生物合金编织的自膨胀式可生物降解支架的制作方法

生物合金编织的自膨胀式可生物降解支架
1.相关申请的交叉引用
2.本技术基于2020年4月7日递交的美国专利申请序列号63/006,565并且要求其优先权，所述美国专利申请的整个公开内容通过引用结合于此。


背景技术：

3.当前的生物可吸收支架(典型地由不同量的生物塑料和生物金属制成)具有基于用于制造支架的生物材料的基础特性的显著性能限制。
4.生物塑料和生物金属都缺乏射线不透性，使得装置的递送和跟踪变得困难，特别是在涉及精确血管尺寸化和植入物放置的临床情况中。另外，生物塑料支架缺乏固有的强度和柔性(特别是与不可吸收材料相比)。
5.为了补偿某些特性诸如缺乏强度，由生物塑料制成的支架通常需要更多的材料(即，更高的质量、更大的支柱厚度)，从而导致在植入后的更长吸收时间(即，大约数年而不是数月)。
6.生物金属具有更类似于不可吸收金属的机械特性；然而，为了在可植入装置中保持这些特性，一组有限的设计和制造技术是可用的，通常导致在一组狭窄的性能条件(例如血管直径)或用于展开的递送系统(例如可膨胀的球囊)上的次佳性能(例如，由于断裂和/或过快降解所致的高故障率)。


技术实现要素：

7.因此，本公开内容涉及改进的生物可吸收装置(诸如支架)，其解决了上面确定的问题中的一个或多个，包括次佳性能和受限应用，它们是由于较差的可见性、支架设计或制成这些生物可吸收支架的生物材料和/或其组合所致的，并且具体地解决了涉及生物可吸收支架的精确血管尺寸化和植入物放置的问题。被设计成吸收时间更快(例如，在数月而不是数年的时间段内)、具有增强可见性的镁支架，并且更特别地是自膨胀的基于编织线材的镁支架，解决了上述的和现有技术中的与当前生物可吸收支架相关的一个或多个限制。
8.本文公开了混合型自膨胀式可生物降解支架(hsebs)的多个实施方案。出于本公开内容的目的，术语“混合型”通常是指掺入增强用于植入的装置的可见性(例如使用射线照相术或其他成像方式)的不透射线(ro)的金属线材(例如单股、复合股和/或多线股)。术语“自膨胀”通常是指装置在腔体内在递送后恢复大部分的制造时(as-made)直径的能力。术语“可生物降解支架”通常是指装置在植入后基于用于制造装置的生物金属线材组分(例如单股、复合股、多线股)的优势进行安全吸收的能力。最后，术语“生物金属”和“生物金属的”是指这样的金属，其当植入活的受试者(诸如人)中时是生物相容性的，并且其可以是可生物降解的。hsebs可以由编织管制成，所述编织管包括可生物降解的生物金属线材，其具有或不具有围绕心轴顺时针和逆时针交织的永久涂覆的ro线材。向hsebs中添加不透射线的线材使得可以从末端到末端将整个长度的支架可视化，并且在植入和其他程序期间对支架进行跟踪。
9.在多个实施方案中，可生物降解的生物金属线材可以由镁合金(ma)制成，其中大部分的线材(例如，至少80％)可以是镁。在某些实施方案中，ro线材可以由不可降解的金属制成。在某些实施方案中，ma可以由医用级材料制成并且可以不含有稀土元素。
10.在某些实施方案中，ma可以是合金镁(例如，大于90％w/w的mg)，其还可以包括锌、钙和锰以产生坚固且延性并且不含有稀土元素的合金，从而使得合金适合于植入到各种结构(包括血管，诸如动脉和静脉)内。
11.在特别的实施方案中，ma可以在化学上由锌、锆和稀土元素与至少80％w/w的镁构成，其中ma可以是生物相容性的并且具有高的抗拉强度、屈服强度和伸长率。在一些实施方案中，可生物降解的金属还可以包括铁和锌。
12.在一些实施方案中，ro线材可以由具有较低弹性模量和高屈服应力的金属制成，以用于大的弹性应变，其在编织结构中起到射线不透性和机械作用二者。弹性模量是金属弹性和金属/合金从压缩状态恢复的能力的一个关键因素，并且本质上是合金/材料体系固有的固定材料特性。在一些合金中，弹性模量可以通过金属/合金的进一步加工而略微改变和增加。例如，就弹性(从最低到最高)而言，与其他可编织金属/合金相比，镁的弹性模量较低，处于5兆磅/平方英寸(mpsi)，而镍钛诺或镍钛(～8-12mpsi)、钛(10-14mpsi)、不锈钢、铂和钽(20-25mpsi)以及钴铬(25-30mpsi)的弹性模量明显更高。
13.ro线材可以由生物相容性金属(包括金、铂和钽)制成，因为这些金属具有比支架材料更高的密度，从而允许支架易于通过射线照相术看到。在某些实施方案中，ro线材的直径与镁合金线材的直径相比可以减少25％至40％，这可以帮助补偿ro线材的机械特性并且不会扭曲掺入ro线材的hsebs。
14.在特别的实施方案中，ro线材可以是复合材料，其可以由ma管或形状记忆合金诸如镍钛(或镍钛诺)制成，并且其可以含有芯材料以增强可见性。在一些实施方案中(特别是后面的形状记忆合金)，复合线材可以为编织结构提供可见性和机械支撑二者。在一些实施方案中，可生物降解的管状ma复合材料可以含有不透射线的粉末状材料的芯，其为典型地射线可透的材料提供放射密度。
15.在其他实施方案中，不透射线的元件可以包括围绕ro芯线材缠绕的线材股，所述ro芯线材可以在编织结构中起到射线不透性和机械作用二者。
16.在一些实施方案中，构成编织管的多个线材可以围绕单个心轴以顺时针和逆时针方式以一上一下(one-over,one-under)(1x1)图案进行缠绕和编织。在其他实施方案中，线材可以以2x2(二上二下(two-over,two-under))编织图案进行缠绕和编织。通常，线材的编织意味着使线材以顺时针和逆时针方向延伸地缠绕成管状(例如，围绕心轴)，所述线材编织在一起，例如在它们交叉时在彼此下方和上方延伸。
