一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜及其应用

1.本发明属于高分子膜技术领域，更具体地，涉及一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜及其应用。


背景技术：

2.因为肾脏功能损坏，终末期肾脏病(esrd)患者无法将体内毒素和多余的水分排出，需要接受血液透析。血液透析过程中采用的高分子透析膜材料相对于人体是一种异体物质，在透析过程中容易黏附蛋白质，从而引发凝血瀑布效应，在膜表面生成血痂，影响膜孔大小，从而降低透析效率。目前，存在采用抗凝物质预充管路并注入肝素的方法，用以阻断凝血因子的活化，从而来打断凝血瀑布级联反应的发生。但是肝素可能会引起人体的过敏反应，患者会出现呕吐晕眩等症状。此外肝素在降低血液中凝血酶活性的同时，会抑制血小板的黏附聚集，容易出现自发性出血现象，对于出血性疾病患者，使用肝素极为危险。
3.合成类肝素对透析器进行抗凝改性是减少肝素滥用的有效方法，抗凝改性方法可分为前改性和后改性。前改性是将改性液加入到铸膜液中，通过纺丝法制备改性血液透析膜。在专利cn 110756066a中，公开了以磺化柠檬酸壳聚糖加入到聚醚砜中作为膜材，通过干-湿纺丝法制备了生物相容性良好的磺化柠檬酸壳聚糖改性聚砜血液透析膜。改性后的聚砜中空纤维膜具有优异的亲水性，其抗蛋白吸附能力和抗凝血性能得到有效改善，牛血清蛋白吸附量由393μg/cm2下降到54μg/cm2，溶血率从2.7％下降至1.1％，所制备的磺化柠檬酸壳聚糖改性聚砜血液透析膜抗凝性能优异。但是，随着磺化柠檬酸质量分数由15％上升到22％，改性后获得的聚醚砜血液透析膜的超滤系数由54.2ml/m2·h·
mmhg下降到21.4ml/m2·h·
mmhg，使膜透析性能严重损失。后改性对透析膜成品进行表面改性。在专利cn 110917892a中，公开了将配制好的植物多酚混合溶液、聚噁唑啉混合溶液与抗凝剂改性溶液先后通入血液透析膜，获得植物多酚改性血液透析膜。在体外模拟透析4h后，有76.7％的尿素和54.1％的溶菌酶被植物多酚改性血液透析膜去除，透析性能优于大部分报道的血液透析膜，但是抗凝性能中活化部分凝血活酶时间仅仅为102.1s，抗凝性能提升有限。


技术实现要素：

4.针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜及其应用，其目的在于在不损害透析性能的基础上，制备抗凝效果优异的中空纤维膜。由此解决目前抗凝效果和透析性能不能兼具优秀的技术问题。
5.为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种抗凝中空纤维膜，包括疏水性中空纤维膜和形成于所述疏水性中空纤维膜内表面上的改性高分子聚合物，所述改性高分子聚合物通过下式表示：
6.7.其中，r1为含有疏水基团的增强碳链链段，r2为含有硅氧烷的交联碳链链段，r3为含有磺酸基团或羧酸基团的抗凝碳链链段；所述碳链链段中碳的个数为1-200个，x、y、z为正整数。
8.按照本发明的另一个方面，提供了一种用于制备抗凝中空纤维膜的芯液，包括改性高分子聚合物，所述改性高分子聚合物通过下式表示：
[0009][0010]
其中，r1为含有疏水基团的增强碳链链段，r2为含有硅氧烷的交联碳链链段，r3为含有磺酸基团或羧酸基团的抗凝碳链链段；所述碳链链段中碳的个数为1-200个，x、y、z为正整数。
[0011]
示例性地，r1可以为下列式子所示的结构：
[0012][0013]
其中，n为0～12。
[0014]
示例性地，r2可以为下列式子所示的结构：
[0015][0016]
示例性地，r3可以为下列式子所示的结构：
[0017][0018]
按照本发明的另一个方面，提供了一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜的方法，所述方法包括下列步骤：
[0019]
(1)将含有疏水基团的增强单体、交联单体和含有磺酸基团或羧酸基团的抗凝单体溶于有机溶剂中，在磁力搅拌器上以180～800r/min充分搅拌后并通入保护气体，在无水无氧条件下，加入引发剂发生聚合反应，得到改性高分子聚合物溶液，向所述改性高分子聚合物溶液中加入水得到芯液；
[0020]
(2)将所述芯液加入流动中心管中，含有疏水性聚合物的纺丝溶液经过喷丝头后与芯液接触，再经过凝固浴、水洗、干燥后，即可得到抗凝中空纤维膜。
[0021]
