一种异吲哚化合物的制备方法及其应用

1.本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种异吲哚化合 物的制备方法及其应用。


背景技术：

2.如何精准、高效、绿色的合成目标结构分子，并且简捷构建分子复杂度，以 丰富其应用领域的分子库，一直是合成化学领域的需要面对的问题。2010年诺 贝尔化学奖颁给了richard f.heck、ei-ichi negishi和akira suzuki，以表彰其在 钯催化交叉偶联反应的贡献，其中richard f.heck等发展的钯催化烯烃的heck 反应，可快速实现相关生物活性分子的快速构建。在此启发下，基于钯、钴等过 渡金属催化的heck反应取得了巨大的进步，并应用到生物医药、材料领域。
3.heck反应，即零价钯催化芳基卤与末端烯烃的偶联反应，构建双取代烯烃， 该反应由上个世纪60年代heck发现，1976年fujiwara发现了首例氧化heck 反应。在此基础上，通过碳氢键活化进行碳碳键的偶联是简捷构建分子复杂度的 有力策略，金属催化碳氢活化的快速发展为氧化heck反应提供了重要理论支撑， 该转化不仅避免了芳基卤的预先制备，且减少反应过程中生成的化学计量的废 酸，经过几十年的发展，导向策略促进的氧化heck反应已经发展成为烯烃与杂 环快速偶联构建的有力方法。
4.尽管导向策略促进的氧化heck反应具有良好的原子和步骤经济性，以及位 点选择性，但当底物中含有强配位的杂环时，金属催化剂会与强配位性杂环优先 配位，从而导致配位饱和，甚至金属催化剂中毒，从而导致对于含强配位杂环的 底物难以实现反应的高效以及高选择性。
5.然而，杂环作为人类生产生活中无所不在的重要骨架，其广泛存在于生物、 医药、农药、材料中，因此开发能克服强配位杂环的位点选择性碳氢键活化反应， 将不仅对重要功能分子的简捷高效、高选择性构筑起着重要作用，还将对金属有 机化学领域的发展有推动作用。
6.因此，如何克服了强配位杂环参与c-h活化时位点选择性和导向优先性问 题的限制，高效合成含有杂环有机化合物，尤其是氮杂环有机化合物成为有机合 成工作者急需解决的问题。
7.专利申请内容
8.为克服上述现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种兼容强配 位脱氢异吲哚化合物的制备方法：基于强配位亚胺酯与1,2二取代烯烃实现经氧 化heck反应，并克服强配位杂环的限制，从而快速构建异吲哚化合物。
9.为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
10.一种异吲哚化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价铑催化剂的作用下， 将强配位亚胺酯(式ii)与1,2-二取代烯烃化合物(式iii)进行反应，得到异 吲哚化合物(式i)，反应方程式如下：
[0011][0012]
其中het为含有强配位杂原子的吡唑、三芳胺、吡啶与氧基吡啶等取代基；r1为饱和烷烃类；r2为酯基、酰胺类。
[0013]
优选的，所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、n,n
’‑
二甲基乙酰胺、n
‑ꢀ
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、γ-戊内酯中的任一种或几种的任一种或几 种。
[0014]
优选的，所述三价铑催化剂为：五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、其他三价 铑催化剂中的任一种或其组合。
[0015]
优选的，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种 或其组合。
[0016]
优选的，所述氧化剂为醋酸铜、过碳酸钠、氧气、过碳酸钠以及醋酸铜的任 一种或几种。
[0017]
优选的，所述反应所述添加剂为醋酸钠。
[0018]
优选的，所述三价铑催化剂的用量是所述强配位亚胺酯(式ii)用量的3 mol％。
[0019]
优选的，所述反应在100℃下进行；所述反应进行10～24小时。
[0020]
本专利申请的一些优选实施例中的异吲哚化合物的制备方法包括以下具体 步骤：
[0021]
s1：在反应器，依次加入2.4mg五甲基环戊二烯二氯化铑二聚体，5.0mg 三氟甲磺酰亚胺银，24mg过碳酸钠，16.0mg醋酸钠，1.0ml的溶剂γ-戊内酯， 15.5mg 4-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯，30mg巴豆酸甲酯；
[0022]
s2：将反应液在100℃下反应10小时；
[0023]
s3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
[0024]
本专利申请还提供一种药物，包括用于缓解人类风湿关节炎的症状和体征的 塞莱希布，该塞莱希布具有上述制备方法制备的异吲哚化合物。
[0025]
本技术的基于强配位亚胺酯与1,2二取代烯烃化合物实现经氧化heck反 应，并克服强配位杂环的限制，从而快速构建异吲哚化合物。该转化的官能团兼 容性好，底物适用性广，不仅能够快速构建多联芳杂环骨架，并且避免了卤化试 剂以及金属试剂的使用，为简捷、高效构建功能药物分子与材料分子提供了新的 思路。
[0026]
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
[0027]
本专利申请提供的多次脱氢异吲哚化合物的制备方法具有兼容强配位氮杂 环且有多次脱氢、高效的原子经济性和步骤经济性的特点。
附图说明
[0028]
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
[0029]
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
[0030]
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
[0031]
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
[0032]
图5为本专利申请实施例2制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
[0033]
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
[0034]
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
[0035]
图8为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
[0036]
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
[0037]
图10为本专利申请实施例4制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
