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一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物与流程

2022-11-19 09:22:24 来源:中国专利 TAG:


1.本发明涉及药物技术领域,尤其涉及一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。


背景技术:

2.肿瘤是一种严重危害人们身体健康的疾病。目前治疗肿瘤的方法主要有放射治疗、手术治疗和靶向治疗,由于靶向治疗具有一定选择性,成为目前的主要治疗方式之一。
3.科学家发现,ras蛋白突变与大约30%的癌症患者呈相关性,尤其是胰腺癌(90%)、结直肠癌(36~40%)和肺癌(17%)等,因ras突变引起的患者在所属肿瘤人群中占比大于2%的肿瘤达十多种,理论上针对这些适应症的肿瘤药物都有可能成为重磅药物,因而ras被认为是靶点之王。然而在过去几十年针对ras靶点的抗肿瘤药物研究都以失败告终,此靶点也曾被认为是不可成药靶点。主要是因为ras与gtp的亲和力非常强,而且细胞中gtp浓度非常高。这让直接靶向ras的gtp结合位点的抑制剂很难生效。而且ras蛋白表面的口袋腔比较浅,不利于化合物与蛋白的结合。随着近年不可逆抑制剂的兴起,例如b细胞淋巴瘤治疗药物伊布替尼和肺癌治疗药物奥希替尼的巨大成功(主要是通过半胱氨酸残基中的巯基与α,β-不饱和羰基化合物形成不可逆共价键),ras靶点再次成为研究的热点。然而,研究表明,amg510和mrtx849抑制剂开始出现耐药性。因此,研究全新结构且活性较高的抗肿瘤化合物具有重要意义。


技术实现要素:

4.本发明的目的在于提供一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物,所述3-取代菲啶类化合物具有优异的抗肿瘤活性。
5.为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
6.本发明提供了一种3-取代菲啶类化合物,该3-取代菲啶类化合物能够作为药物组合物的主要成分,通过将kras g12c锁定在不活跃的gdp结合状态,从而特异性地、不可逆地抑制kras g12c突变引起的kras过渡活化达到治疗肿瘤目的,可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或多种3-取代菲啶类化合物。
7.本发明的化合物r1或r3基团可具有一个或多个不对称中心;因此可以个别(r)-立体异构体或(s)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。
具体实施方式
8.本发明提供了一种3-取代菲啶类化合物,具有式i或式ii所示结构:
[0009][0010]
式i和式ii中,r1独立为2-氟-6-氯苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、3-羟基萘-1-基、3-乙酰氧基萘-1-基、萘-1-基、5-甲基-1h-吲唑-4-基或8-氯萘-1-基;
[0011]
r3独立为(2-吗啉乙基)-1-胺基、4-甲氧基苄氨基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基或3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基;
[0012]
当所述r3为时,r2独立为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基或氢;或者,当所述r3为除以外取代基团时所述r2为无;
[0013]
r4独立为h或f。
[0014]
在本发明中,所述3-取代菲啶类化合物优选为:
[0015]
[0016][0017]
在本发明中,若无特殊说明,所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0018]
本发明提供了上述技术方案所述3-取代菲啶类化合物的制备方法,包括以下步骤:
[0019]
当所述3-取代菲啶类化合物为式i且无r2时:
[0020]
将化合物iii、化合物iv、第一碱和第一溶剂混合,进行第一取代反应,得到化合物v;
[0021]
将所述化合物v、第二碱和第二溶剂混合,进行第一水解反应,得到化合物vi;
[0022]
将所述化合物vi、化合物vii、第一缩合剂、第三碱和第三溶剂混合,进行第一缩合反应,得到化合物viii;
[0023]
将所述化合物viii、pmbcl、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物ix;
[0024]
将所述化合物ix、第一催化剂、第五碱和第五溶剂混合,进行关环反应,得到化合物x;
[0025]
将所述化合物x、酸和第六溶剂混合,进行脱保护,得到化合物xi;
[0026]
将所述化合物xi、三氯氧磷和第七溶剂混合,进行氯代反应,得到化合物xii;
[0027]
将所述化合物xii、r3h、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物xiv;
[0028]
将所述化合物xiv、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xvi;
[0029]
将所述化合物xvi、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物
xvii;所述第三催化剂为酸或碱;
[0030]
将所述化合物xvii、化合物xviii、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式i所示3-取代菲啶类化合物;
[0031]
当所述3-取代菲啶类化合物为式i且r2为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基或氢时,
[0032]
将所述化合物xi、r2x、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物xiv’;
[0033]
将所述化合物xiv’、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xvi’;
[0034]
将所述化合物xvi’、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xvii’;所述第三催化剂为酸或碱;
[0035]
将所述化合物xvii’、化合物xviii’、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式i所示3-取代菲啶类化合物;
[0036]
[0037][0038]
当所述3-取代菲啶类化合物为式i且无r2时:
[0039]
本发明将化合物iii、化合物iv、第一碱和第一溶剂混合,进行第一取代反应,得到化合物v。
[0040]
在本发明中,所述第一碱优选为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙胺;所述第一溶剂优选为四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈;所述化合物iv与化合物iii摩尔比优选为(0.8~1.5):1,更优选为1:1;所述第一碱与化合物iii的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为1.5:1;所述第一取代反应的温度为20~120℃,更优选为80℃;时间优选为2~24h,更优选为6h;本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊的限定,能够保证反应顺利进行即可。
[0041]
本发明优选采用tlc检测第一取代反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,所得有机层干燥,浓缩,柱层析分离,得到化合物v。本发明对所述淬灭、萃取、干燥、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0042]
得到化合物v后,本发明将所述化合物v、第二碱和第二溶剂混合,进行第一水解反应,得到化合物vi。
[0043]
在本发明中,所述第二碱优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾;所述第二溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃-水混合溶剂或二氧六环-水混合溶剂;本发明对所述混合溶剂中两种溶剂配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可;本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求进行调整即可。