17.在某些实施方案中，编织管可以最初以其膨胀形状形成，使得编织管在压缩后将恢复或重新膨胀回到膨胀状态，并且在一个特别的实施方案中，优选的线材数量为二十四(24)个。在多个实施方案中，编织线材的角度在线材相交的点处相对于心轴的纵向轴线为不小于30
°
。
18.在特别的实施方案中，永久涂覆的不可降解金属线材与可生物降解的生物金属线材的比率和/或布置可以为不超过制造编织管所需的线材总数的1:1。在24线编织构造(configuration)的一个实施方案中，比率可以不超过1:11，因为除非使用复合线材，否则
大多数(》90％)的编织结构体(construct)是可吸收的。
19.在一些实施方案中，ro线材可以涂覆有永久性(即不可生物降解的)聚合物涂层以防止不同金属发生接触，由此抑制或防止电偶腐蚀。在多个实施方案中，聚合物可以由可以承受非常高的温度的介电绝缘材料制成。
20.在特别的实施方案中，管可以被切割成不同长度的较小节段(或“编织支架”)。在某些实施方案中，编织管可以在其中线材沿着长轴(例如，在心轴上)完成至少一整圈(360
°
)的点处被切割成编织支架，以降低线材末端解开的可能性。在一些实施方案中，混合管可以经过第一切割以将较短的编织节段与混合管分开，并且经过精整切割(finishing-cut)以对支架产生均匀末端长度，从而降低线材变形的风险并且改善支架对称性和均匀性。
21.在一些实施方案中，末端线材可以使用接合套箍(包括可吸收元件和不可吸收元件二者)接合在一起以封闭装置的末端。在其他实施方案中，支架的末端可以在编织过程期间通过将线材环绕回到用于编织管的图案中而封闭。
22.在某些实施方案中，编织支架可以是自膨胀的，其中在被压缩、约束和从递送系统(诸如导管)释放之后，自膨胀支架可以从压缩中恢复到其制造时直径(即，压缩前形状的直径)的至少50％的直径。
23.在多个实施方案中，支架可以涂覆有可生物降解的聚合物。在一些实施方案中，涂层可以通过喷涂层和/或浸涂层而施加到编织支架上，从而产生适形和柔性的涂层，其中可生物降解的聚合物涂层可以用于在植入到组织中时调节基于镁的基材的生物吸收属性(profile)。
24.保形和柔性的涂层在交叉点处均匀地结合线材，以防止线材在粘附至支架的表面时相对于彼此滑动。在某些实施方案中，所施加的涂层可以减少或防止线材的变形以及允许编织支架在不受约束时实现均匀膨胀。
25.本文所述类型的保形和柔性的涂层还改善支架的机械特性，特别是支架恢复或重新膨胀回到所需直径和形状的能力，并且重要地，减少或防止支架末端的扭曲。这可以通过支架的弹性特性和保形、柔性的涂层的组合来实现，后者用于控制生物吸收属性和改善支架的恢复或重新膨胀的能力二者。在特别的实施方案中，保形可生物降解聚合物可以包括增塑剂。在一些实施方案中，聚合物的保形特性可以任选地利用各种生物相容性增塑剂来改变。在一些实施方案中，具有增塑剂的聚合物有助于支架在展开期间的弹性恢复。
26.在多个实施方案中，保形、柔性的可生物降解聚合物涂层(添加或未添加增塑剂)可以均匀地施加至整个支架，从而产生覆盖整个支架的具有10微米的大致相同厚度的涂层。在一些实施方案中，涂层厚度可以小于和/或超过10微米以加速腐蚀或延长可生物降解金属的机械特性的寿命。
27.在特别的实施方案中，涂层可以以层的形式施加至支架，以在支架的中间处实现大约10微米的涂层厚度以及在支架的相对末端的每一个处(从每一个边缘开始并且覆盖支架长度的大约5％至50％并且优选地包封支架长度的约10％至20％)实现高达30微米但优选地约20微米的较高厚度。在一些实施方案中，离散带和/或环可以用于包封和/或悬挂编织支架的末端开口的(open-end)线材末端。
28.因此，一个实施方案提供了一种可植入装置，其包括：包括编织在一起的多个可生
物降解生物金属线材的管，所述管涂覆有柔性保形可生物降解聚合物(处于膨胀状态)，使得在压缩和释放压缩后，柔性保形可生物降解聚合物涂覆的管自膨胀回到膨胀状态。
29.附图简述
30.当结合以下附图考虑时，参考所公开的主题的以下详述，可以更充分地理解所公开的主题的各种目的、特征和优点，其中相似的附图标记表示相似的元件。
31.图1示出了由编织管制成的hsebs，所述编织管包括以顺时针和逆时针方式交织的可生物降解生物金属线材10和ro线材11。
32.图2示出了其中可以布置ro线材的不同构造。例如，在支架101(左图)中，存在两个ro线材，当在横截面中观察时，它们彼此相对(或分开180
°
)布置。在这种特别的2-ro线材构造中，ro线材为编织结构提供射线不透性。在支架102(中间图)中，存在4个ro线材，其中的2个以顺时针方向缠绕并且其中的2个以逆时针方向缠绕，使得当在横截面中观察时，线材的相交点彼此相对(或分开180
°
)布置，如在2-ro线材构造中那样。在这种情况下，ro线材提供射线不透性作用并且可以提供机械作用。另一方面，支架103(右图)是4-ro线材构造，其中所有的线材都以相同的方向缠绕并且分开90
°
放置(当在横截面中观察时)以获得最佳的可见性和增加的设计稳定性，特别是对于较细线材直径的编织支架。
33.图3示出了多个图像，其证实了缺乏由镁和镁合金提供的可见性。图像a示出了狭窄性病变(白色箭头)。图像b提供了植入的镁支架支柱的血管内图像(绿色箭头)。镁和镁合金支架在血管内成像(诸如血管内超声)下是可见的，但是在透视成像下仍然是不可检测的(图像c)。