[0038]
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
[0039]
图12为本专利申请实施例4制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
[0040]
图13为本专利申请实施例5制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
[0041]
图14为本专利申请实施例4制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
[0042]
图15为本专利申请实施例5制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
[0043]
图16为本专利申请实施例4制备的化合物1h的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0044]
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术 人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请 的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0045]
需要说明的是：
[0046]
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选 实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
[0047]
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以 按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
[0048]
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申 请中。
[0049]
本专利申请提供了一种异吲哚化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价 铑催化剂的作用下，将强配位亚胺酯(式ii)与1,2二取代烯烃化合物(式iii) 进行反应，得到异吲哚化合物(式i)，反应方程式如下：
[0050][0051]
其中het为含有强配位杂原子的吡唑、三芳胺、吡啶与氧基吡啶等取代基；r1为饱和烷烃类；r2为酯基、酰胺类。
[0052]
在一些实例中，所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、n,n
’‑
二甲基乙酰胺、 n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、γ-戊内酯中的任一种或几种的任一种或 几种。
[0053]
在一些实例中，所述三价铑催化剂为：五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、其 他三
价铑催化剂中的任一种或其组合。
[0054]
在一些实施例中，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中 的任一种或其组合。
[0055]
在一些实施例中，所述氧化剂为醋酸铜、过碳酸钠、氧气、过碳酸钠以及醋 酸铜的任一种或几种。
[0056]
在一些实施例中，所述添加剂为醋酸钠。
[0057]
在一些实施例中，所述三价铑催化剂的用量是所述强配位亚胺酯(式ii)用 量的3mol％。
[0058]
在一些实施例中，所述反应在100℃下进行；所述反应进行10～24小时。
[0059]
本专利申请公开了一种克服强配位杂环限制的位点选择性碳氢键活化，从而 简捷构建异吲哚化合物，实现具有位点选择性以及兼容强配位基团的氧化偶联反 应(也称heck反应)。具体地，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化剂与氧化 剂的共同促进下，含强配位杂环的亚胺酯作为导向基与1,2-二取代烯烃化合物的 氧化heck偶联反应，该转化克服了强配位杂环导向优先性和催化剂中毒问题， 该方法具有原子和步骤经济性，且底物适用范围广，可适用于含强配位药物分子 的非常规位点选择性修饰，为相关新药开发提供新思路。
[0060]
本专利申请的异吲哚化合物的制备方法是一种导向策略下，克服强配位杂环 局限的三价铑催化氧化heck反应，即，利用易转化的亚胺酯与多种1,2-二取代 烯烃化合物的氧化heck反应，实现兼容强配位杂环的异吲哚化合物的简捷构建， 进而发展其在药物与天然产物的连接与转化。
[0061]
接下来，以具体实施例对本专利申请异吲哚化合物的制备方法进行详细说 明。
[0062]
实施例1 2-(3-乙氧基-1-丙基-6-(1h-吡唑-1-基)-1h-异吲哚-1-基)乙酸甲酯(1a) 的制备和表征
[0063]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(1h-吡唑
ꢀ‑
1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a(43.0mg,0.20mmol)，(e)-2-己酸甲酯3a(38.4mg,0.30 mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9 mg,0.01mmol)，过碳酸钠(24mg,0.2mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20mmol)，γ
‑ꢀ
戊内酯(gvl,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用制备的硅胶板 进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，以85％的 产率得到产物2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-基)乙酸甲酯(1a)。 该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0064][0065]
实施例1制备的化合为的核磁氢谱、碳谱图如图1和图2所示。从图1可看 出:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.83(d,j＝1.6hz, 1h),7.75(d,j＝1.6hz,1h),7.67(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.54(d,j＝8.2hz,1h), 6.50-6.49(m,1h),4.49-4.43(m,2h),3.49(s,3h),2.99(d,j＝14.4,1h),2.88(d,j＝ 14.6hz,1h),2.13
–
1.94(m,4h),1.45(t,j＝7.1hz,3h),0.81
–