[0044]
在本发明中,所述第二碱与化合物v的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为2.0:1;所述第一水解反应的温度为20~100℃,更优选为40℃;时间优选为2~24h,更优选为6h。
[0045]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加稀盐酸(2n)淬灭反应,乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,浓缩,柱层析分离纯化,得到化合物vi。本发明对所述淬灭、萃取、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0046]
得到化合物vi后,本发明将所述化合物vi、化合物vii、第一缩合剂、第三碱和第三溶剂混合,进行第一缩合反应,得到化合物viii。
[0047]
在本发明中,所述第一缩合剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑摩尔比
1:1混合物或二环己基碳二亚胺;所述第三碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶,所述第三溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙睛。本发明对所述第三溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求进行调整保证反应顺利进行即可。
[0048]
在本发明中,所述化合物vii与化合物vi的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第三碱与化合物vi的摩尔比优选为(1.0~2.0):1,更优选为1.5:1;所述第一缩合剂与化合物vi的摩尔比优选为(1.0~2.0):1,更优选为1.2:1;所述第一缩合反应的温度优选为20~100℃,更优选为25~35℃;时间优选为2~24h,更优选为4h。
[0049]
完成所述第一缩合反应后,本发明优选向所得产物中加水淬灭反应,分层后,将所得水相用乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离,得到化合物viii。本发明对所述淬灭、分层、萃取、干燥、过滤和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0050]
得到化合物viii后,本发明将所述化合物viii、pmbcl、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物ix。
[0051]
在本发明中,所述第四碱优选为氢化钠、六甲基氨基锂或六甲基氨基钠;所述第四溶剂优选为dmf;本发明对所述第四溶剂的用量没有特殊的限定,保证反应顺利进行即可。
[0052]
在本发明中,所述pmbcl为4-甲氧基氯苄。
[0053]
在本发明中,所述pmbcl与化合物viii的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第四碱与化合物viii的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;所述第二取代反应的温度优选为0~100℃,更优选为室温,时间优选为0.5~24h,更优选为10h。
[0054]
完成所述第二取代反应后,本发明优选通过tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离,得到化合物ix。本发明对所述萃取、干燥、过滤和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0055]
得到化合物ix后,本发明将所述化合物ix、第一催化剂、第五碱和第五溶剂混合,进行关环反应,得到化合物x。
[0056]
在本发明中,所述第一催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯,所述第五碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第五溶剂优选为二氧六环-水、四氢呋喃-水,n,n-二甲基甲酰胺或甲苯。本发明对所述第五溶剂的用量及其混合溶剂配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0057]
在本发明中,所述第五碱与化合物ix的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为2.0:1;所述第一催化剂与化合物ix的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.05:1;所述关环反应的温度优选为60~120℃,时间优选为4~24h,更优选为12h。
[0058]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后将所得产物过滤,将所得滤液依次进行浓缩和柱层析分离,得到化合物x。本发明对所述过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0059]
得到化合物x后,本发明将所述化合物x、酸和第六溶剂混合,进行脱保护,得到化合物xi。
[0060]
在本发明中,所述酸优选为4-甲基苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸或盐酸;本发明对所述盐酸的浓度没有特殊的限定,本领域熟知的市售商品即可;所述第六溶剂优选为甲苯
或乙腈。本发明对所述第六溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求进行调整即可。
[0061]
在本发明中,所述酸与化合物x的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为2.0:1;所述脱保护的温度优选为40~120℃,时间优选为2~12h,更优选为4h。
[0062]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物加至2n碳酸钠水溶液中,分层后,将所得有机层浓缩,柱层析分离,得到化合物xi。本发明对所述浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0063]
得到化合物xi后,本发明将所述化合物xi、三氯氧磷和第七溶剂混合,进行氯代反应,得到化合物xii。
[0064]
在本发明中,所述第七溶剂优选为甲苯或乙腈;所述三氯氧磷与化合物xi的摩尔比优选为(1.0~10):1,更优选为4.0:1;本发明对所述第七溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0065]
在本发明中,所述氯代反应的温度优选为40~120℃,更优选为100℃;时间优选为2~12h,更优选为6h。
[0066]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后,将所得反应液倒入-0~5℃的饱和碳酸钠水溶液中,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xii。本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0067]
得到化合物xii后,本发明将所述化合物xii、r3h、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物xiv。
[0068]
在本发明中,所述第六碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺;所述第八溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;本发明对所述第八溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0069]
在本发明中,所述r3h中r3优选为
[0070]
在本发明中,所述r3h与化合物xii的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第六碱与化合物xii的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;所述第三取代反应的温度优选为20~120℃,更优选为80℃,时间优选为2~12h,更优选为6h。
[0071]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xiv。本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0072]
