基-6'-氟-4'-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酸(3)
[0524][0525]
采用实施例1的合成路线，将第四步用对氟苄醇代替1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物3(39mg，产率：33.8％)。
[0526]
ms(esi)m/z:387.1[m h]

[0527]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(dd,1h),7.40
–
7.32(m,2h),7.16
–
7.02(m,3h),6.65
(dd,1h),5.11(s,2h),4.31(s,1h),3.72
–
3.38(m,4h),2.70(s,2h),1.92
–
1.67(m,4h).
[0528]
实施例4
[0529]
4-氟苄基-6'-氟-4'-羟基-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酸(4)
[0530][0531]
采用实施例2的合成路线，将化合物3代替化合物1制得标题产物4(25mg，产率：25.1％)。
[0532]
ms(esi)m/z:389.1[m h]

[0533]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41
–
7.31(m,2h),7.15
–
7.01(m,3h),6.86
–
6.75(m,1h),6.49(dd,1h),5.11(s,2h),4.83(s,1h),3.82(s,1h),3.76
–
3.58(m,2h),3.58
–
3.42(m,2h),2.25
–
2.05(m,1h),1.91
–
1.75(m,3h),1.73
–
1.65(m,2h).
[0534]
实施例5
[0535]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-n-甲基-4'-氧代-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰胺(5)
[0536][0537]
采用实施例1的合成路线，将第四步用对1-(4-氟苯基)-n-甲基甲胺代替1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物5(30mg，产率：30.8％)。
[0538]
ms(esi)m/z:400.1[m h]

[0539]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29(dd,2h),7.24
–
7.12(m,4h),6.97
–
6.89(m,1h),6.83(s,1h),4.30(s,2h),3.29-3.20(m,4h),2.68(s,3h),2.62(s,2h),1.73-1.60(m,4h).
[0540]
实施例6
[0541]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-n-甲基-4'-羟基-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰胺(6)
[0542][0543]
采用实施例2的合成路线，将化合物5代替化合物1制得标题产物6(20mg，产率：33.8％)。
[0544]
ms(esi)m/z:402.1[m h]

[0545]
实施例7
[0546]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-n-甲基-4'-氧代-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-硫代碳酰胺(7)
[0547][0548]
采用实施例1的合成路线，将第四步用硫代羰基二咪唑和对1-(4-氟苯基)-n-甲基甲胺分别代替羰基二咪唑和1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物7(50mg，产率：14.6％)。
[0549]
ms(esi)m/z:402.1[m h]

[0550]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.38
–
7.28(m,2h),7.29
–
7.19(m,2h),7.19
–
7.07(m,2h),6.94
–
6.79(m,2h),4.77(d,j＝5.1hz,2h),4.04
–
3.78(m,4h),2.67(s,2h),1.75
–
1.60(m,4h).
[0551]
实施例8
[0552]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-n-甲基-4'-羟基-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-硫代碳酰胺(8)
[0553][0554]
采用实施例2的合成路线，将化合物7代替化合物1制得标题产物8(13mg，产率：32.6％)。
[0555]
ms(esi)m/z:404.1[m h]

[0556]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21(t,1h),7.41
–
7.26(m,2h),7.23
–
7.09(m,2h),7.00(dd,1h),6.84
–
6.67(m,1h),6.64
–
6.50(m,1h),5.82(s,1h),5.22(d,1h),4.77(d,2h),4.68
–
4.55(m,1h),4.01(d,2h),3.94
–
3.65(m,2h),2.03
–
1.92(m,1h),1.65
–
1.50(m,4h).
[0557]
实施例9
[0558]
6-氟-n-(4-氟苄基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(9)
[0559][0560]
步骤1：
[0561]
6-氟-4-氧杂螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(9b)的合成
[0562]
将化合物9a(0.20g,0.73mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入四氢吡咯烷(0.60g,1.46mmol)和叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.65g,3.24mmol)。加热到80℃搅拌反应2小时。减压浓缩得粗品，利用快速色谱分离仪器进行分离得化合物9b(0.90g,产率：82.7％)。
[0563]
ms(esi)m/z:236.1[m-100]

[0564]
步骤2：6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮(9c)的合成
[0565]
将化合物9b(0.80g,2.39mmol)溶于2m盐酸二氧六环(4ml)，室温反应至lcms检测完全，减压浓缩得到粗品(9c)(0.50g)，此粗品直接用于下步反应。
[0566]
ms(esi)m/z:236.1[m h]

[0567]
步骤3：
[0568]
6-氟-n-(4-氟苄基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(9)的合成
[0569]
将4-氟苄胺(0.21g,1.70mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(2ml)中冷却到0℃，加入羰基二咪唑(0.30g,1.87mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.66g,5.10mmol)。缓慢加入9c(0.40g,1.70mmol)的2ml n,n-二甲基甲酰胺和乙腈(v/v＝1:1)溶液。加热到40℃搅拌反应18小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品直接用制备高效液相色谱分离得化合物9(100mg,产率：15.2％)
[0570]
ms(esi)m/z:387.1[m-100]