0.75(m,3h).分 子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合
理。从图2可看出
13
c nmr(100mhz, cdcl3)δ170.5,167.5,156.7,141.5,141.0,131.2,127.2,121.5,118.4,112.7, 108.0,,64.2,51.3,43.1,40.4,16.5,14.4,14.1.分子碳谱波峰能与目标产物一一对 应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例1制得的产物为 2-(3-乙氧基-1-丙基-6-(1h-吡唑-1-基)-1h-异吲哚-1-基)乙酸甲酯(1a)。
[0066]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡唑环 的4-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a和1,2-二取代烯烃化合物(e)-2-己酸甲酯 3a在惰性溶剂γ-戊内酯溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡唑环限制的位点 选择性碳氢键活化，从而简捷高效(产率高达85％)构建异吲哚化合物2-(3
‑ꢀ
乙氧基-1-丙基-6-(1h-吡唑-1-基)-1h-异吲哚-1-基)乙酸甲酯(1a)。
[0067]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2a与 1,2二取代烯烃化合物3a作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。另外该实施例中的化学转化提供了一 种快速构建异吲哚化合物，该申请的化学转化使用吡唑苯基亚胺酯为原料，有良 好的位点选择性。
[0068]
实施例2 2-甲基-(3-乙氧基-1-甲基-5-(1h-吡唑)-1h-异吲哚)乙酸甲酯(1b) 的制备和表征
[0069]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入3-(1h-吡唑
ꢀ‑
1-基)苯甲亚胺酸乙酯2b(21.5mg,0.10mmol)，巴豆酸甲酯3b(30.0mg,0.30 mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9 mg,0.01mmol)，醋酸铜(4.0mg,0.2mmol)，过碳酸钠(24mg,0.2mmol)，醋酸 钠(16.4mg,0.20mmol),γ-戊内酯(gvl,1.0ml)，在温度为100℃中反应10 小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙 酯的体积比5：1，以79％的产率得到产物2-甲基-(3-乙氧基-1-甲基-5-(1h-吡唑)
ꢀ‑
1h-异吲哚)乙酸甲酯(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0070][0071]
实施例2制备的化合物的核磁氢谱图、核磁碳谱图如图3、图4所示。从图 3可看出:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝2.5hz,1h),7.86(d,j＝1.7 hz,1h),7.74(d,j＝1.5hz,1h),7.68(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.55(d,j＝8.2hz, 1h),6.48(t,j＝2.1hz,1h),4.52-4.35(m,2h),2.96(d,j＝14.7hz,1h),2.84(d,j ＝14.8hz,1h),1.58(s,3h),1.44(t,j＝7.1hz,3h).从图4可看出：
13
c nmr(100 mhz,cdcl3)δ170.5,167.2,158.0,141.5,141.1,130.3,127.1,121.7,118.5, 112.6,108.0,69.9,64.1,51.3,43.4,25.5,14.3。结合以上核磁氢谱、碳谱的结果可 知，实施例2制得的产物为2-甲基-(3-乙氧基-1-甲基-5-(1h-吡唑)-1h-异吲哚) 乙酸甲酯(1b)。
[0072]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡唑环 的3-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯2b和1,2-二取代烯烃化合物巴豆酸甲酯3b 在惰性溶剂γ-戊内酯溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡唑环限制的位点选 择性碳氢键活化，从
而简捷高效(产率高达79％)构建异吲哚化合物2-甲基-(3
‑ꢀ
乙氧基-1-甲基-5-(1h-吡唑)-1h-异吲哚)乙酸甲酯(1b)。
[0073]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2b与 1,2二取代烯烃化合物3b作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。另外该实施例中的化学转化提供了一 种快速构建异吲哚化合物，该申请的化学转化使用吡唑苯基亚胺酯为原料，有良 好的位点选择性。
[0074]
实施例3 2-甲基(3-乙氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-酰氧基)-1h-异吲哚)乙酸甲酯
[0075]
(1c)的制备和表征
[0076]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(吡啶-2
‑ꢀ
酰氧基)苯甲亚胺酸乙酯2c(48.4mg,0.20mmol)，巴豆酸甲酯3b(30.0mg,0.30 mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9 mg,0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20mmol),1,2 二氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用制备的硅胶 板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1， 以70％的产率得到产物2-甲基(3-乙氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-酰氧基)-1h-异吲哚) 乙酸甲酯(1c)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0077][0078]