优选地，所述芯液中水的含量为20～80vol％；所述芯液中改性高分子聚合物与水
的质量比为(0.25-4):1。
[0022]
优选地，所述抗凝单体和增强单体的质量比为10：(1-100)；所述抗凝单体和增强单体的质量之和与所述交联单体的质量比为(1-500)：5。
[0023]
优选地，所述抗凝单体和增强单体的质量之和与所述有机溶剂的质量比为(1-10):30；所述引发剂的质量与所述抗凝单体和增强单体的质量之和之间的比例为(0.5-5):100。
[0024]
优选地，所述含有疏水基团的增强单体中疏水基团包括：苯基、腈基、长链烷烃、全氟烷烃或酯基；其中，长链烷烃中碳的个数为1-30个,全氟烷烃中碳的个数为1-30个。
[0025]
优选地，有机溶剂为二甲亚砜、1，4-二氧六环、磷酸三乙脂、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺；所述引发剂为烷基过氧化物、烷基过氧化氢物、过氧化酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚晴、偶氮二异丁酸、偶氮二环己基甲腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异戊腈、过硫酸盐、过氧化二酰中的至少一种。
[0026]
优选地，所述疏水性纺丝溶液中的聚合物基质为聚砜、聚醚砜、聚丙烯腈、聚碳酸酯、聚偏氟乙烯中的一种。
[0027]
优选地，所述聚合反应的反应温度为40℃以上，所述聚合反应的反应时间为6-48小时。
[0028]
按照本发明的另一个方面，提供了一种抗凝中空纤维膜的应用，用于制备血液透析器。
[0029]
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，至少能够取得下列有益效果。
[0030]
(1)本发明提供的抗凝中空纤维膜，通过形成于中空纤维膜内表面上的改性高分子聚合物上的含有磺酸基团或羧酸基团的抗凝碳链链段r3、含有疏水基团的增强碳链链段r1、含有硅氧烷的交联碳链链段r2，改性高分子聚合物同时具备增强、交联、抗凝三组分，三组分相互协同实现透析膜的血液相容改性。其中，改性高分子聚合物中的增强碳链链段r1和交联碳链链段r2能够保障中空纤维膜的抗凝单元(即抗凝碳链链段r3)尽可能存在时间长、接枝多，从而发挥抗凝效果。本发明提供的抗凝中空纤维膜实现了优异的抗凝效果的同时，还维持了优异的超滤性能。不仅使抗凝效果(aptt)提升了9倍，而超滤性能仅下降了～10％。本发明中仅仅在疏水性中空膜的内表面上形成改性高分子聚合物，抗凝效果仅通过内表面上改性高分子聚合物的抗凝基团即可实现，对膜原来的孔破坏小，在节约成本的同时，还保证了超滤性能。
[0031]
(2)本发明提供的制备方法中，铸膜液(纺丝溶液)在喷丝头出口处与芯液接触后，不仅使聚合物迅速降温形成具有一定力学强度的初始纤维，同时，由于纺丝溶液为含有疏水基团的纺丝溶液，改性高分子聚合物含有疏水链段，在纤维内表面改性高分子聚合物与纤维表面通过疏水相互作用富集；之后，改性高分子聚合物通过交联单体生成交联网络与纤维表面大分子产生缠结，将抗凝碳链链段接枝到透析膜内表面；抗凝碳链链段可在血液透析过程中发挥抗凝作用。具体地抗凝芯液与中空纤维膜内壁接触时，改性高分子聚合物中增强链段r1与中空纤维膜内壁产生疏水相互作用使改性高分子聚合物在中空纤维膜内表面富集，其后在交联链段r2的作用下将抗凝碳链链段r3接枝到纤维内表面。该制备方法将单体、有机溶剂与引发剂共混后，进行聚合反应后加水后获得芯液，将芯液加入到流动中心
管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。即可获得产品，制备方法简单快捷，可广泛应用于工业生产。
[0032]
(3)本发明提供的中空纤维膜的制备采用芯液和纺丝液，目前现有技术中通常采用对纺丝液(铸膜液)进行改性，不仅对膜孔破坏大，无法保证超滤性能，还增加了成本。本发明首次提出对芯液进行改性，不仅抗凝效果优异，还保证了超滤性能。
[0033]
(4)本发明提供的制备方法中，添加改性高分子聚合物的方法为微溶胀法，溶胀只在膜表面发生，仅仅破坏部分膜表面，对膜原来的孔破坏小，因此超滤性能基本不变。
附图说明
[0034]
图1是本发明实施例1中抗凝中空纤维膜的制备过程示意图；
[0035]
图2是本发明对比例1中中空纤维膜的扫描电镜图；
[0036]
图3是本发明实施例1中中空纤维膜的扫描电镜图；
[0037]
