制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法与流程

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法。


背景技术：

2.马来酸曲美布汀，作用于胃肠道运动功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹鸣、腹痛、腹泻便秘等症状的改善以及肠道易激惹综合征。目前报道的其中有效成分曲美布汀碱的合成方法，其具体操作为：(1)还原反应：将2-氨基-2-苯基丁酸经过还原和甲基化后，得到2-二甲氨基-2-苯基丁醇。(2)将2-二甲氨基-2-苯基丁醇和3,4，5-三甲氧基苯甲酸直接缩合反应成曲美布汀碱。然而，上述方法需要在较为苛刻的条件下进行，反应时间较长，反应转化率低；如此制备的曲美布汀碱，也面临着杂质含量高，纯度低，收率低，产品纯度低的问题，用于合成马来酸曲美布汀时，也面临着上述问题。


技术实现要素：

3.本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种制备马来酸曲美布汀的方法，该方法反应条件温和，反应时间较短，收率高，并且制备的马来酸曲美布汀，纯度高，杂质含量低。
4.如上所述，采用直接缩合的方式，反应条件苛刻，所需时间较长，但转化率仍然较低。采用酯交换的方式能够在一定程度上降低反应苛刻度，然而，转化率提升并不明显，因此一般认为采用酯交换的方式并不能有效提高转化率。然而，本发明的发明人在研究中意外的发现，以钠源为酯交换催化剂，能够明显提高酯交换反应的效率，降低反应苛刻度，减少反应时间，转化率明显提高。为了实现上述目的，本发明一方面提供一种制备马来酸曲美布汀的方法，该方法包括：
5.(1)使3,4,5-三甲氧基苯甲酸和甲醇发生酯化反应，以得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯；
6.(2)以钠源为酯交换催化剂，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和2-甲氨基-2-苯基丁醇发生酯交换反应，以得到曲美布汀；所述钠源为有机钠和/或金属钠；
7.(3)将曲美布汀和马来酸进行成盐反应。
8.本发明第二方面提供一种制备曲美布汀的方法，该方法包括：
9.以钠源为酯交换催化剂，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和2-甲氨基-2-苯基丁醇发生酯交换反应，以得到曲美布汀；所述钠源为有机钠和/或金属钠；
10.优选的，在进行酯交换反应之前，该方法还包括：使3,4,5-三甲氧基苯甲酸和甲醇发生酯化反应，以得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。
11.通过上述技术方案，本发明可以取得如下的有益效果：
12.1、本发明提供的方法，反应条件温和，反应时间较短，收率高，并且制备的曲美布汀和马来酸曲美布汀，纯度高，杂质含量低。
13.2、本发明优选采用甲醇钠的甲醇溶液催化酯交换反应，在提高反应效率的同时，相对于采用金属钠的方式，安全系数更高；并且优选采用三氟化硼乙醚作为还原反应的催化剂，大大提高了反应效率。在成盐反应中，优选采用异丙醇作为溶剂，能够使得产品稳定性更好，收率更高。
具体实施方式
14.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
15.第一方面，本发明提供了一种制备马来酸曲美布汀的方法，该方法包括：
16.(1)使3,4,5-三甲氧基苯甲酸和甲醇发生酯化反应，以得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯；
17.(2)以钠源为酯交换催化剂，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和2-甲氨基-2-苯基丁醇发生酯交换反应，以得到曲美布汀；所述钠源为有机钠和/或金属钠；
18.(3)将曲美布汀和马来酸进行成盐反应。
19.本发明的发明人在研究中发现，采用上述的方法，制备的马来酸曲美布汀，纯度高，收率高。以钠源为酯交换催化剂，相对于直接进行缩合反应的方式，反应所需时间短，条件温和，降低了反应难度，转化率明显较高。
20.根据本发明，优选的，所述酯交换反应的方式为：在酯交换催化剂和第一溶剂的存在下，将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和2-甲氨基-2-苯基丁醇混合，然后升温至回流，维持2-3h。