实施例3制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图5、6所示。从图6可看出:hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(dd,j＝1.2hz,4.4hz,1h),7.73-7.70(m,1h), 7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),7.12(dd,j＝2.0hz,8.4hz,1h), 6.92(d,j＝8.0hz,1h),4.50-4.39(m,2h),3.53(s,3h),2.88(d,j＝14.4hz,1h), 2.73(d,j＝14.8hz,1h),1.58(s,3h),1.43(t,j＝6.8hz,3h).从图7可看出：
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.7,167.3,163.4,158.2,155.8,147.8,139.6,134.1, 128.5,121.9,120.5,118.9,116.5,114.7,111.9,69.7,64.0,51.3,43.6,25.2,14.4.结 合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例3制得的产物为2-甲基(3-乙氧基
ꢀ‑
1-甲基-6-(吡啶-2-酰氧基)-1h-异吲哚)乙酸甲酯(1c)。
[0079]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡啶环 的4-(吡啶-2-酰氧基)苯甲亚胺酸乙酯2c和1,2-二取代烯烃化合物巴豆酸甲酯3b 在惰性溶剂二氯乙烷溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡啶环限制的位点选择 性碳氢键活化，从而简捷高效(产率高达70％)构建异吲哚化合物2-甲基(3
‑ꢀ
乙氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-酰氧基)-1h-异吲哚)乙酸甲酯(1c)。
[0080]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2c与 1,2二取代烯烃化合物3b作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。另外该实施例中的化学转化以氧基吡 啶为原料，氧基吡啶是多种药物分子的重要骨架之一，该反应克服氧基吡啶强配 位在目标位点的碳氢键活化，为构建药物提供合成新思路。
[0081]
实施例4 2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(2-吡啶)-1-异吲哚)乙酸甲酯(1d)的制备和 表征
[0082]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(2-吡啶) 苯甲亚胺酸乙酯2d(45.2mg,0.20mmol)，巴豆酸甲酯2b(30.0mg,0.30mmol)， 三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol))，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg, 0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20mmol),1,2二 氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用制备的硅胶板 进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1， 以71％的产率得到产物2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(2-吡啶)-1-异吲哚)乙酸甲酯 (1d)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0083][0084]
实施例4制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图8、9所示。从图7可看出:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76
–
7.74(m,1h),7.73(d,j＝4.4hz,2h),7.70(d,j＝ 8.0hz,2h),7.59(s,2h),4.50-4.45(m,2h),3.55(s,3h),2.99(d,j＝14.4hz,1h), 2.80(d,j＝14.4hz,1h),1.61(s,3h),1.46(t,j＝7.2hz,3h).从图8可看出：
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.7,167.4,157.3,145.4,140.5,132.6,128.2,128.0, 127.2,121.7,121.4,120.6,111.3,64.2,51.4,43.5,25.4,14.4.结合以上核磁氢谱、 碳谱图的结果可知，实施例4制得的产物为2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(2-吡啶)-1
‑ꢀ
异吲哚)乙酸甲酯(1d)。
[0085]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡啶环 的4-(2-吡啶)苯甲亚胺酸乙酯2d和1,2-二取代烯烃化合物巴豆酸甲酯3b在惰 性溶剂二氯乙烷溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡啶环限制的位点选择性碳 氢键活化，从而简捷高效(产率高达71％)构建异吲哚化合物2-(3-乙氧基-1
‑ꢀ
甲基-6-(2-吡啶)-1-异吲哚)乙酸甲酯(1d)。
[0086]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2d与 1,2二取代烯烃化合物3b作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。另外该实施例中的化学转化以吡啶作 为公认的强配位基团，该实施例中的化学转化以苯基吡啶的亚胺酯为原料，克服 吡啶强配位在目标位点多次脱氢，为构建药物提供合成新思路。
[0087]
实施例5(1s，2r，5s)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1-吡 唑)-1-异吲哚)乙酸甲酯(1e)的制备和表征
[0088]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(1h-吡唑
ꢀ‑