图4是本发明对比例1和实施例1中中空纤维膜的红外谱图；
[0038]
图5是本发明对比例1和实施例1中中空纤维膜的x射线光电子能谱图。
具体实施方式
[0039]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0040]
实施例1
[0041]
本发明实施例提供一种抗凝中空纤维膜，参见图1，其通过以下步骤制备得到：
[0042]
(1)在120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中加入7.5g对苯乙烯磺酸钠，充分搅拌至溶液澄清透明，再加入7.5g苯乙烯和6.6g乙烯基三乙氧基硅烷偶联剂，将磁力搅拌器速度调制600r/min，鼓氮气1h，接着加入0.38g偶氮二异丁腈作为引发剂并且升温至60℃，反应12h，反应完成后即可获得高分子改性反应液。
[0043]
(2)反应液中加120g水，得到芯液。
[0044]
(3)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0045]
将中空纤维膜进行傅里叶变化红外光谱和x射线光电子能谱图测定，用扫描电子显微镜观察中空纤维膜内壁。将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为475秒、40.8秒。超滤系数为14.8(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为161.4ml/min，肌酐清除率为138.1ml/min,溶菌酶清除率为58.6ml/min，清洗后aptt、pt性能可达到186.2、21.5s。
[0046]
实施例2
[0047]
本发明实施例提供一种抗凝中空纤维膜，其通过以下步骤制备得到：
[0048]
(1)在120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中加入11.4g对苯乙烯磺酸钠，充分搅拌至溶
液澄清透明，再加入10.2g乙烯基三乙氧基硅烷偶联剂，在磁力搅拌器将搅拌调制600r/min，通入氮气1h，接着加入0.38g偶氮二异丁腈作为引发剂并且升温至60℃，反应12h，反应完成后即可获得高分子改性反应液。
[0049]
(2)反应液中加120g水，得到芯液。
[0050]
(3)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0051]
将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为285秒、28秒。经过4h清洗后aptt、pt分别为112.6s、19.7s。超滤系数为13.8(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为161.5ml/min，肌酐清除率为136.5ml/min,溶菌酶清除率为55.1ml/min。
[0052]
实施例3
[0053]
本发明实施例提供一种抗凝中空纤维膜，其通过以下步骤制备得到：
[0054]
(1)在120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中加入10.8g对苯乙烯磺酸钠，充分搅拌至溶液澄清透明，再加入10.8g苯乙烯，在磁力搅拌器将搅拌调制600r/min，通入氮气1h，接着加入0.38g偶氮二异丁腈作为引发剂并且升温至60℃，反应12h，反应完成后即可获得高分子反应液。
[0055]
(2)反应液中加120g水，得到芯液。
[0056]
(3)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0057]
将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为108.5秒、19.5秒。经过4h清洗后aptt、pt分别为54.5s、15.3s。超滤系数为14.2(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为158.4ml/min，肌酐清除率为135.4ml/min,溶菌酶清除率为57.6ml/min。
[0058]
实施例4
[0059]
本发明实施例提供一种抗凝中空纤维膜，其通过以下步骤制备得到：
[0060]