34.图4提供了植入的混合编织自膨胀式可生物降解支架(hsebs)在家猪动脉中的摄影(cinegraphic)示例。图像a示出了具有20个镁合金(ma)线材和4个ro线材的支架103。ro线材与ma线材的配置为1:5。图像b示出了ro与ma线材比为1:11的支架101，其中当在横截面中观察时，这些线材彼此相对(或分开180
°
)布置。
35.图5示出了一种不可降解的激光切割的金属支架，其中在支架的末端添加了离散标记以增强支架的可见性，特别是在其端点处(参见主图像和插图中的箭头，其中插图对应于主图像中的虚线框)。这些标记可以由金、铂或钽制成。标记通常具有比支架材料更高的密度，从而使得支架的末端(或其他端点)在血管造影中容易被看到。
36.图6是以1:11的ro与ma线材构造布置的24线hsebs的图像，其中当在两个ro线材构造中在横截面中观察时，ro线材11彼此相对(或分开180
°
)布置。ro线材11'表示横跨支架长度的ro线材。还示出了ro和ma线材相对于编织管的纵向轴线缠绕的角度α。
37.图7描绘了图a中的混合管如何经过第一切割(a)以从较长的混合管产生较短的编织节段，接着经过精整切割(b)以对支架产生大致均匀的末端长度，从而降低线材变形的风险并且改善支架对称性和均匀性，即，产生具有彼此大致相同长度的线材末端。图7的图a还示出了混合编织管如何可以经过相同的切割过程，即第一粗切割，接着是第二切割以修整线材末端，其中线材沿着心轴的长轴完成额外的四分之一圈(a)。然后，可以将成对的线材末端分开并且彼此平行地排列并且用聚合物套箍20固定。一旦每对末端线材(图a)连接(例如，使用套箍)，就可以修整从经套箍的末端突出的线材末端以形成末端封闭的(closed-end)支架。备选地，可以使成对的线材末端弯曲以形成环(图7，图b)并且彼此平行地排列并且使用聚合物套箍20通过将线材塞入套箍中而固定。
38.图8呈现了末端封闭的支架a，其中成对的线材末端可以分开并且彼此平行地排列并且用聚合物套箍固定。支架采用2x2编织图案来制造。
39.图9呈现了末端封闭的末端b(左图)，其中成对的线材末端被弯曲以形成环并且彼此平行地排列并且大致垂直于支架的纵向轴线并且使用聚合物套箍通过将线材塞入套箍中而固定。在这种情况下，支架由含有锌、钙和锰(zxm)的ma线材以1x1编织图案制成，其中沿着x轴/相对于纵向轴线的编织角为65
°
。图9中的右图是zxm编织的末端封闭的支架在其被压缩至加载直径并且加载到7mm玻璃管中以模拟支架在血管中的展开之后的图。
40.图10示出了编织支架，两者都具有保形可生物降解聚合物(cbp)涂层。左图是涂覆有不具有增塑剂的cbp涂层的支架的图，并且右图是涂覆有具有增塑剂的cbp涂层的支架的图。具有或不具有增塑剂的cbp涂层用于在交叉点处结合线材，以防止它们相对于彼此滑动。然而，仅包括增塑剂的cbp涂层有助于防止线材末端的变形并且有助于防止线材在交叉点处分离，特别是在末端开口的构造的支架中，其中支架的线材末端在支架循环过程(例如，卷曲、加载和膨胀)期间处于变形和聚合物分层的较高风险下。图10中的左图包括一条虚线，其示出了在多个交叉点处分离并且因此相对于其他线材滑动的一个线材的原始位置(由箭头指示)。另一方面，图10的右图中的支架的线材在交叉点处并未分离。
41.图11示出了cbp涂层可以在每个支架节段的边缘或末端处以较厚的层施加，其中多个示例使用线和星号(*)指示，以便形成聚合物环以彻底包封末端开口的线材末端。在支架节段的末端处产生聚合物环可以通过许多程序来实现，所述程序包括在聚合物溶液中将环一次或多次地浸渍、喷涂和/或漆涂在支架的边缘上和/或通过使用更高浓度的聚合物溶液(例如2x)将聚合物施加至支架边缘。
42.详述
43.根据所公开的主题的一些实施方案，用于改进的生物可吸收装置(诸如支架)的机制(其可以包括设备、系统、方法和介质)连同用于制备和使用这样的装置的程序一起提供。
44.本公开内容呈现了用于新型混合型生物可吸收的自膨胀的、基于线材的编织支架的实施方案，以通过作为替代方案提供主要由金属生物合金制成的自膨胀编织支架来尤其解决与永久支架和支架状装置相关的耐久性问题以及解决与已知的可生物降解生物塑料(聚合物)支架相关的机械强度缺乏。
45.新型混合编织支架提供了生物管腔(包括但不限于动脉、腔(cavity)、导管、通道、道(tract)和静脉)的暂时性结构支撑。
46.已知镁(mg)由于其生物相容性和可降解性而在制备医疗植入装置中具有效用，这使得镁成为用于临床使用的一种理想材料。mg也是身体的一种必需元素，因为它促进蛋白质合成，有助于神经和肌肉功能、骨骼生长、控制血糖等。与钙、钾和钠类似，mg对于人类身体的正常功能发挥而言是至关重要的。
47.尽管mg和mg合金已用于支架和其他类型的生物可吸收支架，但是用于制造由mg和mg合金制成的支架的常规方法存在若干缺点，包括缺乏放射密度、不利的机械特性以及快速的生物腐蚀和降解。
48.可见性(即，缺乏放射密度)是许多生物可吸收/可降解植入物的主要缺点之一(图3c)，即使植入物使用替代成像方式诸如血管内成像可以是可见的(图3b)。例如，在透视引导下无法看到生物可吸收装置可能导致灾难性的不良事件诸如凝块和疤痕组织形成等。这
反过来可以引起血流减少或阻塞，并且例如，在心脏动脉中，引起心肌梗塞(即心脏病发作)。
49.尽管使用生物可吸收/可降解支架的目标是实现一种或多种生物材料被身体的完全降解和最终吸收，但是本公开内容描述了混合装置的功能性和效用，其中使用可吸收的镁合金和不可吸收的不可降解金属的组合来制造自膨胀的基于mg的支架(其提供射线不透性/放射密度)。