1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a(43.0mg,0.20mmol)，巴豆酸薄荷醇酯3e(69.2mg,0.30 mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9 mg,0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20mmol),1,2 二氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用制备的硅胶 板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1， 以76％的产率得到产物(1s，2r，5s)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-乙氧基-1
‑ꢀ
甲基-6-(1-吡唑)-1-异吲哚)乙酸甲酯(1e)。该实施例对应的化学反应方程式 如下：
[0089][0090]
实施例5制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图10、11所示。从图10可 看出:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝2.4hz,1h),7.89-7.75(m,2h), 7.72(d,j＝1.6hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),6.47(t,j＝2.4hz,1h),4.46-4.42 (m,2h),2.99-2.90(m,2h),2.20(s,1h),1.96-1.92(m,2h),1.83-1.79(m,2h), 1.69-1.61(m,3h),1.55(d,j＝1.6hz,3h),1.46-1.42(m,3h),1.27-1.22(m,3h), 0.80-0.75(m,6h),0.62-0.59(m,3h).从图11可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3) δ169.6,167.2,154.3,141.2,140.0,133.8,126.9,122.4,120.5,111.5,111.45,107.8, 77.4,77.0,76.7,46.7,44.1,40.6,34.1,32.7,31.2,30.8,26.4,23.1,21.9,20.7,16.0. 结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为5-(5
’‑
溴-[2,2
’‑ꢀ
联噻吩]-5-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-甲基噁唑(1e)。
[0091]
本实施例中，含有强配位杂环吡唑环的4-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a 和1,2-二取代烯烃化合物巴豆酸薄荷醇酯3e在惰性溶剂二氯乙烷溶剂中，克服 强配位杂环强配位杂环吡唑环限制的位点选择性碳氢键活化，从而简捷高效(产 率高达76％)构建异吲哚化合物(1s，2r，5s)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3
‑ꢀ
乙氧基-1-甲基-6-(1-吡唑)-1-异吲哚)乙酸甲酯(1e)。
[0092]
本实施例中的异吲哚化合物的制备方法具有高效、良好的化学选择性，同时 该方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯与大众化学品1,2二取代烯烃化合物作 为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的 进一步转化。该申请专利申请具有良好的原子经济性，且副产物为水。
[0093]
该实施例中的化学转化中连接了天然产物薄荷醇，薄荷醇可做化妆品里的赋 香剂，在医药上用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用
[0094]
实施例6(3s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10,13-二甲基-17-(r)-6 (2-甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3-基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑-1
‑ꢀ
基)-1h-异吲哚-1-酰基)乙酸甲酯(1f)的制备和表征
[0095]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(1h-吡唑
ꢀ‑
1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a(43.0mg,0.20mmol)，巴豆酸胆固醇酯3f(136.8mg, 0.30mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol))，三氟甲磺酰亚胺 银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20 mmol),1,2二氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用 制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体 积比5：1，以72％的产率得到产物(3s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10,13
‑ꢀ
二甲基-17-(r)-6-(2-甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3-基2-(3-乙氧基-1
‑ꢀ
甲基-6-(1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸乙酸甲酯(1f)。该实施例对应的化 学反应方程式如下：
[0096][0097]
实施例6制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图11、12所示。从图12可 看出:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.86(d,j＝1.2hz, 1h),7.75(d,j＝1.6hz,1h),7.69-7.67(m,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),6.49(t,j＝ 2.0hz,1h),5.28-5.24(m,1h),4.50-4.39(m,2h),2.97(d,j＝18.4hz,1h), 2.89-2.85(m,1h),2.24-2.07(m,2h),2.06(d,j＝10.7hz,1h),1.97-1.91(m,1h), 1.84
–
1.71(m,1h),1.62(d,j＝6.8hz,1h),1.58(s,2h),1.47-1.42(m,3h),1.32(d, j＝5.6hz,2h),1.25(d,j＝7.2hz,2h),1.14
–
0.98(m,4h),0.93
–
0.89(m,3h), 0.87
–
