一种稳定的氨溴特罗口服溶液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种稳定的氨溴特罗口服溶液及其制备方法。


背景技术：

2.氨溴特罗口服溶液主要活性物质为盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎，支气管哮喘，肺气肿等)引起的咳嗽、痰液粘稠、排痰困难和喘息等症状。其中，盐酸氨溴索为粘液溶解剂，活化黏液-纤毛运输系统，促进患者排痰，将患者的呼吸情况加以有效改善。盐酸克仑特罗为选择性β2受体激动剂，有松弛支气管平滑肌，增强纤毛运动、溶解粘液，促进痰液排出的作用，两者合用不仅可以改变痰液的流变学，起到良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，而且可以清除氧自由基，抑制组胺等炎性因子释放，减轻细胞膜及细胞内线粒体的损伤，进而保护肺泡上皮细胞。但是由于盐酸氨溴索易降解和被氧化，故氨溴特罗口服溶液的杂质水平需要降低、储存稳定性需要提高。
3.鉴于此，提出本发明。


技术实现要素：

4.本发明提供一种稳定的氨溴特罗口服溶液及其制备方法，用以解决现有技术中氨溴特罗口服溶液在配制和储存过程中存在的不稳定和杂质多的缺陷，本发明从醛类物质的引入、减少容器残氧以及不使用增稠剂等处方和工艺出发，实现杂质降低和储存稳定性提高，特别是杂质b(4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇盐酸盐)的降低。
5.本发明提供一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，其处方包括活性成分、甜味剂和甘油；活性成分为盐酸克仑特罗和盐酸氨溴索，甜味剂为山梨醇；所述处方还包括强效甜味剂；强效甜味剂为糖精钠和/或三氯蔗糖；其中，甘油的作用是潜溶剂；
6.盐酸氨溴索、甜味剂、甘油和强效甜味剂的质量比为0.15:1.96～2.45:1.00～1.25:0.08～0.10。
7.本发明通过研究氨溴特罗口服溶液的组成(如以赛诺菲公司的(氨溴特罗口服溶液)为例)，发现：口服溶液常选用的物质中，很多都含有一定量的醛类物质(括号内为检测出来的醛类物质含量)，如丙二醇(0.74ppm)、甘油(0.55ppm)、山梨醇(0.56ppm)、l( )-酒石酸(1.92ppm)、羟乙基纤维素(5.13ppm)和草莓香精(10.31ppm)等，而盐酸氨溴索可与醛类物质环合得到还原产物特定杂质b(4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇盐酸盐)，这些物质因其含有或者产生的醛类物质与盐酸氨溴索反应而影响氨溴特罗口服溶液的稳定性；但是因氨溴特罗口服溶液的各方面性能的需要，这些物质的加入往往又是必不可少的，因此，如何尽可能降低这些物质对杂质的影响并保持氨溴特罗口服溶液的性能处于较佳水平，非常重要。
8.为了降低这些物质对杂质的影响，本发明提供的一种稳定的氨溴特罗口服溶液及
其制备方法，其严格控制了甜味剂及潜溶剂的含量，而由于氨溴特罗口服溶液中相应甜味剂及潜溶剂含量的减少会导致口感和对盐酸氨溴索苦味的掩蔽作用有一定程度的影响，本发明通过筛选，确定了糖精钠和三氯蔗糖作为补充甜味剂，进一步地，本发明通过试验验证，糖精钠相较于三氯蔗糖而言，由其构成的口服液中不仅杂质b和总杂的含量更低，而且对盐酸氨溴索苦味的掩蔽作用也更优。
9.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，所述处方还包括防腐剂、稳定剂、ph调节剂、矫味剂和溶剂；
10.防腐剂为苯扎氯铵、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾和山梨酸钙中的一种以上；优选地，防腐剂为苯甲酸钠；
11.ph调节剂为l( )-酒石酸、dl-酒石酸、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种以上；优选地，ph调节剂为l( )-酒石酸；
12.矫味剂为草莓香精、蓝莓香精、香草香精、香橙香精、石榴香精、薄荷香精和薄荷醇中的一种以上；优选地，矫味剂为薄荷醇。
13.稳定剂为丙二醇；溶剂为纯化水。
14.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，100ml的氨溴特罗口服溶液的处方为：盐酸克仑特罗0.0001g，盐酸氨溴索0.15g，苯甲酸钠0.15g～0.25g，丙二醇3.10g～3.30g，甘油1.20g～1.25g，山梨醇2.40g～2.50g，l( )-酒石酸0.15g～0.17g，香精0.08g～0.10g，糖精钠0.05g～0.15g，纯化水余量。
15.本发明中的配方中不加入羟乙基纤维素(常作为增稠剂)时，口服溶液的稳定性更好且杂质含量更低，这可能是因为羟乙基纤维素作为增稠剂用于增加溶液黏度时，羟乙基纤维本身所含醛类物质含量较高，同时因作为增稠剂而导致氧气容易残留在药液中与盐酸氨溴索进行反应。
16.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，矫味剂为薄荷醇，薄荷醇和甜味剂的质量比为0.02～0.04:1.96～2.45。
17.本发明通过研究还发现，加入薄荷醇对初期杂质b控制有明显作用，本发明调整薄荷醇与含醛类物质的原料的比例，以降低杂质含量。