50.如上所提及的，支架可见性仍然是已知的生物可吸收/可降解支架(stent)/支架(scaffold)的一个重大障碍。一旦植入到体内，例如由于次优或不正确的放置，无法正确地使支架可视化会增加结构体故障。无法在例如透视引导下使整个支架结构体可视化使得植入物和患者都处于风险之中。
51.对于前一种情形(即产品故障的风险)，由于使用者无法看见植入物，所以他们基本上是在盲目地工作。对于后一种情形(即由产品故障造成的患者的风险)，患者容易发生潜在的严重不良事件，诸如上述的那些。不仅在植入期间，而且在植入后的随后阶段中，使生物可吸收/可降解植入物可视化的能力对于装置的功能性和性能都是至关重要的。
52.尽管与在辐射发射成像模式下使基于mg的支架可视化相关的困难可以导致支架结构体的可能故障，但是制成支架结构体的材料是重要的。在科学文献中已经认识到，当前的生物可吸收支架平台在医学成像下对于最佳植入缺乏足够的可见性。
53.对于任何功能性支架，用于制作装置的制造工艺应与材料兼容，使得材料的基础特性被保留以避免一旦植入后的装置性能故障。
54.对于由生物金属材料制成的生物可吸收支架，涉及焦点(focal)热能(诸如焊接或激光切割)或者极端机械应力(诸如线材弯曲)的制造工艺会改变生物金属材料的基础特性，使其更易于断裂或不均匀生物降解。用于生物金属材料的编织制造工艺避免了这些缺点中的许多缺点。
55.因此，本文公开了生物可吸收支架，其相对于现有的生物可吸收编织线材支架进行了改进，因为它们组合了新颖设计特征，这些特征提供径向强度、更大的可膨胀性(更抗断裂)和/或增强的透视可见性。
56.例如，基于线材的支架(诸如本文所公开的那些)不受来自激光的热影响区(其可能改变mg或mg合金的微观结构和性质)的影响。与挤出的管材相比，对线材的加工和强度具有更多的控制：挤出的管材通常经过高度退火以降低屈服强度/反冲并且最大化伸长率，从而使其更容易出现故障。混合型自膨胀式生物可吸收支架(hsebs)(诸如本文所公开的那些)包括可生物降解的金属线材以及由不透射线的材料制成的可降解镁合金不透射线复合线材或不可降解不透射线金属线材。
57.所公开的实施方案的自膨胀特征源于一起构成hsebs的一半以上的线材的生物可吸收(例如mg或mg合金)线材的特性的组合，并且在一些情况下，源于上述特性与不可降解的ro线材的特性的组合，特别是当这些线材编织在一起并且涂覆有保形柔性聚合物时。
58.这种组合提供了一种支架，所述支架可以在于受试者(例如患者)中递送之前被压缩，并且在释放压缩后可以自膨胀到膨胀位置，所述膨胀位置可以是hsebs的制造时(压缩前)直径的50％以上的直径，其是由于线材和柔性聚合物涂层的回弹以及这些组件之间的相互作用(包括涂层与线材的编织和粘附)和涂层维持线材和交叉点之间的互连的事实的
组合而发生的。
59.优选地，所公开的hsebs实施方案的线材以膨胀形状制成，接着随后在递送系统中被压缩和约束。在从递送系统释放后，线材“弹回”(即自膨胀)到预定直径。线材恢复到部分或全部制造时直径(例如恢复其制造时直径的至少50％)的能力至少部分地基于一种或多种金属的弹性特性。在多个实施方案中，线材可以具有相对低的弹性模量(例如低至5mpsi/35gpa)和高屈服应力以提供大的弹性应变。
60.在其他实施方案中，在管处于其膨胀状态的同时将保形柔性聚合物施加到编织管为管提供回弹，使得当管上的压缩力被释放时，管重新膨胀到其原始压缩前直径的一部分或全部。
61.在多个实施方案中，hsebs可以由基于mg的线材制成，所述基于mg的线材或是含有稀土合金化矿物，或是在其他实施方案中基本上不含有稀土合金化元素。
62.前者(即含有稀土元素)提供了一种合金，所述合金具有额外的强度、对与恒定载荷或应力相关的时间依赖性和永久性变形(即金属蠕变)的抗性以及增加的耐腐蚀性。同时，后者(即不含有稀土元素)消除了临床和组织学诱导的副作用的可能性。
63.通常，预期不含有稀土矿物和腐蚀产物的合金(包括mg合金)会引起更少到无的系统或局部细胞毒理学效应。因此，生物金属的选择取决于hsebs应用和/或意图用途。
64.在其他实施方案中，hsebs也可以由与不同百分比的合金化金属(包括碱金属和碱性金属)形成合金的其他可生物降解金属制成，并且选择过渡金属和稀土元素，包括铝、钙、铜、镝、铁、锂、镁、锰、钇、锆和锌。
65.使用不同的生物金属以及生物金属合金的组合可以影响所得hsebs的降解和机械行为，所得hsebs根据其配方可以用于各种应用中。
66.在一个特别的实施方案中，mg可以与锌、钙和锰形成合金(≥90％mg)，以制造坚固且延性并且不含有稀土元素的线材，从而使合金适合于植入到血管(诸如动脉和静脉)内。在一个实例中，不含有稀土的ma包括1％的锌、0.3％的钙和0.15％的锰，其中镁含量大于98％。
67.在另一个实施方案中，可以提供一种mg合金(ma)线材，其包括锌、锆和稀土元素并且具有至少80％的镁。这种特别的ma线材是生物相容性的，具有高的抗拉强度、屈服强度和伸长率，并且由10％的镝、1％的钕、1％的锌和0.2％的锆以及余量87％的镁构成。
68.如上所述，支架的射线不透性是重要的，因为它允许装置在射线照相术引导的程序期间可视化。有助于金属的射线不透性的两个主要因素是其密度和原子序数。与316l不锈钢(@7.99g/cm^3)相比，mg由于密度低(@1.74g/cm^3)而允许辐射更自由地通过，从而使其及其合金是射线可透的。