21.根据本发明，优选的，相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，2-甲氨基-2-苯基丁醇的用量为0.5-0.6g，更优选为0.58-0.6g。
22.根据本发明，优选的，所述钠源为有机钠。
23.根据本发明，优选的，有机钠以有机钠的有机溶液的形式使用，并在2-3h内将有机的有机溶液完全加入反应体系；所述有机钠优选为甲醇钠和乙醇钠中的至少一种，更优选为甲醇钠，更优选的，甲醇钠以甲醇钠的甲醇溶液的形式使用。本发明的发明人还发现，采用上述以甲醇钠为催化剂的方式，相对于以金属钠为催化剂的方式，操作难度更低，安全系数更高，还提高了反应效率，反应时间更短。
24.根据本发明，优选的，相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，酯交换催化剂的用量为0.02-0.03g。如此能够进一步确保获得较高的转化率。
25.根据本发明，优选的，所述第一溶剂选自甲苯和/或苯，更优选为甲苯。
26.根据本发明，优选的，相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，第一溶剂的用量为10-20ml，更优选为13-16ml。
27.满足上述范围时，能够进一步提高产品的纯度和收率。
28.根据本发明，优选的，该方法还包括：将酯交换反应得到的物料依次进行酸提、碱化、萃取和降温结晶。
29.优选的，酸提的方式包括：将酸与酯交换反应得到的物料混合后，在20-30℃下提
取0.3-0.5h，按照这种方式提取2-4次，相对于1重量份的酯交换反应得到的物料，每次酸的用量为0.1-0.2重量份，所用的酸优选为盐酸水溶液。
30.优选的，碱化的方式包括：用碱将酸提的产物的ph调节至9.5-11.5，所用的碱为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
31.优选的，萃取的方式包括：将c5-c10的(正)烷烃与碱化的产物按照0.8-1.2:1的重量比混合后，在50-60℃下提取0.3-0.5h，所述c5-c10的烷烃优选为正己烷。
32.优选的，降温结晶的方式包括：将萃取的产物以0.2-1.2℃/min(更优选为0.6-0.8℃/min)的速率降温至4-12℃，并在4-12℃下维持1-2h。
33.采用上述方式时，能够进一步提高产品的纯度和收率。
34.根据本发明，优选的，步骤(3)中，相对于1g的曲美布汀，马来酸的用量0.25-0.35g，更优选为0.3-0.33g。
35.根据本发明，优选的，所述成盐反应在第二溶剂存在下进行，所述第二溶剂选自异丙醇和/或乙醇，更优选为异丙醇。本发明的发明人发现，采用异丙醇为第二溶剂。能够进一步提高收率，还能使得产品更稳定。
36.根据本发明，优选的，相对于1g的曲美布汀，所述第二溶剂的用量为2-5ml。
37.根据本发明，优选的，所述成盐反应的条件包括：温度为38-50℃(更优选为40-45℃)，时间为2-4h(更优选为3-3.5h)。如此能够进一步确保获得较高的转化率。
38.根据本发明，优选的，所述方法还包括：将成盐反应后的物料进行纯化。
39.优选的，所述纯化的方法包括：将物料依次进行脱色、降温结晶、固液分离和干燥。
40.其中，可以采用活性炭对物料进行脱色。活性炭的用量不受特别的限制，例如，相对于100g的成盐反应后的物料，活性炭的用量可以为0.9-1.6g。具体操作可以为：将成盐反应后的物料和活性炭混合，然后升温至回流，物料溶解澄清后，过滤以除去活性炭。上述降温结晶的方式可以为：将除去活性炭后的物料，以0.5-2℃/min的速率降温至5-10℃，并结晶。将完成上述降温结晶的物料，进行固液分离，以获得晶体。然后对晶体进行干燥(温度可以为50-55℃，时间可以为6-7h)。采用上述方式，能够进一步保证产品的纯度和收率。
41.根据本发明，优选的，所述酯化反应在回流条件下进行，并维持4-6h，优选为4.5-5.5h。
42.根据本发明，优选的，相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸，甲醇的用量为4.6-6ml，优选为5-5.8ml。能够理解的是，甲醇同时作为溶剂和反应物。
43.根据本发明，优选的，所述酯化反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为浓硫酸，相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸，所述浓硫酸的用量为0.25-0.45ml，优选为0.3-0.42ml。