18.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，100ml的氨溴特罗口服溶液的处方为：盐酸克仑特罗0.0001g，盐酸氨溴索0.15g，苯甲酸钠0.15g～0.25g，丙二醇3.10g～3.30g，甘油1.20g～1.25g，山梨醇2.40g～2.50g，l( )-酒石酸0.15g～0.17g，薄荷醇0.02g～0.04g，糖精钠0.05g～0.15g，纯化水余量。
19.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，所述处方还包括抗氧剂，抗氧剂为亚硫酸氢钠或者焦亚硫酸钠；
20.优选地，抗氧剂为亚硫酸氢钠；
21.更优选地，亚硫酸氢钠和氨溴特罗口服溶液的质量体积比为0.01g～0.20g:100ml。
22.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，100ml的氨溴特罗口服溶液的处方为：盐酸克仑特罗0.0001g，盐酸氨溴索0.15g，苯甲酸钠0.15g～0.25g，丙二醇3.10g～3.30g，甘油1.20g～1.25g，山梨醇2.40g～2.50g，l( )-酒石酸0.15g～0.17g，亚硫酸氢钠0.05g～0.15g，香精0.08g～0.10g，糖精钠0.05g～0.15g，纯化水余量。
23.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，在按照处方配液时，在所有液体中均持续通入气体，所述气体为二氧化碳或者氮气；优选地，所述气体为二氧化碳。
24.本发明还在氨溴特罗口服溶液的制备过程中，全程通入气体，且气体的量以观察到液体内存在所通入气体产生的气泡为准，气体可以减少容器中的顶空氧与溶氧，从而避免由于盐酸氨溴索所具有的芳胺键与氧化性物质反应产生杂质；特别是，当加入亚硫酸氢钠作为抗氧剂的同时通入二氧化碳对减少盐酸氨溴索的氧化和有关杂质的产生效果尤其明显。
25.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
26.(1)将除了活性成分的其他物质分别溶解于溶剂中得到若干辅料溶液；
27.(2)将盐酸氨溴索完全溶解于溶剂中后与步骤(1)得到的辅料溶液混合；
28.(3)将盐酸克仑特罗完全溶解于溶剂中再与步骤(2)得到的溶液混合；
29.(4)定容：用余量纯化水补足，并搅拌均匀；
30.(5)灌装；
31.(6)成品。
32.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，在步骤(6)中对氨溴特罗口服溶液进行铝箔垫片封盖封口处理；
33.本发明还在储存过程中对包材进行隔氧处理，具体是进行铝箔垫片封盖封口处理，提高密封性，降低透氧量，减少盐酸氨溴索的氧化及亚硫酸氢钠的耗损量，使氨溴特罗口服溶液的杂质水平降低且存储稳定性提高。
34.根据本发明提供的氨溴特罗口服溶液的制备方法，在步骤(5)中氨溴特罗口服溶液的灌装体积和罐内残留气体的体积之比大于100:25，优选为大于115:10，进一步优选为大于119:6。
35.本发明进一步地研究发现，通过减少瓶内气体残留可以明显减少残氧含量，同时减少盐酸氨溴索的氧化和亚硫酸氢钠的损耗量，特别是亚硫酸氢钠的损耗量。
36.本发明还提供一种氨溴特罗口服溶液，由如上所述的氨溴特罗口服溶液的制备方法制得。
37.本发明提供的一种稳定的氨溴特罗口服溶液及其制备方法，通过减少醛类物质的引入，特别是甜味剂和甘油的添加量大大降低，再结合糖精钠或者三氯蔗糖作为强效甜味剂，将口服溶液中的杂质b和总杂的含量大大降低，而且还保持了对盐酸氨溴索苦味的掩蔽作用。本发明还通过控制薄荷醇的加入量、不加入增稠剂以及减少容器残氧等方式，实现杂质降低和储存稳定性提高，特别是杂质b含量的降低。
附图说明
38.为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
39.图1为三氯蔗糖和糖精钠作为强效甜味剂时口服溶液中杂质含量对比图；其中，1：含三氯蔗糖的口服溶液的杂质b含量，2：含三氯蔗糖的口服溶液的杂质总量，3：含糖精钠的
口服溶液的杂质b含量，4：含糖精钠的口服溶液的杂质总量；
40.图2为不同山梨醇和甘油的含量时溶液中杂质含量对比图。
具体实施方式
41.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
42.下面结合图1描述本发明的一种氨溴特罗口服溶液及其制备方法。
43.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
44.本发明中的杂质的检测方法参考中国药典[2020]版通则0512高效液相色谱法进行检测。
[0045]
本发明中的亚硫酸氢钠含量的检测方法参考中国药典[2020]版通则0401紫外-可见分光光度法进行检测。
[0046]
实施例1
[0047]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，确定处方(100ml)如下：
[0048][0049][0050]
依据上述处方，氨溴特罗口服溶液的制备步骤如下：
[0051]
(1)取处方量的山梨醇、适量纯化水进行煮沸溶解后备用；
[0052]
(2)取处方量的甘油转移至适量纯化水中，搅拌均匀；
[0053]
(3)取处方量的苯甲酸钠，适量纯化水搅拌溶解后转移至上一步溶液中，继续搅拌均匀；
[0054]
(4)取处方量的草莓香精，适量纯化水搅拌溶解后转移至上一步溶液中，继续搅拌均匀；
[0055]
(5)取处方量的l( )-酒石酸，适量纯化水搅拌溶解后转移至上一步溶液中，继续