69.316l不锈钢主要由铁(fe)制成，密度为7.8g/cm^3，并且原子序数为26，相比之下mg的密度小于2g/cm^3并且原子序数为12。更好地抑制电磁辐射通过的材料(诸如fe)被称为不透射线性(radiodense)材料或不透射线(radiopaque)的材料。
70.为了增强不可降解血管金属支架(例如，由316l不锈钢制成的支架)的可见性，在一些情况下，可以将离散标记(图5)添加到支架中(例如，在末端处)以增强支架的可见性，尤其是在其端点处。这些标记可以由金、铂或钽制成。标记通常具有比支架的材料更高的密度，从而允许支架的末端(或其他端点)在血管造影术中很容易看到。
71.然而，与316l不锈钢相比，mg的显著更低的密度使得基于mg的hsebs在透视下基本上是不可见的。因此，离散标记可能本身不足以使得原本主要是射线可透的支架在射线照相术下是可见的。
72.因此，代替使用离散标记，本文所公开的hsebs装置的实施方案可以包括跨越hsebs的整个长度(图1、4和6)而不仅仅是在端点处(图5)的镁合金不透射线复合线材或不可降解的不透射线的金属线材诸如钽线材，并且由此在支架上赋予连续的端到端可见性。在多个实施方案中，不可降解的不透射线的线材可以包括其他生物相容性材料诸如金、铂、铱、铁或钨(单独地或作为合金的一部分)。因此，添加不透射线性线材允许支架在射线照相术下可视化，从而允许原本可透的生物金属线材支架在透视引导下是可见的(图4)。
73.可以使用各种数量的不透射线的线材。所公开的hsebs装置的某些实施方案可以包括至少两个不透射线(ro)的线材，而在其他实施方案中，可以将不超过四个ro线材编织到hsebs的结构中(图2和4)。在某些实施方案中，ro线材沿着编织结构体的整个长度延伸(图6)。当在两个和四个ro线材构造(101和102)中在横截面中观察时，ro线材可以彼此相对(或分开180
°
)布置，而对于四线构造线材可以分开90
°
放置以获得最佳的可见性和增加的设计稳定性(103)。更通常地，在多个实施方案中，当在横截面中观察时，ro线材可以彼此大致相等地间隔开，尽管其他分布也是可能的。
74.在一些实施方案中，ro线材可以是可吸收的并且可以包括不透射线的材料，例如作为芯。在特别的实施方案中，可以使用具有不透射线的芯的镁复合线材。例如，具有一种元素或合金(例如镁或镍钛诺)的挤出材料壳和包含另一种金属/非金属材料的芯的拉制填充管线材(fort wayne metals，in)是一种确定的用于制造医疗装置的材料并且可以用作ro线材。
75.在某些实施方案中，可以使用填充有粉末状不透射线材料的ma管(例如，拉制填充mg管)以制造具有可生物降解壳的ro复合线材，其提供与不可吸收金属的机械特性更相似的机械特性，这可以使包括ma管的支架或其他装置既是可降解的又是不透射线的。不透射线的粉末可以包括一种或多种已知的不透射线物(radiopacifier)，包括钡、铋、钽和钨，并且可以构成镁合金复合线材的芯材料的面积的高达40％。
76.在特别的实施方案中，填充ma管材的粉末状不透射线材料可以优选地是非金属的不透射线材料，诸如在医学中经常使用的那些，诸如三氧化二铋(bi2o3)。其他填料(或不透射线物)典型地由致密粉末制成，其包括钡化合物(例如，硫酸钡(baso4)、氧化钽(ta2o5)或碳化钨(wc))，并且可以在x射线束穿透材料时对所述束的能量衰减产生足够的影响，以便通过吸收或偏转全部或部分的所述束来降低所述束的强度。
77.可以使用现代加工硬化(冷加工)方法来生产中空ma合金管材。为了用于支架制造，中空ma管的外径可以在0.1mm至1mm的范围内，而ro材料可以构成内芯材料面积的10％至40％。
78.复合ro线材是某些应用中的不可降解的ro线材的替代方案，所述应用诸如血管支架术，其中不会在体内留下任何东西具有其优势，特别是在神经血管和冠脉支架术应用中，其中血管较小并且易于重新闭塞，以及在一些非血管/静脉应用中，诸如尿道支架术和胆管支架术，其中可能需要透视引导来使支架可视化并且其中支架随时间降解或消失。这在其中指明支架移除的情况下(例如，在输尿管支架术中)是特别有用的。
79.在其他实施方案中，不可降解的ro线材可以由具有弹性特性连同较低弹性模量和高屈服应力(对于大的弹性应变)的金属制成，并且因此可以用作支架的不可吸收骨架，诸如钴合金和镍钛诺(图2；102)。因此，在多个所公开的实施方案中，不可降解的ro线材可以用于提供射线不透性作用和在编织结构中提供某些机械特性二者，例如在不可降解的ro线材以“交叉(crisscrossed)”方式放置的情况下。
80.在多个实施方案中，不可降解的ro线材也可以由形状记忆合金诸如镍钛(niti或镍钛诺)制成。在这种情况下，由于合金的超弹性和/或通过利用材料的热记忆，可以实现更显著的应变。镍钛诺线材可以用于为编织结构体提供额外的机械支撑。
81.在某些实施方案中，镍钛诺线材还可以含有芯线材以通过产生镍钛诺复合材料来增强可见性。在一个特别的实施方案中，可以使用niti线材(fort wayne metals，in)，它结合了不透射线性材料，包括但不限于最常用的ro标记材料，诸如先前描述的金、铂、钽和不透射线性粉末/不透物(pacifier)，其结果是其他ro材料可以构成芯材料的10％至40％。在这种情况下，镍钛诺复合材料为编织结构提供可见性和机械支撑二者，并且因此可以有助于提供hsebs的自膨胀。
82.可以构成hsebs的多个实施方案的结构体的不可降解的金属材料在化学上彼此不同，并且可以导致生物金属腐蚀或电偶腐蚀。当两种不同的金属在电解质的存在下接触时会发生电偶腐蚀。电解质存在于所有体液(包括血液)中，并且可以包括钠盐、钙盐、钾盐和镁盐。电偶腐蚀伴随在其中两种金属接触的点处和附近发生腐蚀而发生。hsebs具有多个这样的接触点。