[0571]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.23(m,2h),7.20
–
7.06(m,4h),4.21(d,2h),3.80
–
3.64(m,2h),3.23
–
3.03(m,2h),2.87(s,2h),1.86(d,2h),1.71
–
1.54(m,2h).
[0572]
实施例10
[0573]
6-氟-n-(4-氟苄基)-4-羟基螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(10)
[0574][0575]
采用实施例2的合成路线，将化合物9代替化合物1制得标题产物10(21mg，产率：29.7％)。
[0576]
ms(esi)m/z:489.1[m h]

[0577]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33
–
7.25(m,2h),7.20
–
7.07(m,4h),7.03
–
6.92(m,1h),6.86
–
6.75(m,1h),5.50(d,j＝6.0hz,1h),4.75
–
4.61(m,1h),4.22(d,j＝5.4hz,2h),3.80
–
3.56(m,2h),3.28
–
3.14(m,1h),3.14
–
2.99(m,1h),2.18
–
2.04(m,1h),1.81
–
1.47(m,5h).
[0578]
实施例11
[0579]
7-氟-n-(4-氟苄基)-5-氧代-1,3,4,5-四氢螺[苯并[b]氮杂卓-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(11)
[0580][0581]
步骤1：
[0582]
7-氟-3,4-二氢螺[苯并[b]氮杂卓-2,4'-哌啶]-5-(1h)-酮(11b)的合成
[0583]
将1'-乙酰基-7-氟-3,4-二氢螺[苯并[b]氮杂卓-2,4'-哌啶]-5-(1h)-酮11a(0.20g，0.69mol，采用公知的方法(0.20g，0.69mol，采用公知的方法)溶于水(2ml)加入浓盐酸(0.3ml)，室温反应至lcms检测反应完全，浓缩干得到粗品11b(200mg)，此粗品直接用于下步反应。
[0584]
ms(esi)m/z:249.1[m h]

[0585]
步骤2：
[0586]
7-氟-n-(4-氟苄基)-5-氧代-1,3,4,5-四氢螺[苯并[b]氮杂卓-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(11)的合成
[0587]
采用实施例9的合成路线中的第三步，将化合物11b代替化合物9c制得标题产物11(10mg，产率：25.1％)。
[0588]
ms(esi)m/z:400.1[m h]

[0589]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62
–
7.51(m,1h),7.35
–
7.28(m,3h),7.15
–
6.96(m,3h),6.83
–
6.70(m,1h),4.75(s,1h),4.41(d,2h),3.60
–
3.21(m,4h),2.93
–
2.69(m,2h),2.05
–
1.84(m,2h),1.76
–
1.65(m,4h).
[0590]
实施例12
[0591]
7-氟-n-(4-氟苄基)-5-羟基-1,3,4,5-四氢螺[苯并[b]氮杂卓-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(12)
[0592][0593]
采用实施例2的合成路线，将化合物11代替化合物1制得标题产物12(10mg，产率：30.8％)。
[0594]
ms(esi)m/z:402.1[m h]

[0595]
实施例13
[0596]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-4'-氧代-3'，4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-羧酰亚胺(13)
酮(14)
[0610]
1-(2-(5-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酰基)-6'-氟-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'h)-酮(15)
[0611][0612]
步骤1：1-(2-氯乙酰基)-6'-氟-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'h)-酮(14a)的合成
[0613]
将化合物1d(2g,8.54mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却到0℃，加入三乙胺(2.59g,25.61mmol)和氯乙酰氯(0.96g,8.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。保持在0℃反应至lcms检测完全。减压蒸除大部分溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得粗品。利用快速色谱分离仪器进行分离得化合物14a(1.50g,产率：56.5％)。
[0614]
ms(esi)m/z:311.1[m h]

[0615]
步骤2：
[0616]
6'-氟-1-((3-甲基-1h-吡唑-5-基)甘氨酰)-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'h)-酮(14)的合成和
[0617]
1-(2-(5-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酰基)-6'-氟-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'h)-酮(15)的合成
[0618]
将化合物14a(0.50g,1.61mmol)溶于丙酮(10ml)加入碳酸钾(0.56g,4.02mmol)，碘化钾(53mg,0.32mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.31g,3.22mmol)。加热到65℃反应至lcms检测完全。过滤除去不溶物，滤液直接用制备高效液相色谱分离得化合物14(75mg,产率：12.6％)。
[0619]
ms(esi)m/z:372.1[m h]

[0620]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.28
–
7.20(m,2h),6.96
–
6.90(m,1h),6.87(s,1h),5.31(s,1h),4.92(s,1h),3.85(t,j＝3.3hz,2h),3.78
–
3.67(m,1h),3.57
–
3.42(m,4h),2.63(s,2h),2.08(s,3h),1.73
–
1.49(m,4h).
[0621]
化合物15(63mg,产率：10.6％)
[0622]
ms(esi)m/z:372.1[m h]