44.酯化反应结束后，得到含有3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的物料，其中还会含有多余的甲醇，可以通过减压蒸馏的方式蒸出甲醇，然后加水，降温析出晶体；固液分离后，对晶体进行洗涤(可以为水洗)，然后干燥得到有3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。
45.根据本发明，优选的，该方法还包括：在酯交换反应之前，将2-氨基-2-苯基丁酸依次进行还原反应和n-甲基化反应，以得到2-甲氨基-2-苯基丁醇。
46.根据本发明，优选的，所述还原反应的方法包括：在第三溶剂和还原反应催化剂的存在下，将2-氨基-2-苯基丁酸和还原剂混合，然后在22-26℃下反应1.5-2h，再升温至回
流，维持1.5-2h，以得到2-氨基-2-苯基丁醇。
47.根据本发明，优选的，所述第三溶剂为四氢呋喃。
48.根据本发明，优选的，相对于1g的2-氨基-2-苯基丁酸，第三溶剂的用量为5-8ml。
49.根据本发明，优选的，所述还原反应催化剂为三氟化硼乙醚，并在15℃以下，在2-3h内将三氟化硼乙醚完全加入反应体系。三氟化硼乙醚是一种有机物。本发明的发明人在研究中进一步发现，以三氟化硼乙醚作为催化剂，能够明显提高反应效率，反应时间更短。
50.根据本发明，优选的，相对于1g的2-氨基-2-苯基丁酸，还原剂的用量为0.2-0.3g。
51.根据本发明，优选的，所述还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化锂，更优选为硼氢化钠。
52.根据本发明，优选的，相对于1g的2-氨基-2-苯基丁酸，还原反应催化剂的用量为1-1.2g。
53.根据本发明，优选的，该方法还包括：将还原反应得到的物料依次进行减压蒸馏、碱化和萃取，再进行n-甲基化反应。
54.其中，减压蒸馏的条件可以包括：温度为20-40℃，真空度为0.075-0.085mpa。减压蒸馏可以尽可能将甲醇蒸出。碱化是为了中和可能未完全反应的酸和其他酸类杂质，为避免局部碱性太强，可以采用饱和碳酸钾溶液将减压蒸馏后的物料进行碱化，至ph为9-11。萃取的萃取剂可以为甲苯，萃取的次数可以为多次，相对于1ml待萃取的物料，每次甲苯的用量可以为0.3-0.7ml。将多次萃取的甲苯相合并，并蒸出全部甲苯后，得到2-氨基-2-苯基丁醇。
55.根据本发明，优选的，所述n-甲基化反应的方法包括：将2-氨基-2-苯基丁醇、甲酸和甲醛混合，并在回流条件下维持2-4h(优选为2-3h)。其中，甲醛以甲醛水溶液的形式使用，一般浓度为37重量％(福尔马林)。
56.优选的，相对于1g的2-氨基-2-苯基丁醇，甲醛的用量为0.3-0.4g。
57.优选的，相对于1g的2-氨基-2-苯基丁醇，甲酸的用量为0.5-0.6g。
58.根据本发明，优选的，该方法还包括：将n-甲基化反应得到的物料依次进行碱化和萃取。
59.可以用饱和碳酸钾溶液对物料进行碱化，至ph为10-11。萃取的萃取剂可以为甲苯，萃取的次数可以为多次，相对于1ml待萃取的物料，每次甲苯的用量可以为0.3-0.7ml。将多次萃取的甲苯相合并，并蒸出全部甲苯后，得到2-二甲氨基-2-苯基丁醇。
60.第二方面，本发明提供了一种制备曲美布汀的方法，该方法包括：
61.以钠源为酯交换催化剂，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和2-甲氨基-2-苯基丁醇发生酯交换反应，以得到曲美布汀；所述钠源为有机钠和/或金属钠。
62.根据本发明，优选的，在进行酯交换反应之前，该方法还包括：使3,4,5-三甲氧基苯甲酸和甲醇发生酯化反应，以得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。第二方面中的各个操作条件等可参照前述进行，在此不再赘述。
63.采用上述方式，能够获得纯度更高、收率更高的曲美布汀。
64.以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，
65.通过高效液相色谱(hplc)测定曲美布汀和马来酸曲美布汀的纯度；
66.浓硫酸中硫酸的质量分数为95～98％；
67.曲美布汀的收率(即酯交换反应收率)的计算方法为：100％
×
(所得曲美布汀摩尔量/所用2-甲氨基-2-苯基丁醇摩尔量)。曲美布汀摩尔量＝曲美布汀质量(g)
×
曲美布汀纯度/387.5，曲美布汀的相对分子质量是387.5g/mol。
68.马来酸曲美布汀的收率(即成盐反应收率)的计算方法为：100％
×
(所得马来酸曲美布汀摩尔量/所用曲美布汀摩尔量)。马来酸曲美布汀摩尔量＝马来酸曲美布汀质量(g)
×
马来酸曲美布汀纯度/503.5，马来酸曲美布汀的相对分子质量是503.5g/mol。
69.实施例1