得到化合物xiv后,本发明将所述化合物xiv、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xvi。
[0073]
在本发明中,所述化合物xv优选为
[0074]
在本发明中,所述第二催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯;所述配体优选为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯或4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽,所述第七碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第九溶剂优选为二氧六环-水、四氢呋喃-水-n,n-二甲基甲酰胺或甲苯;本发明对所述第九溶剂的用量及其混合溶剂的配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0075]
在本发明中,所述化合物xv与化合物xiv的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二催化剂与化合物xiv的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.1:1;所述第七碱与化合物xiv的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为2.0:1;所述偶联反应的温度优选为60~120℃,更优选为80℃;时间优选为4~24h,更优选为5h。
[0076]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xvi;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0077]
得到化合物xvi后,本发明将所述化合物xvi、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xvii。
[0078]
在本发明中,所述第三催化剂为酸或碱;当碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾时,所述第十溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或乙二醇;当所述酸优选质量浓度为36%盐酸、33%溴化氢乙酸溶液或33%溴化氢水溶液时,所述第十溶剂优选为乙醇、乙酸或水。本发明对所述第十溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0079]
在本发明中,所述第三催化剂与化合物xvi的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为3.0:1;所述第二水解反应的温度优选为20~100℃,更优选为80℃,时间优选为4~12h,更优选为10h。
[0080]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xvii;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0081]
得到化合物xvii后,本发明将所述化合物xvii、化合物xviii、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式i所示3-取代菲啶类化合物。
[0082]
在本发明中,所述第二缩合剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑摩尔比1:1组合物或二环己基碳二亚胺;所述第八碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶,所述第十一溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈。本发明对所述第十一溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0083]
在本发明中,所述化合物xviii与化合物xvii的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二缩合剂与化合物xvii摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为1.4:1;所
述第八碱与化合物xvii的摩尔比优选为(1~3.0):1,更优选为2.0:1;所述第二缩合反应的温度优选为20~100℃,更优选为室温;时间优选为4~12h,更优选为6h。
[0084]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完全后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到式i所示3-取代菲啶类化合物;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0085]
在本发明中,所述化合物xviii为r3h衍生化片段;r3优选为:
[0086]
所述化合物xviii’为r2x(x为br或cl)衍生化片段;r2优选为:
[0087]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式i且r2为无时,反应过程为:
[0088][0089]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式i且r2为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基或氢时,
[0090]
将所述化合物xi、r2x、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物xiv’;
[0091]
将所述化合物xiv’、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xvi’;
[0092]
将所述化合物xvi’、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xvii’;所述第三催化剂为酸或碱;
[0093]
将所述化合物xvii’、化合物xviii’、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式i所示3-取代菲啶类化合物。
[0094]
本发明将所述化合物xi、r2x、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物xiv’。
[0095]
在本发明中,所述第四碱优选与上述相同,不再赘述;r2x(x为br或cl)与化合物xi的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为优选1.0:1;所述第四碱与化合物xi的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;
[0096]
所述第二取代反应的温度优选为0℃~100℃,时间优选为4~24h。
[0097]
得到化合物xiv’后,本发明将所述化合物xiv’、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xvi’。
[0098]
在本发明中,所述化合物xiv’与化合物xv在催化剂和碱作用下发生偶联反应,所述偶联反应的温度优选为60℃~120℃,反应时间优选为4~24h,所述第二催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯;所述第七碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第四溶剂优选与上述相同,不再赘述。
[0099]
在本发明中,所述化合物xv与化合物xiv’的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二催化剂与化合物xiv’的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.1:1;所述第七碱与化合物xiv’的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为2.0:1。
[0100]
得到化合物xvi’后,本发明将所述化合物xvi’、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xvii’;所述第三催化剂为酸或碱。在本发明中,所述化合物xvii’在酸或者碱作用下发生水解反应,所述水解反应的温度优选为20℃~100℃,时间优选为4~12h;所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾时,溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或乙二醇;当所述酸优选为盐酸、溴化氢乙酸溶液或溴化氢水溶液时,溶剂优选为乙醇、乙酸或水。在本发明中,所述第三催化剂与化合物xvii’的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为3.0:1。