[0623]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31
–
7.15(m,2h),6.99
–
6.83(m,2h),5.10(s,1h),4.93(s,2h),4.78
–
4.63(m,2h),3.73
–
3.38(m,4h),2.62(s,2h),1.96(s,3h),1.75
–
1.52(m,4h).
[0624]
实施例16
[0625]
6-氟-n-(2,4-二氟苄基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(16)
[0626][0627]
采用实施例9的合成路线，将2,4-二氟苄胺代替4-氟苄胺制得标题产物16(110mg，产率：12.3％)。
[0628]
ms(esi)m/z:405.2[m h]

[0629]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(dd,j＝8.1,3.2hz,1h),7.47
–
7.35(m,1h),7.27
–
7.20(m,1h),6.98(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),6.92
–
6.76(m,2h),4.90(t,j＝6.0hz,1h),4.44(d,j＝5.6hz,2h),3.86
–
3.64(m,2h),3.39
–
3.11(m,2h),2.73(s,2h),2.15
–
2.00(m,2h),1.72
–
1.65(m,2h).
[0630]
实施例17
[0631]
6-氟-n-(2,4-二氟苄基)-4-羟基螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(17)
[0632][0633]
采用实施例2的合成路线，将化合物16代替化合物1制得标题产物16(110mg，产率：12.3％)。
[0634]
ms(esi)m/z:389.0[m-18 h]

[0635]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46
–
7.34(m,1h),7.17(dd,1h),6.97
–
6.89(m,1h),6.90
–
6.76(m,3h),5.01
–
4.76(m,2h),4.44(d,2h),3.86
–
3.58(m,2h),3.44
–
3.11(m,2h),2.19
–
2.11(m,1h),2.02
–
1.95(m,1h),1.93
–
1.77(m,2h),1.75
–
1.64(m,2h).
[0636]
实施例18
[0637]
6-氟-n-(2-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(18)
[0638][0639]
采用实施例9的合成路线，将2-甲氧基-4-氟苄胺代替4-氟苄胺制得标题产物18(28mg，产率：2.0％)。
[0640]
ms(esi)m/z:417.0[m h]

[0641]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57
–
7.47(m,1h),7.28
–
7.20(m,2h),6.98(dd,1h),6.69
–
6.57(m,2h),5.03(s,1h),4.49
–
4.30(m,2h),3.85(s,3h),3.77
–
3.65(m,2h),3.36
–
3.17(m,2h),2.72(s,2h),2.18
–
1.90(m,2h),1.71
–
1.66(m,2h).
[0642]
实施例19
[0643]
6-氟-n-(2-甲氧基-4-氟苄基)-4-羟基螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(19)
[0644][0645]
采用实施例2的合成路线，将化合物18代替化合物1制得标题产物19(158mg，产率：98.0％)。
[0646]
ms(esi)m/z:441.0[m na]

[0647]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23
–
7.08(m,2h),7.05
–
6.95(m,1h),6.95
–
6.77(m,3h),6.79
–
6.68(m,1h),5.51(d,1h),4.69(q,1h),4.17(d,2h),3.81(s,3h),3.78
–
3.63(m,2h),3.28
–
3.01(m,2h),2.16-2.06(m,1h),1.82
–
1.59(m,4h),1.59-1.47(m,1h).
[0648]
实施例20
[0649]
6-氟-n-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(20)
[0650][0651]
采用实施例9的合成路线，将(5-甲基呋喃-2-基)甲胺代替4-氟苄胺制得标题产物20(34mg，产率：21.5％)。
[0652]
ms(esi)m/z:395.0[m na]

[0653]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(dd,1h),7.28
–
7.21(m,1h),6.99(dd,1h),6.12(d,1h),5.98
–
5.83(m,1h),4.78(s,1h),4.37(s,2h),3.90
–
3.56(m,2h),3.44
–
3.16(m,2h),2.73(s,2h),2.29(s,3h),2.11
–
1.97(m,2h),1.72
–
1.69(m,1h),1.66
–
1.62(m,1h).
[0654]
实施例21
[0655]
6-氟-n-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4-羟基螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(21)
[0656][0657]
采用实施例2的合成路线，将化合物20代替化合物1制得标题产物21(34mg，产率：36.7％)。
[0658]
ms(esi)m/z:397.0[m na]

[0659]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(dd,j＝2.9,8.8hz,1h),6.93(dt,1h),6.81(dd,1h),6.13(d,1h),5.91(d,1h),4.90-4.77(m,2h),4.38(s,2h),3.79-3.66(m,2h),3.38-3.18(m,2h),2.29(s,3h),2.15(dd,1h),2.04-1.85(m,3h),1.73-1.58(m,1h),1.72-1.58(m,1h)
[0660]
实施例22
[0661]
n-(3-氨基甲酰基-4-氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(22)
[0662][0663]
采用实施例9的合成路线，将3-氨基甲酰基-4-氟苄胺(22a)代替4-氟苄胺制得标题产物22(23mg，产率：6.2％)。
[0664]
ms(esi)m/z:429.9[m h]