(1)在120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中加入11.4g苯乙烯和10.2g乙烯基三乙氧基硅烷偶联剂，在磁力搅拌器将搅拌调制600r/min，通入氮气1h，接着加入0.38g偶氮二异丁腈作为引发剂并且升温至60℃，反应12h，反应完成后即可获得高分子改性反应液。
[0061]
(2)反应液中加120g水，得到芯液。
[0062]
(3)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0063]
将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为52.2秒、14.8秒。超滤系数为14.2(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为156.8ml/min，肌酐清除率为133.6ml/min,溶菌酶清除率为56.9ml/min。
[0064]
实施例5
[0065]
本发明实施例提供一种抗凝中空纤维膜，其通过以下步骤制备得到：
[0066]
(1)在120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中加入7.5g乙烯基磺酸钠，充分搅拌至溶液澄清透明，再加入7.5g苯乙烯和6.6g乙烯基三乙氧基硅烷偶联剂，在磁力搅拌器将搅拌调制600r/min，通入氮气1h，接着加入0.38g偶氮二异丁腈作为引发剂并且升温至60℃，反应12h，反应完成后即可获得高分子改性反应液。
[0067]
(2)反应液中加120g水，得到芯液。
[0068]
(3)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0069]
将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为292秒、28.9秒。超滤系数为14.4(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为160.0ml/min，肌酐清除率为137.5ml/min,溶菌酶清除率为56.5ml/min。
[0070]
对比例1
[0071]
本发明对比例提供一种抗凝中空纤维膜，其通过以下步骤制备得到：
[0072]
(1)120.00ml n,n-二甲基乙酰胺中中加120g水，得到芯液。
[0073]
(2)将芯液加入到流动中心管中，纺丝液经过喷丝头后与芯液接触，形成具有一定力学强度的纤维，经过凝固浴、水洗、干燥等步骤即可得到抗凝中空纤维膜。将中空纤维膜封装后可以得到透析器。
[0074]
将中空纤维膜进行傅里叶变化红外光谱和x射线光电子能谱图测试，用扫描电子显微镜观察中空纤维膜内壁。将改性好的膜丝取出后进行凝血实验测试。结果显示经过本实施例改性的膜丝活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原(pt)时间分别为51.2秒、14.6秒。超滤系数为16(mlmmhg-1
h-1
),尿素清除率为165ml/min，肌酐清除率为145ml/min,溶菌酶清除率为68.4ml/min。
[0075]
图1是制备中空纤维膜的示意图。通过图2和图3的扫描电镜图片可以看出，改性前后的中空纤维膜孔径并未发生较大变化。
[0076]
通过图4和图5可以看出，红外光谱图中1485cm-1
、1580cm-1
与1100cm-1
、1150cm-1
所代表的苯环和磺酸基团峰都得到了增强，xps中新出现硅元素，并且抗凝高分子成功接枝到膜上。
[0077]
根据上述实施例和对比例可以看出：
[0078]
1、实施例2中加入缺少增强单体的改性高分子聚合物，由于高分子聚合物与膜相容性不佳，从而影响aptt、pt性能。
[0079]
2、实施例3中加入缺少交联单体的改性高分子聚合物，由于抗凝高分子没有与膜固定，从而影响aptt、pt性能，经过4h清洗后aptt、pt数值基本回到未改性前。
[0080]
3、实施例4中加入缺少抗凝单体的改性高分子聚合物，aptt、pt所代表的抗凝性能基本没有提升。4、只有三种单体都存在的情况下，改性高分子聚合物同时通过增强、交联和抗凝三个单元同时发挥作用，aptt、pt所代表的抗凝性能性能优异。
[0081]
5、所有实施例均显示超滤系数、肌酐、尿素和溶菌酶的清除率下降维持在13％以内，透析性能良好。
[0082]
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。