0.84(m,2h),0.65(s,2h).从图13可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ 169.3,167.2,158.13,141.5,141.08,139.6,130.5,127.1,122.5,121.6,118.4,112.8, 108.07,73.8,70.1,64.2,56.6,56.1,50.0,44.2,42.3,39.7,39.5,37.8,37.7,36.9,36.5, 36.2,35.8,33.9,31.8,28.2,28.0,27.5,25.9,25.6,24.9,24.3,23.8,22.8,22.6,21.0, 19.21,18.7,14.5,14.2,11.8.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例6制 得的产物为(3s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10,13-二甲基-17-(r)-6(2
‑ꢀ
甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3-基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑-1-基)
ꢀ‑
1h-异吲哚-1-酰基)乙酸甲酯(1f)。
[0098]
本实施例中，含有强配位杂环吡唑环的4-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a 和1,2-二取代烯烃化合物巴豆酸胆固醇酯3f在惰性溶剂二氯乙烷溶剂中，克服 强配位杂环强配位杂环吡唑环限制的位点选择性碳氢键活化，从而简捷高效(产 率高达72％)构建异吲哚化合物(3s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10,13
‑ꢀ
二甲基-17-(r)-6-(2-甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3-基2-(3-乙氧基-1
‑ꢀ
甲基-6-(1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸乙酸甲酯(1f)。
[0099]
该实施例中的化学转化可以对天然产物胆固醇进行连接，胆固醇主要来自人 体自身的合成，为后续天然产物分子的转化与修饰提供平台。
[0100]
实施例7(n，n-二丙基氨磺酰)苄基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑)-1h
‑ꢀ
异吲哚-1-酰基)乙酸酯(1g)的制备和表征
[0101]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(1h-吡唑
ꢀ‑
1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a(43.0mg,0.20mmol)，巴豆酸丙磺舒醇酯3g(105.9mg, 0.30mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol))，三氟甲磺酰亚胺 银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg,0.20 mmol),1,2二氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物用 制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体 积比5：1，以63％的产率得到产物(3s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10,13
‑ꢀ
二甲基-17-(r)-6-(2-甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3-基2-(3-乙氧基-1
‑ꢀ
甲基-6-(1h-吡唑-1-基)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸乙酸甲酯(1g)。该实施例对应 的化学反应方程式如下：
[0102][0103]
实施例7制备的化合物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图13和图14所示。 从图14可看出:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝6.4hz,1h),7.86(d,j＝ 0.8hz,1h),7.73(d,j＝1.6hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.61-7.59(m,1h), 7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝4.4hz,2h),6.49(t,j＝2.0hz,1h),4.95(d,j ＝8.4hz,2h),4.42-4.37(m,2h),3.04-3.00(m,6h),1.56(s,3h),1.55-1.51(m,4h), 1.41(t,j＝4.4hz,3h),0.84(t,j＝7.2hz,6h).从图15可看出：
13
c nmr(100 mhz,cdcl3)δ169.4,167.2,157.7,141.5,141.0,140.1,139.6,130.1,128.1,127.1, 127.0,121.7,118.2,112.5,108.1,69.9,64.8,64.1,50.0,43.5,25.9,22.0,14.3,11.1. 结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为(n，n-二丙基 氨磺酰)苄基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)乙酸酯(1g)。
[0104]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡唑环 的4-(1h-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯2a和巴豆酸丙磺舒醇酯3g在惰性溶剂二氯 乙烷溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡啶环限制的位点选择性碳氢键活化， 从而简捷高效(产率高达63％)构建异吲哚化合物(3s，8r，9s，10s，13r， 14s，17r)-10,13-二甲基-17-(r)-6-(2-甲基庚烷)十六氢-1h-环戊烷[a]菲-3
‑ꢀ
基2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(1h-吡唑-1-基)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸乙酸甲酯(1g)。