[0665]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68
–
7.61(m,2h),7.56(dd,1h),7.53
–
7.42(m,2h),7.41
–
7.35(m,1h),7.24
–
7.14(m,3h),4.23(d,2h),3.79
–
3.71(m,2h),3.19
–
3.08(m,2h),2.87(s,2h),1.91
–
1.82(m,2h),1.69
–
1.59(m,2h).
[0666]
其中3-氨基甲酰基-4-氟苄胺(22a)可由以下步骤进行合成
[0667][0668]
步骤1：2-氟苯-5-氰基苯甲酰氯(22a-2)的合成
[0669]
将化合物(22a-1)(2.0g,12.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入草酰氯(2.08ml,24.2mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.1ml)。反应于常温反应2小时。减压浓缩除去溶剂得到粗品(22a-2)(2.2g)。此粗品直接用于下一步反应。
[0670]
步骤2：2-氟苯-5-氰基苯甲酰胺(22a-3)的合成
[0671]
将化合物(22a-2)(0.50g)粗品溶于四氢呋喃(5ml)加入7n氨甲醇溶液(5ml)，反应于常温反应1小时。减压浓缩除去溶剂得到粗品(22a-3)(0.45g)。此粗品直接用于下一步反应。ms(esi)m/z:165.0[m h]

[0672]
步骤3：3-氨基甲酰基-4-氟苄胺(22a)的合成
[0673]
将化合物(22a-3)(0.40g)粗品溶于四氢呋喃(5ml)加入10％钯碳(40mg)。混悬物于氢气气氛下，室温反应12小时，lcms检测反应完全。过滤除去不溶物。浓缩滤液得粗品(22a)(0.51g)。此粗品直接用于下一步反应。
[0674]
实施例23
[0675]
n-(3-甲氨基甲酰基-4-氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(23)
[0676][0677]
采用实施例9的合成路线，将3-甲氨基甲酰基-4-氟苄胺(23a)代替4-氟苄胺制得标题产物23(71mg，产率：18.8％)。
[0678]
ms(esi)m/z:444.2[m h]

[0679]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(s,1h),7.55
–
7.41(m,3h),7.40
–
7.34(m,1h),7.27
–
7.13(m,3h),4.22(d,2h),3.80
–
3.68(m,2h),3.21
–
3.06(m,2h),2.87(s,2h),2.78(d,3h),1.94
–
1.81(m,2h),1.71
–
1.58(m,2h).
[0680]
其中3-甲氨基甲酰基-4-氟苄胺(23a)的合成，采用3-氨基甲酰基-4-氟苄胺(22a)的合成步骤，步骤2中将甲胺盐酸盐替代氨甲醇溶液，加入2单量n,n-二异丙基乙胺进行相应操作即可得到。
[0681]
实施例24
[0682]
n-(4-氟苯基甲基-d2)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2，4'-哌啶]-1'-甲酰胺(24)
[0683][0684]
采用实施例9的合成路线，将4-氟苯基甲基-d2-胺(24a)代替4-氟苄胺制得标题产物23(46mg，产率：7.3％)。
[0685]
ms(esi)m/z:389.0[m h]

[0686]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.23(m,2h),7.20
–
7.07(m,4h),3.82
–
3.65(m,2h),3.23
–
3.05(m,2h),2.87(s,2h),1.92
–
1.78(m,2h),1.70
–
1.56(m,2h).
[0687]
其中3-氨基甲酰基-4-氟苄胺(24a)可由以下步骤进行合成
[0688][0689]
将化合物(24a-1)(0.50g,4.1mmol)溶于四氢呋喃(14ml)冷却到0℃，加入硼氘化钠(0.40g,9.5mmol)，再慢慢加入碘单质(1.05g,4.1mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。溶液加热到70℃反应至lcms检测完全。冷却到0℃，用氘水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品(24a)(0.50g)。此粗品直接用于下一步反应。
[0690]
实施例25
[0691]
n-(4-羟基苄基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(25)
[0692][0693]
步骤1：n-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苄基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(25b)的合成
[0694]
将化合物(25a)(0.77g,2.1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)和乙腈(4ml)中，冷却到0℃，加入羰基二咪唑(0.35g,2.1mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.62g,4.8mmol)。再加入化合物(9c)(0.50g,2.1mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.62g,4.8mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)和乙腈(2ml)溶液。升温到40℃反应至lcms检测完全。加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相。有机相浓缩后用柱层析纯化得化合物(25b)(0.50g,产率：37.8％)。
二甲基甲酰胺(10ml)和乙腈(10ml)溶液。升温到40℃反应至lcms检测完全。加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相。有机相浓缩后用制备高效液相制得化合物(26)(1.0g,产率：9.0％)。
[0710]
ms(esi)m/z:413.1[m h]