[0101]
得到化合物xvii’后,本发明将所述化合物xvii’、化合物xviii’、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式i所示3-取代菲啶类化合物。
[0102]
在本发明中,所述化合物xvii’与化合物xviii在缩合剂作用下发生缩合反应,所述缩合反应的温度优选为20℃~100℃,时间优选为4~12h;所述第二缩合剂、第八碱和第十一溶剂优选与上述相同,不再赘述。
[0103]
在本发明中,所述化合物xviii与化合物xvii’的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二缩合剂与化合物xvii’的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为1.4:1;所述第八碱与化合物xvii’的摩尔比优选为(1~3.0):1,更优选为2.0:1。
[0104]
在本发明中,所述化合物xviii’为r2x(x为br或cl)衍生化片段,r2优选为:
[0105]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式i且r2为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基或氢时,反应式为:
[0106][0107]
在本发明中,当所述所示3-取代菲啶类化合物为式i时,总反应过程为:
[0108][0109]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式ii且无r2时,
[0110]
将化合物iii-1、化合物vii、第一缩合剂、第三碱和第三溶剂混合,进行第一缩合反应,得到化合物v-1;
[0111]
将所述化合物v-1、pmbcl、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物vi-1;
[0112]
将所述化合物vi-1、第一催化剂、第五碱和第五溶剂混合,进行关环反应,得到化合物vii-1;
[0113]
将所述化合物vii-1、酸和第六溶剂混合,进行脱保护,得到化合物viii-1;
[0114]
将所述化合物viii-1、三氯氧磷和第七溶剂混合,进行氯代反应,得到化合物ix-1;
[0115]
将所述化合物ix-1、r3h、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物x-1;
[0116]
将所述化合物x-1、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xi-1;
[0117]
将所述化合物xi-1、第二碱和第二溶剂混合,进行第一水解反应,得到化合物xii-1;
[0118]
将所述化合物xii-1、化合物xiii-1、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物。
[0119]
在本发明中,该方法的反应过程为:
[0120][0121]
本发明将所述化合物iii-1、化合物vii、第一缩合剂、第三碱和第三溶剂混合,进行第一缩合反应,得到化合物v-1。
[0122]
在本发明中,所述第一缩合剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/和1-羟基苯并三氮唑摩尔比1:1混合物或二环己基碳二亚胺;所述第三碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶,所述第三溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙睛。本发明对所述第三溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求进行调整保证反应顺利进行即可。
[0123]
在本发明中,所述化合物vii与化合物iii-1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第三碱与化合物iii-1的摩尔比优选为(1.0~2.0):1,更优选为1.5:1;所述第一缩合剂与化合物iii-1的摩尔比优选为(1.0~2.0):1,更优选为1.2:1;所述第一缩合反应的温度优选为20~100℃,更优选为25~35℃;时间优选为2~24h,更优选为4h。
[0124]
完成所述第一缩合反应后,本发明优选向所得产物中加水淬灭反应,分层后,将所得水相用乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离,得到化合物v-1。本发明对所述淬灭、分层、萃取、干燥、过滤和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0125]
得到化合物v-1后,本发明将所述化合物v-1、pmbcl、第四碱和第四溶剂混合,进行第二取代反应,得到化合物vi-1。
[0126]
在本发明中,所述第四碱优选为氢化钠、六甲基氨基锂或六甲基氨基钠;所述第四溶剂优选为dmf;本发明对所述第四溶剂的用量没有特殊的限定,保证反应顺利进行即可。
[0127]
在本发明中,所述pmbcl为4-甲氧基氯苄。
[0128]
在本发明中,所述pmbcl与化合物v-1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第四碱与化合物v-1的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;所述第二取代反应的温度优选为0~100℃,更优选为室温,时间优选为4~24h,更优选为10h。
[0129]
完成所述第二取代反应后,本发明优选通过tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离,得到化合物vi-1。本发明对所述萃取、干燥、过滤和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。得到化合物vi-1后,本发明将所述化合物vi-1、第一催化剂、第五碱和第五溶剂混合,进行关环反应,得到化合物vii-1。
[0130]
在本发明中,所述第一催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯,所述第五碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第五溶剂优选为二氧六环-水、四氢呋喃-水,n,n-二甲基甲酰胺或甲苯。本发明对所述第五溶剂的用量及其混合溶剂配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0131]
在本发明中,所述第五碱与化合物vi-1的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为2.0:1;所述第一催化剂与化合物vi-1的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.05:1;所述关环反应的温度优选为60~120℃,时间优选为4~24h,更优选为12h。
[0132]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后将所得产物过滤,将所得滤液依次进行浓缩和柱层析分离,得到化合物vii-1。本发明对所述过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0133]
得到化合物vii-1后,本发明将所述化合物vii-1、酸和第六溶剂混合,进行脱保护,得到化合物viii-1。
[0134]
在本发明中,所述酸优选为4-甲基苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸或盐酸;本发明对所述盐酸的浓度没有特殊的限定,本领域熟知的市售商品即可;所述第六溶剂优选为甲苯或乙腈。本发明对所述第六溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求进行调整即可。
[0135]
在本发明中,所述酸与化合物vii-1的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为2.0:1;所述脱保护的温度优选为40~120℃,时间优选为2~12h,更优选为4h。