搅拌均匀；
[0056]
(6)取处方量丙二醇与适量纯化水搅拌互溶后，加入处方量的盐酸氨溴索搅拌至完全溶解后转移至上一步溶液中，继续搅拌均匀；
[0057]
(7)取处方量的盐酸克仑特罗溶液转移至上一步溶液中，继续搅拌均匀；
[0058]
(8)定重至处方量后继续搅拌10min；
[0059]
上述溶液的制备过程中均不通入气体；
[0060]
(9)灌装：在125ml的罐内灌装100ml的上述氨溴特罗口服溶液；
[0061]
(10)成品：采用封盖封口(不含铝箔垫片)。
[0062]
对制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0063][0064][0065]
实施例2
[0066]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，确定处方(100ml)如下：
[0067]
成分用量(g)盐酸克仑特罗0.0001盐酸氨溴索0.15苯甲酸钠0.20丙二醇3.20甘油1.25山梨醇2.45l( )-酒石酸0.16薄荷醇0.04糖精钠0.1纯化水补足100ml
[0068]
依据上述处方，氨溴特罗口服溶液的制备过程为：取处方量的薄荷醇、适量纯化水加热搅拌溶解后备用，将添加草莓香精步骤换为添加制备好的薄荷醇溶液，其余步骤同实施例1。
[0069]
对制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0070]
条件杂质b含量(％)杂质总量(％)0天未检出0.0760℃条件下储存10天后未检出0.07
[0071]
实施例3
[0072]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，确定处方(100ml)如下：
[0073][0074][0075]
依据上述处方，氨溴特罗口服溶液的制备过程为：与实施例1基本相同，不同之处仅在于：在加入l( )-酒石酸步骤前加入亚硫酸氢钠外，其余步骤同实施例1，且在所有物质的加入过程中都通入二氧化碳。
[0076]
对制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0077][0078]
实施例4
[0079]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，与实施例3基本相同，不同之处仅在于：各个溶液的配制过程不通入二氧化碳，制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0080][0081][0082]
实施例5
[0083]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，与实施例3基本相同，不同之处仅在于：其处方中不含有亚硫酸氢钠，且相应溶液的配制过程不配制亚硫酸氢钠溶液，制得的氨溴特罗
口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0084][0085]
实施例6
[0086]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，其处方与实施例3相同，依据该处方，氨溴特罗口服溶液的制备过程为：在实施例3的基础上对包材进行铝箔垫片封盖封口处理。
[0087]
对制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0088][0089]
其中，0天默认亚硫酸氢钠含量为100.00％。
[0090]
实施例7
[0091]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，其处方与实施例2基本相同，不同之处仅在于：将糖精钠替换为等质量的三氯蔗糖。将制得的氨溴特罗口服溶液在60℃条件下储存一定天数后进行测试，测试结果如图1所示，具体数据见下表，结果显示糖精钠在控制杂质方面的效果优于三氯蔗糖，同时，在口感选择中，在12个志愿者中，有8人认为糖精钠对盐酸氨溴索的掩蔽作用优于三氯蔗糖。
[0092][0093]
对照试验
[0094]
本发明以赛诺菲公司的(氨溴特罗口服溶液)为参比制剂，其中，处方量的山梨醇和甘油与盐酸氨溴索的比例分别约为163:1和83:1(为编号3的实验)，
对山梨醇与甘油用量进行对比，设计实验如下，其中，编号1～5分别对应5个实验，5个实验的区别仅在于山梨醇与甘油用量不同，表格中的数值是指山梨醇与甘油按照占编号3中山梨醇与甘油用量的百分比来添加。
[0095]
编号山梨醇(％)甘油(％)11001021010031001004505051010
[0096]
对编号1～5中的溶液进行测试，测试结果见图2，从图2可以看出，参比制剂中山梨醇和甘油与盐酸氨溴索的比例分别约为163:1和83:1，其杂质b和总杂的含量最高，而当减少二者的含量时，杂质b和总杂的含量因对应物质的不同而有不同程度的下降，但甜味剂的减少无法掩盖盐酸氨溴索的苦味。
[0097]
实施例8
[0098]
一种氨溴特罗口服溶液的制备方法，其处方与实施例4相同，依据该处方，氨溴特罗口服溶液的制备过程为：在实施例4的基础上将灌装时的灌装体积设置为120ml，残留空气的量为5ml。
[0099]
对实施例4和实施例8制得的氨溴特罗口服溶液进行测试，测试结果如下：
[0100][0101]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。