[0711]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(dd,1h),7.35
–
7.28(m,2h),7.27
–
7.22(m,1h),7.10
–
7.00(m,2h),6.93(dd,1h),4.42(s,2h),4.25
–
4.16(m,2h),2.61(s,2h),2.25
–
2.15(m,4h),2.09
–
1.94(m,4h).
[0712]
实施例27
[0713]
n-(4-氟苄基)-6,8-二氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(27)
[0714][0715]
采用实施例9的合成路线，将3,5-二氟-2-羟基苯乙酮代替5-氟-2-羟基苯乙酮制得标题产物27(100mg，产率：31.0％)。
[0716]
ms(esi)m/z:405.6[m h]

[0717]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77
–
7.65(m,1h),7.36
–
7.25(m,3h),7.22
–
7.07(m,3h),4.22(d,2h),3.88
–
3.65(m,2h),3.19
–
3.04(m,2h),2.97(s,2h),1.97
–
1.83(m,2h),1.75
–
1.59(m,2h).
[0718]
实施例28
[0719]
n-(2,4-二氟苄基)-6,8-二氟-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(28)
[0720][0721]
采用实施例9的合成路线，将3,5-二氟-2-羟基苯乙酮和2,4-二氟苄胺分别代替5-氟-2-羟基苯乙酮和4-氟苄胺制得标题产物28(120mg，产率：36.0％)。
[0722]
ms(esi)m/z:423.6[m h]

[0723]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82
–
7.62(m,1h),7.42
–
7.27(m,2h),7.24
–
7.11(m,2h),7.11
–
6.99(m,1h),4.24(d,j＝5.6hz,2h),3.92
–
3.63(m,2h),3.21
–
3.04(m,2h),2.97(s,2h),2.01
–
1.83(m,2h),1.78
–
1.54(m,2h).
[0724]
实施例29
[0725]
n-(2,4-二氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(29)
[0726][0727]
步骤1：2-乙酰-4-氟苯基三氟甲磺酸酯(29b)的合成
[0728]
将化合物(29a)(5.0g,32.44mmol)溶于吡啶(60ml)，冷却到0℃，加入三氟甲磺酸酐(11.0g,38.93mmol)。反应慢慢升至室温反应到tlc检测完成。加入乙酸乙酯和1n盐酸，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得粗品，此粗品快速层析色谱进行纯化得化合物(29b)(9.00g,96.9％).
[0729]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(dd,1h),7.37-7.26(m,2h),2.67-2.59(m,3h)
[0730]
步骤2：2-(4-甲氧基苄基巯基)-5-氟苯乙酮(29c)的合成
[0731]
将化合物(29b)(4.50g,15.7mmol)和4-甲氧基苄硫醇(2.43g,15.7mmol)溶于二氧六环(50ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(4.01g,31.5mmol)，xantphos(455mg,0.79mmol)和pd2(dba)3(455mg,0.79mmol)。氮气保护下，反应加热到110℃反应2小时。蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品，此粗品快速层析色谱进行纯化得化合物(29c)(3.00g,65.7％).
[0732]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.30(m,2h),7.22(d,2h),7.10(dt,1h),6.82(d,2h),4.04(s,2h),3.79(s,3h),2.56(s,3h)
[0733]
步骤3：2-巯基-5-氟苯乙酮(29d)的合成
[0734]
将化合物(29c)(2.50g,8.61mmol)溶于甲苯(10ml)，冷却到0℃，加入三氯化铝(1.60mg,12.1mmol)。反应于0℃搅拌至tlc检测完全。加入乙酸乙酯和2n的氢氧化钠水溶液，再用6n盐酸中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品，此粗品快速层析色谱进行纯化得化合物(29d)(1.20g,81.9％).
[0735]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(dd,1h),7.31-7.26(m,1h),7.14-7.03(m,1h),2.61(s,3h).
[0736]
步骤4：6-氟-4-氧杂螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(29e)的合成
[0737]
将化合物(29d)(1.00g,5.88mmol)溶于甲醇(30ml)，加入吡咯烷(1.25g,17.63mmol)和叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.76ml,8.81mmol)。加热到80℃搅拌反应2.5小时。减压浓缩得粗品，利用快速色谱分离仪器进行分离得化合物(29e)(1.20g,产率：58.1％)
[0738]
ms(esi):m/z＝252.1[m-100 h]

[0739]
步骤5：6'-氟螺[哌啶-4,2'-硫代铬烷]-4'-酮(29f)的合成
[0740]
将化合物(29e)(1.20g,1.70mmol)溶于4m盐酸二氧六环(10ml)，室温反应至lcms检测完全，减压浓缩得到粗品(29f)(0.80g)，此粗品直接用于下步反应。
[0741]
ms(esi)m/z:252.0[m h]