[0136]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物加至2n碳酸钠水溶液中,分层后,将所得有机层浓缩,柱层析分离,得到化合物viii-1。本发明对所述浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0137]
得到化合物viii-1后,本发明将所述化合物viii-1、三氯氧磷和第七溶剂混合,进行氯代反应,得到化合物ix-1。
[0138]
在本发明中,所述第七溶剂优选为甲苯或乙腈;所述三氯氧磷与化合物viii-1的摩尔比优选为(1.0~10):1,更优选为4.0:1;本发明对所述第七溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0139]
在本发明中,所述氯代反应的温度优选为40~120℃,更优选为100℃;时间优选为2~12h,更优选为6h。
[0140]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后,将所得反应液倒入冷的浓度为-0~5℃的饱和碳酸钠水溶液中,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物ix-1。本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0141]
得到化合物ix-1后,本发明将所述化合物ix-1、r3h、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物x-1。
[0142]
在本发明中,所述第六碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺;所述第八溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;本发明对所述第八溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0143]
在本发明中,所述r3h中r3优选
[0144]
为:
[0145]
在本发明中,所述r3h与化合物ix-1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第六碱与化合物ix-1的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;所述第三取代反应的温度优选为20~120℃,更优选为80℃,时间优选为2~12h,更优选为6h。
[0146]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物x-1。本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0147]
得到化合物x-1后,本发明将所述化合物x-1、化合物xv、第二催化剂、配体、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xi-1。在本发明中,所述第二催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯;所述配体优选为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯或4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽,所述第七碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第九溶剂优选为二氧六环-水、四氢呋喃-水-n,n-二甲基甲酰胺或甲苯;本发明对所述第九溶剂的用量及其混合溶剂的配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0148]
在本发明中,所述化合物xv与化合物x-1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二催化剂与化合物x-1的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.1:1;所述第七碱与化合物x-1的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为2.0:1;所述偶联反应的温度优选为60~120℃,更优选为80℃;时间优选为4~24h,更优选为5h。
[0149]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xi-1;本发明对
所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0150]
得到化合物xi-1后,本发明将所述化合物xi-1、第三催化剂、第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xii-1。
[0151]
在本发明中,所述第三催化剂为酸或碱;当碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾时,所述第十溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或乙二醇;当所述酸优选质量浓度为36%盐酸、33%溴化氢乙酸溶液或33%溴化氢水溶液时,所述第十溶剂优选为乙醇、乙酸或水。本发明对所述第十溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0152]
在本发明中,所述第三催化剂与化合物xi-1的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为3.0:1;所述第二水解反应的温度优选为20~100℃,更优选为80℃,时间优选为4~12h,更优选为10h。
[0153]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xii-1;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0154]
得到化合物xii-1后,本发明将所述化合物xii-1、化合物xiii-1、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物。
[0155]
在本发明中,所述第二缩合剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和/1-羟基苯并三氮唑摩尔比1:1组合物或二环己基碳二亚胺;所述第八碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶,所述第十一溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈。本发明对所述第十一溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0156]
在本发明中,所述化合物xiii-1与化合物xii-1的摩尔比优选为
[0157]
(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二缩合剂与化合物xii-1摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为1.4:1;所述第八碱与化合物xii-1的摩尔比优选为(1~3.0):1,更优选为2.0:1;所述第二缩合反应的温度优选为20~100℃,更优选为室温;时间优选为4~12h,更优选为6h。
[0158]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完全后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0159]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式ii且r2为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基或环戊烷甲基或氢时,
[0160]
将化合物viii
’‑
1、r2x、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物x
’‑
1;
[0161]
将所述化合物x
’‑
1、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xi
’‑
1;
[0162]
将所述化合物xi
’‑
1、第三催化剂和第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xii
’‑
1;
[0163]
将所述化合物xii
’‑
1、化合物xiii-1、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物。
[0164]