70.用于说明本发明提供的制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法
71.(1)酯化反应：向反应器中加入甲醇350ml、3,4,5-三甲氧基苯甲酸60g和浓硫酸25ml(相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸，甲醇的用量为5.8ml，浓硫酸用量为0.42ml)，升温至回流，维持4.5h。
72.对反应后的物料进行减压蒸馏，蒸出甲醇。然后加水120ml，并搅拌降温至5℃，析出晶体。然后过滤，并用水洗三次，每次用水25ml。对得到的滤饼进行干燥(温度为40℃，时间为5h)，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯57g。
73.(2)还原反应：向反应釜中加入四氢呋喃300ml、2-氨基-2苯基丁酸50g和硼氢化钠12g，在搅拌下，在低于15℃的情况下，在2h内加入三氟化硼乙醚60g(相对于1g的2-氨基-2-苯基丁酸，四氢呋喃用量为6ml，硼氢化钠用量为0.24g，三氟化硼乙醚的用量为1.2g)。然后在25℃下反应1.5h后，再升温至回流，并维持1.5h。
74.结束后降温至10℃，加水20ml，并减压蒸馏(温度为20℃，真空度为0.085mpa)出四氢呋喃后，加入200ml饱和碳酸钾溶液溶解，物料ph为9。然后用甲苯分三次提取，每次用甲苯100ml。合并甲苯相，并蒸馏出全部甲苯后，得2-氨基-2苯基丁醇42g。
75.(3)n-甲基化反应：向反应釜中加入2-氨基-2苯基丁醇42g、37重量％甲醛水溶液40g和98重量％的甲酸25g(相对于1g的2-氨基-2-苯基丁醇，甲醛的用量为0.35g，甲酸的用量为0.58g)，然后升温至回流，维持3h。
76.结束后，将物料进行冷却，然后用饱和碳酸钾溶液调ph至11。然后用甲苯分三次提取，每次用甲苯35ml。合并甲苯相，蒸馏出全部甲苯后，得2-二甲氨基-2苯基丁醇35g。
77.(4)酯交换反应：向反应釜中加入甲苯800ml、2-二甲氨基-2苯基丁醇30g和3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯50g，在2h内搅拌滴加甲醇钠浓度为30重量％的甲醇钠甲醇溶液4g(相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，2-甲氨基-2-苯基丁醇的用量为0.6g，甲醇钠用量为0.024g，甲苯用量为16ml)，滴毕，升温至回流，并维持3h。
78.结束后，将物料冷却至室温。然后用2重量％的盐酸溶液提取三次，每次提取用盐酸100ml(相对于1重量份的酯交换反应得到的物料，每次酸的用量为0.13重量份)，提取温度为25℃，每次提取时间为0.5h。合并水相，用10重量％的氢氧化钠溶液调节ph至10。然后加入正己烷200ml(正己烷与碱化的产物的质量比约为0.9:1)，升温至55℃进行提取，分层后弃去水相。将正己烷相以0.8℃/min的速率降温至5℃，并在5℃下维持1h，析出曲美布汀碱。然后过滤，得到的滤饼用30ml正己烷洗涤。滤饼干燥后，得曲美布汀51g。通过hplc测定曲美布汀纯度为99.1％，酯交换反应的收率为84％。
79.(5)成盐反应：向反应釜中加入异丙醇200ml、曲美布汀50g和马来酸16.5g(相对于1g的曲美布汀，马来酸用量为0.33g，异丙醇用量为4ml)，然后45℃搅拌反应3h。
80.结束后，向物料中加入活性炭2g，升温至回流，物料溶解澄清，然后过滤掉活性炭。将滤液以1℃/min的速率降温至5℃后，结晶并过滤，对得到滤饼用25ml异丙醇洗涤后，在55℃下干燥6h，得马来酸曲美布汀58g，纯度为99.9％，成盐反应收率为92％。
81.实施例2
82.用于说明本发明提供的制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法
83.(1)酯化反应：向反应器中加入甲醇30l、3,4,5-三甲氧基苯甲酸6kg和浓硫酸1.8l(相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸，甲醇的用量为5ml，浓硫酸用量为0.3ml)，升温至回流，维持5.5h。
84.对反应后的物料进行减压蒸馏，蒸出甲醇。然后加水10l，并搅拌降温至10℃，析出晶体。然后过滤，并用水洗三次，每次用水2l。对得到的滤饼进行干燥(温度为45℃，时间为3h)，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯5.8kg。