83.因此，为了减少或消除可以构成hsebs结构体的不同金属的电偶效应，可以将介电、绝缘的永久(即不可生物降解)聚合物涂层诸如聚酰亚胺(pi)施加至ro线材。pi，即一种酰亚胺单体，可以用于使不可降解的金属线材绝缘。
84.在多个实施方案中，聚合物可以由可以承受非常高的温度的介电绝缘材料制成，所述材料包括聚酰亚胺和含氟聚合物(例如，moldflon ptfe和pfa)。这些聚合物可以基于所使用的金属、其中将使用装置的应用和部位以及如何对材料进行最终加工(例如编织、退火和/或热处理)来进行选择。
85.为了防止生物金属的基于mg的基材的快速降解，可以利用可生物降解的聚合物。本领域技术人员已知并且在科学文献中报道了使用某些可生物降解的聚合物涂层来调节和减缓基于mg的支架的降解。
86.在多个实施方案中，可以将保形可生物降解聚合物(cbp)施加至hsebs以在交叉点处结合线材，从而防止它们滑动。cbp涂层粘附至支架的表面。cbp涂层还可以防止线材末端变形，并且可以允许编织支架在其一旦不受约束时可以实现均匀膨胀(图10)。图10中的左图示出了涂覆有不包括增塑剂的cbp的支架，该图包括一条虚线，所述虚线示出了线材的原始位置，所述线材在多个交叉点处已分离并且因而相对于其他线材滑动(由箭头指示的位移)。另一方面，图10的右图中的支架的线材涂覆有包括增塑剂的cbp，这些线材在交叉点处并未分离。因此，增塑剂有助于防止线材的变形并且有助于防止线材在交叉点处分离，特别是在末端开口的构造的支架(诸如图10所示的那些)中。
87.在一些实施方案中，适用于这种施加的保形可生物降解聚合物包括但不限于：聚(l-丙交酯)或plla；聚(dl-丙交酯)或pla；聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)；或聚乙交酯或
pga；聚(己内酯)以及它们的共聚物诸如聚(丙交酯-共-乙交酯)。在多个实施方案中，可生物降解的聚合物还可以包括药物洗脱组分，诸如在美国专利号9,849,008(其通过引用整体结合于此)中公开的那些。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物可以含有或可以在其上涂覆含抗增殖药物涂层，所述涂层可以包括基于莫司类(limus)(即雷帕霉素或其衍生物)的药物或基于紫杉烷的药物。
88.在某些实施方案中，可以任选地利用生物相容性增塑剂来改变聚合物的保形特性。合适的增塑剂包括但不限于：柠檬酸烷基酯，诸如柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或柠檬酸三-(2乙基己基)酯。
89.在特别的实施方案中，保形可生物降解聚合物可以包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)和柠檬酸乙酰基三正丁酯(atbc)增塑剂。在一些实施方案中，具有增塑剂的聚合物可以有助于支架在展开期间的弹性恢复。向可生物降解聚合物中添加增塑剂为保形涂层提供更大弹性，从而降低了在支架/pps的循环期间涂层分层和撕裂的风险。此外，可生物降解聚合物增塑剂有助于支架从约束状态弹性恢复到恢复状态。
90.本公开内容提供了足够的细节以允许编织可植入医疗装置领域的技术人员可以生产所公开的装置(hsebs)的一个或多个实施方案，例如使用可商购获得的和可编程的编织机，利用期望的线材数、编织图案和角度。
91.在一个实施方案中，hsebs可以包括可生物降解的金属线材诸如镁合金不透射线复合线材或由过渡金属制成的不可降解的ro线材诸如ta，它们介电地涂覆有永久涂层(诸如使用pi)，从而提供了一种这样的装置，其具有增强的可见性，并且由保形可生物降解聚合物涂层(诸如plga)覆盖。
92.在一个优选的实施方案中，可以使用具有可编程的织物经纬密度(pick count)、编织长度和编织速度的自动化编织系统，从而能够生产例如具有更大柔性、刚度、抗扭结性、更好转矩响应和径向/环向强度的编织设计。
93.一种优选的编织结构体利用设计成从水平放置的线轴展开线材的载体，其使得能够编织最张力敏感的材料而无需滚动或扭曲。然而，可以使用其他编织/织造方法来实现所需的编织管结构体。
94.优选地，hsebs以一上一下(1x1)图案交织，其首先通过围绕单个心轴以顺时针和逆时针方式缠绕多个可生物降解和不可降解的线材来制造编织管。尽管如此，在多个实施方案中，其他图案可以用于编织管。
95.心轴尺寸、每个编织管结构体的线材数、线材直径和特性以及编织角也是影响编织物性能(诸如弹性恢复、环向和/或径向强度)的因素，从而以1x1图案在单个心轴上制造连续长度的优选编织管结构体。
96.在一个优选的实施方案中，编织管结构体可以由24个线材制成。24线管状结构保持结构体稳定性以实现优选的线材和编织心轴尺寸以及目标编织角。用于优选的hsebs实施方案的24线编织管结构体使mg线材在相交点处的变形最小化。
97.在一个优选的实施方案中，生物可吸收镁(mg)线材与含有或不含有稀土元素的材料形成合金，具有在0.1mm至0.2mm范围内的外径。
98.例如，含有稀土元素的mg线材可以包括重量浓度(％w/w)范围为80-90％的镁，并且与稀土材料(诸如大于10％w/w的镝)形成合金以使镁线材具有更高的强度，并且可以含