在本发明中,当所述3-取代菲啶类化合物为式ii且r2为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基或环戊烷甲基或氢时,反应过程为:
[0165][0166]
得到化合物viii
’‑
1后,本发明将所述化合物viii-1、r2x、第六碱和第八溶剂混合,进行第三取代反应,得到化合物x
’‑
1。
[0167]
在本发明中,所述r2x(x为br或cl);r2优选为:
[0168][0169]
在本发明中,所述第六碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺;所述第八溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;本发明对所述第八溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0170]
在本发明中,所述r2x与化合物viii
’‑
1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第六碱与化合物viii
’‑
1的摩尔比优选为(1.0~4.0):1,更优选为2.0:1;所述第三取代反应的温度优选为20~120℃,更优选为80℃,时间优选为2~12h,更优选为6h。
[0171]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物x
’‑
1。本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0172]
得到化合物x
’‑
1后,本发明将所述化合物x
’‑
1、化合物xv、第二催化剂、第七碱和第九溶剂混合,进行偶联反应,得到化合物xi
’‑
1。
[0173]
在本发明中,所述第二催化剂优选为四三苯基磷钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯;所述第七碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾;所述第九溶剂优选为二氧六环-水、四氢呋喃-水-n,n-二甲基甲酰胺或甲苯;本发明对所述第九溶剂的用量及其混合溶剂的配比没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0174]
在本发明中,所述化合物xv与化合物x
’‑
1的摩尔比优选为(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二催化剂与化合物x
’‑
1的摩尔比优选为(0.05~0.5):1,更优选为0.1:1;所述第七碱与化合物x
’‑
1的摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为2.0:1;所述偶联反应的温度优选为60~120℃,更优选为80℃;时间优选为4~24h,更优选为5h。
[0175]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xi
’‑
1;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0176]
得到化合物xi
’‑
1后,本发明将所述化合物xi
’‑
1、第三催化剂和第十溶剂混合,进行第二水解反应,得到化合物xii
’‑
1。
[0177]
在本发明中,所述第三催化剂优选为酸或碱;当所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾时,所述第十溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或乙二醇;当所述酸优选质量浓度为36%盐酸、33%溴化氢乙酸溶液或33%溴化氢水溶液时,所述第十溶剂优选为乙醇、乙酸或水。本发明对所述第十溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0178]
在本发明中,所述第三催化剂与化合物xi
’‑
1的摩尔比优选为(1.0~5.0):1,更优选为3.0:1;所述第二水解反应的温度优选为20~100℃,更优选为80℃,时间优选为4~12h,更优选为10h。
[0179]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完毕后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到化合物xii
’‑
1;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0180]
得到化合物xii
’‑
1后,本发明将所述化合物xii
’‑
1、化合物xiii-1、第八碱、第二缩合剂和第十一溶剂混合,进行第二缩合反应,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物。
[0181]
在本发明中,所述第二缩合剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和/1-羟基苯并三氮唑摩尔比1:1组合物或二环己基碳二亚胺;所述第八碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶,所述第十一溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈。本发明对所述第十一溶剂的用量没有特殊的限定,根据实际需求调整即可。
[0182]
在本发明中,所述化合物xiii-1与化合物xii
’‑
1的摩尔比优选为
[0183]
(0.8~2.0):1,更优选为1.0:1;所述第二缩合剂与化合物xii
’‑
1摩尔比优选为(1.0~3.0):1,更优选为1.4:1;所述第八碱与化合物xii
’‑
1的摩尔比优选为(1~3.0):1,更优选为2.0:1;所述第二缩合反应的温度优选为20~100℃,更优选为室温;时间优选为4~12h,更优选为6h。
[0184]
本发明优选采用tlc检测反应,反应完全后向所得产物中加水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,得到式ii所示3-取代菲啶类化合物;本发明对所述萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析分离的过程没有特殊的限定,按照本领域熟知的过程进行即可。
[0185]
在本发明中,当所述所示3-取代菲啶类化合物为式ii时,反应过程为:
[0186][0187]
本发明提供了上述技术方案所述3-取代菲啶类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的3-取代菲啶类化合物在制备kras-g12c抑制剂中的应用。本发明通过3-取代菲啶类化合物抑制kras-g12c活性达到治疗肿瘤目的。
[0188]
本发明提供了一种抑制肿瘤药物组合物,包括上述技术方案所述3-取代菲啶类化合物,或包括所述3-取代菲啶类化合物的立体异构体、非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物。
[0189]
在本发明中,所述抑制肿瘤药物组合物优选还包括药用载体和/或稀释剂。本发明对所述药用载体、稀释剂的种类没有特殊的限定,本领域熟知的相应试剂均可。
[0190]
在本发明中,所述肿瘤优选包括皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病,慢性粒细胞白血病、成人t
细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤或纤维肉瘤。
[0191]
在本发明中,“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性及特性的盐,包括:酸加成盐,是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的;所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或高氯酸;所述有机酸诸如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸;优选为盐酸或(l)-苹果酸;或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时,形成盐,所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子;所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n-甲基葡糖胺及其类似物。
[0192]“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。
[0193]“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