85.(2)还原反应：向反应釜中加入四氢呋喃35l、2-氨基-2苯基丁酸5kg和硼氢化钠1.4kg，在搅拌下，在低于15℃的情况下，在2.5h内加入三氟化硼乙醚5kg(相对于1g的2-氨基-2-苯基丁酸，四氢呋喃用量为7ml，硼氢化钠用量为0.28g，三氟化硼乙醚的用量为1g)。然后在26℃下反应2h后，再升温至回流，并维持2h。
86.结束后降温至5℃，加水2l，并减压蒸馏(温度为30℃，真空度为0.08mpa)出四氢呋喃后，加入18l饱和碳酸钾溶液溶解，物料ph为9。然后用甲苯分三次提取，每次用甲苯10l。合并甲苯相，并蒸馏出全部甲苯后，得2-氨基-2苯基丁醇4.1kg。
87.(3)n-甲基化反应：向反应釜中加入2-氨基-2苯基丁醇4kg、37重量％甲醛水溶液4kg和98重量％的甲酸2.3kg(相对于1g的2-氨基-2-苯基丁醇，甲醛的用量为0.37g，甲酸的用量为0.56g)，然后升温至回流，维持2h。
88.结束后，将物料进行冷却，然后用饱和碳酸钾溶液调ph至10。然后用甲苯分三次提取，每次用甲苯3l。合并甲苯相，蒸馏出全部甲苯后，得2-二甲氨基-2苯基丁醇3.3kg。
89.(4)酯交换反应：向反应釜中加入甲苯70l、2-二甲氨基-2苯基丁醇3kg和3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯5.2kg，在3h内搅拌滴加甲醇钠浓度为30重量％的甲醇钠甲醇溶液360g(相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，2-甲氨基-2-苯基丁醇的用量为0.58g，甲醇钠用量为0.02g，甲苯用量为13.5ml)，滴毕，升温至回流，并维持2h。
90.结束后，将物料冷却至室温。然后用2重量％的盐酸溶液提取三次，每次提取用盐酸10l(相对于1重量份的酯交换反应得到的物料，每次酸的用量为0.16重量份)，提取温度为25℃，每次提取时间为0.5h。合并水相，用10重量％的氢氧化钠溶液调节ph至11。然后加入正己烷25l(正己烷与碱化的产物的质量比约为1:1)，升温至60℃进行提取，分层后弃去水相。将正己烷相以0.6℃/min的速率降温至10℃，并在10℃下维持1.5h，析出曲美布汀碱。然后过滤，得到的滤饼用2l正己烷洗涤。滤饼干燥后，得曲美布汀5kg。通过hplc测定曲美布汀纯度为99.2％，酯交换反应的收率为82.5％。
91.(5)成盐反应：向反应釜中加入异丙醇15l、曲美布汀5kg和马来酸1.5kg(相对于1g的曲美布汀，马来酸用量为0.3g，异丙醇用量为3ml)，然后40℃搅拌反应3.5h。
92.结束后，向物料中加入活性炭100g，升温至回流，物料溶解澄清，然后过滤掉活性炭。将滤液以2℃/min的速率降温至10℃后，结晶并过滤，对得到滤饼用2l异丙醇洗涤后，在50℃下干燥7h，得马来酸曲美布汀5.6kg，纯度为99.9％，成盐反应收率为91％。
93.实施例3
94.按照实施例1的方法进行制备，在酯交换反应中，3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯仍为50g，但相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，2-甲氨基-2-苯基丁醇的用量为0.3g，甲醇钠用量为0.01g，甲苯用量为30ml，升温至回流，维持1h。得到的曲美布汀的质量为25g，纯度为98.4％。酯交换反应的收率为50％。
95.实施例4
96.按照实施例1的方法进行制备，不同的是，成盐反应的溶剂为乙醇。得到的马来酸曲美布汀的质量为55g，纯度为99.6％，成盐反应收率为85％。
97.对比例1
98.按照实施例1的方法进行制备，不同的是，在酯交换反应中，将甲醇钠的甲醇溶液替换为氢氧化钠的甲醇溶液(其中氢氧化钠浓度为30重量％)，使得相对于1g的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，催化剂的用量仍为0.024g。反应5h后，物料已基本反应完毕，但检测发现没有得到目标产物曲美布汀。
99.本发明的发明人还发现，当还原反应催化剂为硫酸时，回流的时间必须要延长才可以完全反应。而且相对于以硫酸为催化剂的情况下，采用三氟化硼乙醚为催化剂的方式，得到的2-氨基-2苯基丁醇的质量更多，收率更高。
100.通过以上结果可以看出，采用本发明技术方案的实施例获得的马来酸曲美布汀和/或曲美布汀，收率高，纯度高。采用甲醇钠的甲醇溶液催化酯交换反应，在提高反应效率的同时，也降低了采用金属钠做催化剂的操作难度，提高了安全系数。并且，相对于直接缩合法(如cn201110178100.x，醇酸直接缩合反应时间长达8h)，本发明提供的方法反应时间更短。
101.以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。