有其他合金化元素，诸如钕、锌和锆，其组合％w/w在0.1-5％的范围内。另一个实例是不含有稀土材料的镁线材，其包括大于95％的镁和重量浓度范围为0.1％至5％的其他合金化元素诸如锌、锰和锆。
99.编织管结构体的沿心轴/支架的纵向轴线在其中线材相交的点处测量的编织角为至少50
°
，即，编织角是在相交线材和与管的长轴平行的线之间的角度(参见图6中的角α)。在某些优选的实施方案中，编织角为60
°
至65
°
。
100.编织结构体的可生物降解线材可以包括外径与非复合镁线材的外径相似(例如，在0.1mm至0.2mm的范围内)的可生物降解镁合金不透射线复合线材，其中镁合金不透射线复合线材的ro芯构成线材直径的10-40％。
101.相比之下，当包括在编织管中时，不可降解的ro线材的直径通常小于可生物降解的线材的直径。
102.在多个实施方案中，不可降解的ro线材的直径可以比镁合金线材的直径小25％至40％，部分是为了补偿不可降解的ro线材的机械特性并且部分是为了避免扭曲编织管。
103.在一些实施方案中，钽(ta)线材可以用作不可降解的ro线材以增强hsebs的可见性或射线不透性，从而允许通常射线可透的生物金属编织支架在透视引导下是可见的。然而，可以使用被认为既是生物相容性的又是不透射线性的其他材料，包括金、铱、铁合金、铂、铂族元素、银、钛、钽、钨。
104.ta线材通常比在制造hsebs的优选实施方案的编织管结构体中使用的可生物降解的mg线材更坚固(相比于mg合金可生物降解线材的～60ksi uts，ta线材为～250ksi)。ta的模量更高(～21mpsi，相对于～5mpsi)，因此在给定的直径(例如，对于ta为100μm并且对于mg为150μm)下，弯曲刚度是大致相当的。
105.对于一个优选的实施方案，ro线材与可生物降解线材的比率在24线构造中不应超过1:11，因为这意味着大多数(》90％)的编织管将是生物可吸收的，除非使用复合不可降解线材，在这种情况下，24线编织结构体可以使用1:5的线材比。
106.在一个优选的实施方案中，hsebs的不可降解ro线材组件涂覆有介电、绝缘的永久性聚合物涂层，诸如聚酰亚胺(pi)，以使不可降解的金属线材绝缘，由此防止在构成编织支架的不同金属之间的电偶腐蚀。
107.在一个优选的实施方案中，使用pi，因为pi单体提供优异的介电绝缘特性和机械特性以及化学惰性。与其他含氟聚合物相比，pi可以施加到多个薄层中以改善基材的连接。pi还可以承受非常高的温度，其中连续使用的最高温度为240℃(464
°
f)并且耐受高达400℃(752
°
f)的短时间暴露，伴随挥发物的最少生成。
108.可以将混合编织管结构体切割成较短的节段以产生hsebs。为了稳定性，编织管通常在其中线材沿着心轴上的长轴完成至少一整圈(360
°
)的点处被切割成支架，以降低线材末端解开的可能性。
109.优选地，混合管经过第一切割以从较长的混合管产生较短的编织节段，接着经过精整切割以产生支架的均匀末端长度，从而降低线材变形的风险并且改善支架对称性和均匀性。
110.在一个优选的实施方案中，可生物降解的聚合物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)和柠檬酸乙酰基三正丁酯(atbc)增塑剂。如前所述，cbp涂层防止线材变形和移位，并且还
提供回弹，这允许编织支架在一旦不受约束时可以实现均匀膨胀。它还有助于支架在支架展开期间的弹性恢复。
111.一种优选的聚合物是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)rg 858s(merck kgaa，darmstadt，德国)，其是一种较软的非晶材料，具有相对较快的降解速率(例如＜9个月)。atbc增塑剂是一种具有良好增塑效果的低挥发性化合物。它是一种在许多行业(包括医疗产品的生产)内利用的安全增塑剂。
112.在多个实施方案中，可以将具有或不具有增塑剂的cbp涂层均匀地施加至一些或所有的支架，从而产生覆盖支架的具有至少5微米的大致均匀厚度的涂层。然而，在多个实施方案中，可以以小于和/或大于10微米的厚度施加cbp涂层厚度，以加速腐蚀或相反地延长可生物降解金属的机械特性的寿命。可以通过喷涂层和/或浸涂编织支架来施加cbp涂层，从而产生适形涂层。
113.另外，在具有或不具有增塑剂的情况下，cbp涂层可以在每个支架节段的边缘或末端处以较厚的层施加，以形成离散的聚合物环(图11)从而彻底包封末端开口的线材末端。在支架节段的末端处产生聚合物环可以通过许多程序来实现，所述程序包括在聚合物溶液中将环一次或多次地浸渍、喷涂和/或漆涂在支架的边缘上和/或通过使用更高浓度的聚合物溶液(例如2x)将聚合物施加至支架的边缘。
114.聚合物环通过包封编织支架的线材末端来保护支架，并且特别是支架的末端，以免于在支架加载和展开期间的线材末端变形。可以在支架的hsebs的两个末端(或边缘)处施加较厚的层，其在多个实施方案中可以在每个边缘处覆盖整个支架长度的5％至40％，并且优选地在每个边缘处覆盖整个支架长度的10％至20％。在其他实施方案中，可以施加离散聚合物环(高达支架的50％)以固定/悬挂编织混合支架的线材末端，从而防止线材末端弯曲和扭曲(图11)。
115.在仍然其他实施方案中，所公开的可生物降解支架可以仅使用可生物降解的线材(即，不具有编织到支架中的ro线材)制成，其中可以使用不可降解的金属带(图8和9)来接合成对的线材末端以产生封闭末端，这为支架提供结构稳定性并且还提供射线不透性。用于接合成对的线材末端的方法对于本领域技术人员而言是已知的。在一个实施方案中，成对的线材可以通过例如绝缘的不透射线的接合套箍来接合，例如，如wo2018/145029a1(其通过引用整体结合于此)中所述的。