[0194]“苯基”是指以苯环为官能团的基团。
[0195]“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即,共享相邻碳原子对的环)基团。优选地,芳基在环中具有6到12个碳原子。
[0196]
除非另有说明,否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的。因此,本发明亦涵盖具有抑制kras-g12c活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或( )异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
[0197]
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
[0198]
实施例1
[0199]
化合物1:1-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成:
[0200][0201]
第一步:
[0202]
将化合物1a(172.0g,1.0mol)、化合物1b(206.1g,1.0mol)、碳酸铯(486.0g,1.5mol)溶于乙睛(1000ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕后加水(1000ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)提取,有机层干燥,浓缩,柱层析分离得到类白色固体241.3g,收率67.3%。
[0203]
第二步:
[0204]
将化合物1c(241.0g,673.2mmol)、氢氧化锂(32.3g,1.34mol)溶于甲醇(1000ml)和水(500ml),于40℃搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕后加稀盐酸(2n)1000ml淬灭反应,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)提取,合并有机层,浓缩,柱层析分离得到类白色固体197.3g,收率为85.2%。第三步:
[0205]
将化合物1d(197.0g,572.7mmol)、化合物1e(170.0g,572.7mmol)、三乙胺(86.8g,859.1mmol)溶于dmf(1000ml)中,室温下加入hatu(261.1g,687.2mmol),搅拌反应4h,反应完毕后加水500ml淬灭反应,分层,水相用乙酸乙酯(1000ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体278.4g,收率为78.0%。
[0206]
第四步:
[0207]
将化合物1f(278g,446.9mmol)溶于dmf(1000ml)中,室温下加入氢化钠(35.8g,893.9mmol)搅拌反应1h,然后加入4-甲氧基氯苄(67.7g,446.9mmol),室温搅拌反应10h,tlc检测,反应完毕后加水500ml淬灭反应,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体268.5g,收率为80.8%。
[0208]
第五步:
[0209]
将化合物1g(270.0g,363.4mmol),碳酸钾(100.3g,726.8mmol)、四三苯基磷钯(21.0g,18.2mol)置于甲苯(1000ml),升温至回流,搅拌反应12h,tlc检测反应,反应完毕后过滤,滤液浓缩,柱层析分离得到灰色固体189.5g,收率为89.2%。
[0210]
第六步:
[0211]
将化合物1h(189.0g,307.3mmol),对甲基苯磺酸(105.7g,614.6mmol)置于甲苯(1000ml)升温至回流,搅拌反应4h,tlc检测反应,反应完毕后倒入1000ml的2n碳酸钠溶液中,分层,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体130.4g,收率为85.7%。
[0212]
第七步:
[0213]
将化合物1i(49.5g,100mmol),三氯氧磷(60.7g,400mmol)置于乙腈(500ml),升温至100℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕将反应液倒入0~5℃的饱和碳酸钠溶液(500ml)中,用乙酸乙酯(1000ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体32.1g,收率为62.6%。
[0214]
第八步:
[0215]
将化合物1j(5.1g,10mmol),1k(1.22g,10mmol),碳酸钾(2.8g,20mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体3.1g,收率为55.0%。
[0216]
第九步:
[0217]
将化合物1l(2.82g,5.0mmol),1m(870mg,5.0mmol),pd(dppf)cl2(366mg,0.5mmol),碳酸钠(1.0g,10mmol)置于四氢呋喃(50ml)和水(10ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.7g,收率为55.4%
[0218]
第十步:
[0219]
将化合物1n(1.7g,2.8mmol),氢氧化钠(331mg,8.4mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.0g,收率为72.3%。
[0220]
第十一步:
[0221]
将化合物1o(297mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固156mg,收率为56.9%。esi( )m/z=549.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j=8.4hz,1h),7.90(d,j=8.5hz,1h),7.82(d,j=1.8hz,1h),7.57-7.42(m,3h),7.38-7.30(m,1h),7.21(dd,j=8.5,5.0hz,1h),6.89(dd,j=16.6,10.5hz,1h),6.18(dd,j=16.6,2.4hz,1h),5.74(dd,j=10.5,2.4hz,1h),4.63-4.60(m,2h),4.35(tq,j=7.3,3.9hz,1h),4.26-4.20(m,2h),3.83-3.80(m,4h),3.303.24(m,7h).
[0222]
实施例2
[0223]
化合物2:1-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟-6-((2-吗啉乙基)氨基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
[0224][0225]
第一步:
[0226]
将化合物1j(5.1g,10mmol),1k(1.3g,10mmol),碳酸钾(2.8g,20mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体3.6g,收率为59.3%。
[0227]
第二步:
[0228]
将化合物2b(3.0g,5.0mmol),1m(870mg,5.0mmol),pd(dppf)cl2(366mg,0.5mmol),碳酸钠(1.0g,10mmol)置于四氢呋喃(50ml)和水(10ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体2.0g,收率为60.9%
[0229]
第三步:
[0230]
将化合物2c(2.0g,3.0mmol),氢氧化钾(504mg,9.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率为80.7%。
[0231]
第四步:
[0232]
将化合物2d(269mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固171mg,收率为57.9%。esi( )m/z=592.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.71(d,j=8.7hz,1h),8.14(d,j=8.7hz,1h),7.79(s,1h),7.69-7.65(m,1h),7.59-7.43(m,3h),7.39-7.36(m,2h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.18(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.75(dd,j=10.5,2.4hz,1h),3.98-3.64(m,12h),3.27(s,8h).