[0742]
步骤6：n-(2,4-二氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(29)的合成
[0743]
将2,4-二氟苄胺(0.23g,1.59mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(1ml)中，冷却到0℃，加入羰基二咪唑(0.39g,2.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.62g,4.8mmol)。再加入化合物(29f)(0.60g,2.20mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.62g,4.8mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(2ml)溶液。升温到40℃反应至lcms检测完全。加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相。有机相浓缩后用柱层析纯化得化合物(29)(118mg，产率：17.6％)。
[0744]
ms(esi)m/z:421.1[m h]

[0745]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(dd,1h),7.46
–
7.31(m,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.23
–
7.16(m,1h),6.94
–
6.75(m,2h),4.86(t,1h),4.43(d,2h),3.83
–
3.62(m,2h),3.36
–
3.21(m,2h),2.95(s,2h),2.01
–
1.89(m,2h),1.80
–
1.65(m,2h).
[0746]
实施例30
[0747]
n-(2,4-二氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺-1-亚砜(30)
[0748][0749]
将化合物(29)(0.10g,0.24mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入间氯过氧苯甲酸(41mg,0.24mmol)，于常温反应至lcms检测反应完全。加入饱和硫代硫酸钠溶液(2ml)淬灭反应，加入水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品。此粗品用制备高效液相色谱进行分离得化合物(30)(10mg,产率：9.3％).
[0750]
ms(esi)m/z:437.0[m h]

[0751]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(dd,1h),7.86(dd,1h),7.57
–
7.47(m,1h),7.44
–
7.32(m,1h),6.92
–
6.74(m,2h),4.86(t,1h),4.43(d,2h),3.87
–
3.66(m,2h),3.54(d,1h),3.42
–
3.26(m,2h),2.77(d,1h),2.31
–
2.14(m,1h),2.00
–
1.88(m,1h),1.77
–
1.66(m,2h).
[0752]
实施例31
[0753]
n-(2,4-二氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺-1-砜(31)
[0754][0755]
将化合物(29)(0.10g,0.24mmol)溶于甲醇(1ml)和水(0.5ml)中，加入过硫酸氢钾(0.29g,0.48mmol)，于常温反应4小时。过滤得产物粗品，粗品用制备高效液相色谱进行分离得化合物(31)(15mg,产率：14.2％).
[0756]
ms(esi)m/z:453.0[m h]

[0757]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.09(dd,1h),7.76(dd,1h),7.57
–
7.49(m,1h),7.40
–
7.32(m,1h),6.90
–
6.76(m,2h),4.83(s,1h),4.42(s,2h),3.91
–
3.79(m,2h),3.37(s,2h),3.34
–
3.24(m,2h),2.40
–
2.29(m,2h),1.83
–
1.74(m,2h).
[0758]
实施例32
[0759]
n-(3-氰基苄基)-6'-氟-4-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酰胺(32)
[0760][0761]
采用实施例1的合成路线，将第四步用3-氰基苄胺代替1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物32(15mg，产率：18.0％)。
[0762]
ms(esi)m/z:393.3[m h]

[0763]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72-7.65(m,2h),7.61-7.57(m,1h),7.55-7.50(m,1h),7.26-7.16(m,3h),6.95-6.88(m,1h),6.80(s,1h),4.27(d,2h),3.49-3.37(m,4h),2.61(s,2h),1.66-1.52(m,4h).
[0764]
实施例33
[0765]
n-(3-氰基-4-氟苄基)-6'-氟-4-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酰胺(33)
[0766][0767]
采用实施例1的合成路线，将第四步用3-氰基-4-氟苄胺代替1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物33(20mg，产率：23.0％)。
[0768]
ms(esi)m/z:411.5[m h]

[0769]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),7.60(dd,1h),7.48(dd,1h),7.38(dd,1h),7.16(dt,2h),6.86(dd,1h),6.76(s,1h),4.53(s,2h),4.00(d,1h),3.77(d,1h),3.59(d,
1h),3.44(d,1h),2.57(s,2h),1.66
–
1.45(m,4h).
[0770]
实施例34
[0771]
n-[(3-氧代吲哚啉-5-基)甲基]-6'-氟-4-氧代-3',4'-二氢-1'h-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酰胺(34)
[0772][0773]
采用实施例1的合成路线，将第四步用6-(氨基甲基)异吲哚啉-1-酮代替1-(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物34(3.9mg，产率：4.3％)。
[0774]
ms(esi)m/z:423.2[m h]

[0775]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.55(s,1h),7.52-7.44(m,2h),7.25-7.18(m,3h),6.94-6.89(m,1h),6.81(s,1h),4.39-4.25(m,4h),3.50-3.44(m,4h),2.61(s,2h),1.65-1.54(m,4h).
[0776]
实施例35
[0777]
n-(3-氨基甲酰基-4-二氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(35)
[0778][0779]
采用实施例29的合成路线，步骤6中将22a代替2,4-二氟苄胺制得标题产物35(61mg，产率：8.6％)
[0780]
ms(esi)m/z:446.2[m h]