116.在其他实施方案中，hsebs可以在较高粘度的cbp涂层中被完全覆盖/涂覆，以产生包围整个支架的移植物样覆盖物。在这种情况下，术语“粘性”涂层是指具有弹性体特性的涂层，其具有相对较低的杨氏模量，覆盖整个编织管以及在交叉点处的线材之间的区域/单元，从而产生套筒状或移植物样覆盖物(图11)。
117.这些套筒状涂层由至少一种可生物降解的聚合物或可生物降解的共聚物或它们的混合物构成。在一个优选的实施方案中，可生物降解的聚合物是具有相对较高特性粘度(0.5至2.5dl/g并且优选地1至2dl/g)的聚乳酸共乙醇酸共聚物(plga)。
118.涂层可以任选地含有至少一种添加剂，所述添加剂用于增强涂层的弹性体特性，其中添加剂的质量比为涂层重量的1％至50％，并且优选地为涂层重量的5％至15％。
119.在一些实施方案中，添加剂可以是生物基增塑剂，这意指可生物降解的和/或可以被体细胞代谢的增塑剂。在仍然其他实施方案中，添加剂选自柠檬酸烷基酯家族，包括但不
限于柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三-(2乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯。
120.这种类型的涂层可以通过多种方法施加，所述方法包括浸渍、喷涂和刷涂。优选地，使用涂层材料在适当溶剂诸如氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜中的浓溶液，利用自动浸渍法将套筒状涂层施加至支架。套筒状涂层可以通过浸渍法利用含有按重量计2至12％(即，较高粘度)的聚合物的溶液来实现，所述重量的余量为溶剂，优选地为按重量计4至6％。
121.在多个实施方案中，编织图案可以是2x2(二上二下)(图8)，并且在多个其他实施方案中，可以使用其他合适的编织图案。此外，在某些实施方案中，编织管可以在任何标准编织机器上使用水平或垂直编织机来制备。
122.编织结构体也可以通常利用各种可商购获得的编织机，使用4个线材的任意倍数来生产，其中最常见的构造是8、12、16、24、32、48、64、72、96、144和多达288个线材。通常，线材总数的一半将以一个方向缠绕，而另一半以相反方向缠绕，从而产生交叉编织图案。在一个特别的实施方案中，优选的线材数量是二十四(24)个，其中24线管状结构保持hsebs的稳定性以实现优选的线材和编织心轴尺寸以及目标编织角，并且使线材在相交点处的变形最小化。
123.对于其他应用和/或实施方案，线材的外径可以在0.1mm至0.2mm的范围内；然而，在多个实施方案中，外径可以在0.01mm至1.0mm的范围内，这取决于可生物降解金属的类型、目标编织角以及制造编织管所需的线材的数量。此外，其他因素诸如支架或其他可植入装置的尺寸及其预期靶标(例如在大血管或较小动脉中)也将有助于确定所使用的线材的直径，其中较大的可植入结构使用较大直径的线材并且较小的结构使用较小直径的线材。
124.在多个实施方案中，线材和心轴的尺寸/直径以及每个编织管的线材数量可能影响编织角，但是通常所述角度不应小于30
°
。在一些实施方案中，对于具有24个线材的编织结构体，编织角可以为60
°
至65
°
。在特别的实施方案中，具有≥32个线材的编织结构体的编织角可以为至少50
°
。
125.在多个实施方案中，可以使用ro线材来增强hsebs的可见性，从而允许主要是可透的生物金属编织支架在透视引导下是可见的。如所描述的，其他生物相容性材料和不透射线的粉末可以用于制造镁合金不透射线复合线材或不可降解的不透射线性线材。
126.在特别的实施方案中，永久涂覆的不可降解金属线材与可生物降解的生物金属线材的比率和/或布置可以不超过制造编织管所需的线材总数的1:1。在某些实施方案中，不可降解线材与可降解线材的比率可以低至1:1或者高至1:5、1:11、1:71或其他中间比率。在24线编织构造的一个特别实施方案中，比率可以不超过1:11，因为除非使用复合线材，否则大部分(》90％)的编织结构体是可吸收的。在其他实施方案中，复合线材与可生物降解金属线材的比率在24线编织结构体中可以为1:5，并且对于288线编织物可以不小于1:71。
127.在其他实施方案中，混合编织管可以经过与如所描述的优选实施方案相同的切割过程(即，第一粗切割，接着是第二切割以修整线材末端)。
128.混合管还可以经历第一切割以分离混合管的较短节段以及第二切割，其中线材沿着心轴的长轴完成额外的四分之一圈(图7a和7b中的元件(a))。然后，可以将成对的线材末端分开并且彼此平行地排列并且用聚合物套箍固定(图7a和8)。一旦每对末端线材用套箍20连接，就可以修整从经套箍的末端突出的线材末端(图7a)以形成末端封闭的支架。
129.备选地，混合管还可以经历第一切割以分离混合管的较短节段以及第二切割，其中线材沿着心轴的长轴完成额外的四分之一圈(图7a和7b中的元件(a))。然后，可以将成对的线材末端彼此平行地排列以形成环，其大致垂直于支架的纵向轴线，并且用聚合物套箍20固定(图7b和9)。
130.因此，虽然以上已经结合特别的实施方案和实例描述了本发明，但是本发明不必局限于此，并且大量的其他实施方案、实例、用途、自这些实施方案、实例和用途的修改和偏差旨在由所附权利要求涵盖。