[0105]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2a与 1,2二取代烯烃化合物3g作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。该实施例中的化学转化将丙磺舒还原 进行药物的连接，丙磺舒作为常见用于治疗痛风的药物。
[0106]
实施例8甲基-2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(3-甲基-5-(对甲苯基)-1h-吡唑)-1h-异 吲哚-1-酰基)醋酸甲酯(1h)的制备和表征
[0107]
在一个大气压空气氛围下，向15ml schlenk反应管中依次加入4-(3-甲基
ꢀ‑
5-(对甲苯基)-1h-吡唑)苯甲亚胺酸乙酯2i(63.8mg,0.20mmol)，巴豆酸甲酯3b (30.0mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[cp*rhcl2]2(2.4mg,0.003mmol)，三氟甲 磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(60.0mg,0.30mmol)，醋酸钠(16.4mg, 0.20mmol),1,2-二氯乙烷(dce,1.0ml)，在温度为100℃中反应10小时。粗产物 用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的 体积比5：1，以67％的产率得到产物甲基-2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(3-甲基-5-(对 甲苯基)-1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸甲酯(1h)。该实施例对应的化学反应 方程式如下：
[0108][0109]
实施例8制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图15和图16所示。从图15 可看出：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.32(s,1h),7.28 (dd,j＝1.2hz,8.0hz,1h),7.10(s,1h),7.07(s,3h),6.29(s,1h),4.47-4.38(m, 2h),3.49(s,3h),7.75(dd,j＝10.8hz,20.0hz,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),1.44 (s,3h),1.43
–
1.38(m,3h).从图16可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.3, 167.2,157.1,149.8,144.1,141.1,138.1,129.1,128.6,124.6,121.0,118.3,107.9, 69.8,64.1,51.2,43.3,25.3,21.2,14.3,13.6.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可 知，实施例8制得的产物为甲基-2-(3-乙氧基-1-甲基-6-(3-甲基-5-(对甲苯基)-1h
‑ꢀ
吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸甲酯(1h)。
[0110]
本实施例中，在三价铑催化剂[cp*rhcl2]2作用下，含有强配位杂环吡唑环 的4-(3-甲基-5-(对甲苯基)-1h-吡唑)苯甲亚胺酸乙酯2i和巴豆酸甲酯3b在惰 性溶剂二氯乙烷溶剂中，克服强配位杂环强配位杂环吡啶环限制的位点选择性碳 氢键活化，从而简捷高效(产率高达67％)构建异吲哚化合物甲基-2-(3-乙氧基
ꢀ‑
1-甲基-6-(3-甲基-5-(对甲苯基)-1h-吡唑)-1h-异吲哚-1-酰基)醋酸甲酯(1h)。
[0111]
该实施例中的异吲哚化合物制备方法仅使用简单易得的强配位亚胺酯2i与 1,2二取代烯烃化合物3b作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适 用范围非常广，也易于后续的进一步转化。
[0112]
该申请的化学转化将塞来昔布，该药物用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓 解成人类风湿关节炎的症状，而且该药物中含有强配位氮杂环，符合该申请中对 于兼容强配位反应的药物应用。
[0113]
通过该方法实现强配位药物塞莱希布(celecoxib)的类似物的衍生化，实现 了非常规的位点选择性碳氢键活化反应，这也是目前首例克服强配位杂环限制的 氧化heck反应。
[0114]
本专利申请中的制备方法在三价铑催化下，含氮杂环的苯基亚胺酯与酯基活 化的1,2二取代烯烃实现的heck反应，从而得到兼容强配位脱氢异吲哚化合物， 这种方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，底物适用范围广。
[0115]
综上所述，本专利申请涉及一种克服导向策略下的强配位杂环局限的三价铑 催化氧化heck反应，即，利用易转化的亚胺酯与多种1,2二取代烯烃化合的氧 化heck反应，实现兼容强配位杂环的异吲哚化合物的简捷构建，进而发展其在 药物与天然产物的连接与转化。
[0116]
本专利申请公开了一种克服强配位杂环限制的位点选择性碳氢键活化，从而 简捷构建异吲哚化合物，实现具有位点选择性的氧化以及兼容强配位基团的氧化 heck反应的异吲哚化合物；具体的，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化剂与 氧化剂的共同促进下，含强配位杂环的亚胺酯作为导向基与1,2-二取代烯烃，克 服了强配位杂环导向优先性和催化剂中毒问题，实现氧化heck偶联反应。这种 方法具有原子和步骤经济性，且底物适用
范围广。
[0117]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意 性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或 示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方 式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施 方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或 多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
[0118]
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人 员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进 行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。