[0781]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70-7.59(m,3h),7.54(dd,j＝2.3,7.1hz,1h),7.48-7.43(m,2h),7.39-7.33(m,1h),7.23-7.14(m,2h),4.21(d,j＝5.8hz,2h),3.76(br d,j＝13.8hz,2h),3.10(br t,j＝10.9hz,2h),3.03(s,2h),1.81-1.65(m,4h).
[0782]
实施例36
[0783]
n-(3-氨基甲酰基-4-二氟苄基)-6-氟-4-羟基螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(36)
[0784][0785]
采用实施例2的合成路线，将实施例35代替实施例2制得标题产物36(8.3mg，产率：55.3％)
[0786]
ms(esi)m/z:430.5[m-18 h]
[0787]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64-7.55(m,3h),7.40-7.30(m,2h),7.23-7.13(m,3h),7.04-6.99(m,1h),5.66(d,1h),4.67-4.64(m,1h),4.23(d,d,2h),3.78-3.70(m,2h),
(4-氟苯基)环丙胺制得标题产物38(20mg，产率：23.0％)。
[0805]
ms(esi)m/z:459.2[m h]

[0806]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.27(s,1h),7.51(d,1h),7.21(d,2h),7.16-7.11(m,2h),7.02-6.97(m,1h),6.94-6.89(m,1h),6.81(s,1h),4.17(d,2h),3.66(s,3h),3.49-3.44(m,2h),3.39-3.35(m,2h),2.61(s,2h),1.62-1.55(m,4h).
[0807]
其中3-甲氧基羰基氨基-4-氟苄胺(38a)可有以下步骤来合成
[0808][0809]
步骤1：将化合物(38a-1)(3g,22.04mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，氮气保护，冷却到0℃，加入n,n-二异丙基乙胺(5.46ml,33.06mmol)和氯甲酸甲酯(2.45ml,31.75mmol)。慢慢升温到室温，反应12小时。向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品。此粗品用柱层析进行纯化得产物38a-2(2.50g，产率：58.4％)。
[0810]
ms(esi)m/z:195.1[m h]

[0811]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),8.16(dd,1h),7.65-7.63(m,1h),7.51-7.46(m,1h),3.68(s,3h)
[0812]
步骤2：将化合物(38a-2)(0.30g,1.55mmol)溶于甲醇(8ml)和氨水(0.3ml)中，加入10％钯碳(80mg)。反应于氢气气氛(15psi)下室温反应1小时。将反应混悬液过滤，浓缩得目标产物38a(0.20g,产率：97.8％).
[0813]
ms(esi)m/z:199.1[m h]

[0814]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(br s,1h),7.55-7.53(m,1h),7.17-7.07(m,2h),3.67-3.59(m,5h).
[0815]
实施例39
[0816]
n-(3-氰基-4-氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(39)
[0817][0818]
采用实施例29的合成路线，步骤6中将3-氰基-4-氟苄胺代替2,4-二氟苄胺制得标题产物39(15mg，产率：15％)
[0819]
ms(esi)m/z:428.1[m h]

[0820]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(dd,1h),7.71
–
7.61(m,2h),7.52
–
7.41(m,3h),7.20(t,1h),4.24(d,2h),3.82
–
3.66(m,2h),3.20
–
3.07(m,2h),3.04(s,2h),1.86
–
1.63(m,4h).
[0821]
实施例40
[0822]
n-(4-氟苄基)-6-氟-4-氧代螺[硫代铬烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(40)
[0823][0824]
采用实施例29的合成路线，步骤6中将4-氟苄胺代替2,4-二氟苄胺制得标题产物40(15mg，产率：15％)
[0825]
ms(esi)m/z:403.5[m h]

[0826]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71
–
7.63(m,1h),7.50
–
7.43(m,2h),7.32
–
7.23(m,2h),7.18
–
7.06(m,3h),4.21(d,2h),3.84
–
3.69(m,2h),3.18
–
3.06(m,2h),3.03(s,2h),1.87
–
1.59(m,4h).
[0827]
实施例41
[0828]
6-氟-n-(3-氰基-4-氟苄基)-4-氧代螺[铬烷-2,4'-哌啶]-1'-羧酰胺(41)
[0829][0830]
采用实施例9的合成路线，将3-氰基-4-氟苄胺代替4-氟苄胺制得标题产物41(23mg，产率：18％)
[0831]
ms(esi)m/z:412.1[m h]

[0832]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(dd,1h),7.71
–
7.62(m,1h),7.53
–
7.38(m,3h),7.21(t,1h),7.18
–
7.11(m,1h),4.24(d,2h),3.80
–
3.65(m,2h),3.20
–
3.10(m,2h),2.87(s,2h),1.95
–
1.80(m,2h),1.72
–
1.57(m,2h).
[0833]
实施例42
[0834]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-4'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,2'-铬烷]-1-甲酰胺(42)的合成
[0835][0836]
步骤1：6'-氟-4'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,2'-铬烷]-1-羧酸叔丁酯(42b)的合成
[0837]
将化合物(29a)(1.80g,11.68mmol)和吡咯烷(0.96ml,11.68mmol)溶于甲醇(10ml)加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(42a)(2.0g,11.68mmol).溶液于微波反应仪加热到70℃反应5小时。浓缩后得粗品。此粗品用柱层析进行纯化得产物42b(1.58g，产率：44.0％)。
[0838]
ms(esi)m/z:252.1[m-56]

[0839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52-7.44(m,2h),7.25-7.22(m,1h),4.06-3.88(m,
4h),3.19-3.17(m,2h),1.37(s,9h)
[0840]
步骤2：6'-氟-4'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,2'-铬烷](42c)的合成
[0841]
将化合物(42b)(0.50g,1.63mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(3.3ml,44.42mmol)。反应液于室温反应至lcms检测完全。反应浓缩得粗品，此粗用制备高校色谱仪进行纯化得产物42c(160mg，产率：47.5％)
[0842]
ms(esi)m/z:208.1[m h]

[0843]1h nmr(400mhz,cdcl3)7.55-7.50(m,1h),7.26-7.23(m,1h),7.09-7.04(m,1h),4.11-3.77(m,4h),3.15(s,2h).
[0844]
步骤3：6'-氟-n-(4-氟苄基)-4'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,2'-铬烷]-1-甲酰胺(42)的合成
[0845]
将4-氟苄胺(18mg,0.14mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(2ml)中，冷却到0℃，加入羰基二咪唑(26mg,0.16mmol)和n,n-二异丙基乙胺(93mg g,0.72mmol)。再加入化合物(42c)(30mg,0.14mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(2ml)溶液。升温到40℃反应至lcms检测完全。加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相。有机相浓缩后用制备高校色谱仪纯化得化合物(42)(8.6mg,产率：16.6％)。
[0846]
ms(esi)m/z:359.1[m h]

[0847]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.42(m,1h),7.33
–
7.22(m,3h),7.19
–
7.05(m,3h),4.18(d,j＝6.1hz,2h),3.96(d,j＝9.2hz,2h),3.87(d,j＝9.2hz,2h),3.19(s,2h).
[0848]
实施例43
[0849]
6'-氟-n-(4-氟苄基)-n-羟基-4'-氧-3'，4'-二氢-1'h-螺环[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酰胺(43)的合成
[0850][0851]
将化合物1d(200mg,0.85mmol)和三乙胺(432mg,4.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml),在-10℃下加入三光气(127mg,0.43mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。该混合物在0℃下继续搅拌60分钟，随后加入43a(180mg,1.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。该混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后在真空下去除溶剂得到粗品，该粗品反相快速柱层析纯化后冻干，得到43(100mg，收率29％)。
[0852]
ms(esi)m/z＝402.1[m h]
.
[0853]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.16(br s,1h),7.36(br dd,j＝5.8,8.3hz,2h),7.27-7.19(m,2h),7.15(br t,j＝8.9hz,2h),6.92(br dd,j＝4.1,8.7hz,1h),6.85(s,
1h),4.32(s,2h),3.54-3.44(m,4h),2.62(s,2h),1.71-1.52(m,4h).
[0854]
生物活性测试
[0855]
本公开化合物是akr1c3依赖的kars抑制剂化合物，通过抑制kars活性起到抑制和杀伤细胞作用。我们利用akr1c3差异表达的肿瘤细胞株的细胞增殖实验来评估化合物活性。h460是人非小细胞肺癌细胞，akr1c3高表达。hara细胞是人肺鳞癌细胞，akr1c3低表达。利用这两个细胞株，我们目标筛选能够特异性抑制h460细胞增殖的化合物。
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实验步骤：
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在384孔板中接种总体积为30μl培养液(rpmi-1640,10％fbs,1％青霉素/链霉素)的细胞，h460的铺板密度为500细胞/孔，hara细胞600细胞/孔。使用不同浓度的化合物处理细胞，化合物最高终浓度为10μm，3倍稀释，10个浓度点。dmso的终浓度是0.33％。细胞在37℃，5％co2的培养箱中孵育72小时后，加入30μl测定细胞活性的试剂(celltiter glo assay kit)并在摇板机上摇板3min，然后室温孵育30min。celltiter glo的化学发光用读板机读取。0.33％dmso处理组作为高信号对照，10μm staurosporine作为低信号对照。数据使用graphpad prism 8处理并计算化合物ic
50
。
[0858]
实验数据：
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表1.本公开化合物对h460和hara细胞的抑制活性
[0860]
[0861][0862]
结论：本公开化合物是akr1c3依赖性kars抑制剂，对akr1c3高表达的肿瘤细胞有强的抑制活性。