[0233]
实施例3
[0234]
化合物3:1-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-8-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
[0235][0236]
第一步:
[0237]
将化合物1j(5.1g,10mmol),1k(1.4g,10mmol),碳酸钾(2.8g,20mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体3.8g,收率为61.9%。第二步:
[0238]
将化合物3b(3.0g,5.0mmol),1m(870mg,5.0mmol),pd(dppf)cl2(366mg,0.5mmol),碳酸钠(1.0g,10mmol)置于四氢呋喃(50ml)和水(10ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体2.2g,收率为66.3%
[0239]
第三步:
[0240]
将化合物3c(2.2g,3.3mmol),氢氧化钾(554mg,9.9mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.1g,收率为61.3%。
[0241]
第四步:
[0242]
将化合物3d(272mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固184mg,收率为61.3%。esi( )m/z=599.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.71(d,j=8.7hz,1h),8.14(d,j=8.7hz,1h),7.79(s,1h),7.69-7.65(m,1h),7.59-7.43(m,3h),7.39-7.36(m,2h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.18(dd,j=16.7,2.4hz,1h),3.87-3.78(s,6h),3.68(s,3h),3.28(s,4h).
[0243]
实施例4
[0244]
化合物4:9-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟-5-(4-甲氧基苄基)菲啶-6(5h)-酮的合成
[0245][0246]
第一步
[0247]
将化合物1i(2.0g,4.0mmol),溶于dmf(10ml)中,室温下加入氢化钠(320mg,8.0mmol)。搅拌反应30分子,然后加入4-甲氧基氯苄(626mg,4mmol),搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕后加入50ml水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.8g,收率74.1%。
[0248]
第二步:
[0249]
将化合物4a(1.7g,2.8mmol)、1m(488mg,2.8mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(592mg,5.6mmol)置于四氢呋喃(40ml)和水(20ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率为71.6%。
[0250]
第三步:
[0251]
将化合物4b(986mg,1.5mmol),氢氧化钠(252mg,4.5mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体568mg,收率为69.5%。
[0252]
第四步:
[0253]
将化合物4c(273mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固181mg,收率为60.4%,esi( )m/z=600.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.74(d,j=8.6,1h),8.28(d,j=8.8hz,1h),7.53-7.42(m,4h),7.39-7.31(m,2h),7.14(d,j=6.5hz,2h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.84(d,j=8.8hz,2h),6.18(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.74(dd,j=10.5,2.4hz,1h),3.87-3.78(s,6h),3.68(s,3h),3.28(s,4h).
[0254]
实施例5
[0255]
化合物5:3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟-9-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苄基)菲啶-6(5h)-酮
[0256][0257]
将化合物4c(273mg,0.5mmol),2-氟丙烯酸(54mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应3h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固155mg,收率为50.2%,esi( )m/z=618.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.73(d,j=8.6,1h),8.28(d,j=8.7hz,1h),7.66-7.61(m,4h),7.52-7.42(m,4h),7.39-7.30(m,2h),7.19-7.11(m,2h),6.89-6.80(m,2h),5.56(s,2h),5.36(dd,j=18.2,4.0hz,1h),5.27(dd,j=50.1,4.0hz,1h),3.83-3.74(m,4h),3.68(s,3h),3.32-3.30(m,4h).
[0258]
实施例6
[0259]
化合物6:9-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(环戊基甲基)-10-氟菲啶-6(5h)-酮的合成。
[0260][0261]
第一步:
[0262]
1i(2.5g,5.0mmol),溶于dmf(25ml)中,室温下加入氢化钠(400mg,10.0mmol)。搅拌反应30分子,然后加入溴甲基环戊烷(815mg,5mmol),搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕后加入50ml水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,浓缩,柱层析分离得到化合物6a为类白色固体2.2g,收率73.8%。
[0263]
第二步:
[0264]
化合物6a(1.7g,3.0mmol)、1m(523mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到化合物6b为类白色固体1.3g,收率为69.1%。
[0265]
第三步:
[0266]
将化合物6b(1022mg,1.6mmol),氢氧化钾(269mg,4.8mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体611mg,收率为75.3%。
[0267]
第四步:
[0268]
将化合物6c(254mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固133mg,收率为47.4%,esi( )m/z=562.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j=8.4hz,1h),8.20(d,j=8.5hz,1h),7.82(d,j=1.8hz,1h),7.57-7.42(m,3h),7.38-7.35(m,2h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.17(dt,j=16.7,2.6hz,1h),5.74(dt,j=10.5,2.6hz,1h),4.40-4.36(m,2h),3.84-3.72(m,4h),3.25(s,4h),2.46-2.32(m,1h),1.72-1.53(m,4h),1.47(td,j=10.8,9.0,3.9hz,2h),1.35(tt,j=15.2,5.6hz,2h).
[0269]
实施例7
[0270]
化合物7:9-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(环丙基甲基)-10-氟菲啶-6(5h)-酮的和成
[0271][0272]
第一步
[0273]
1i(2.5g,5.0mmol),溶于dmf(25ml)中,室温下加入氢化钠(400mg,10.0mmol)。搅拌反应30分子,然后加入溴甲基环丙烷(675mg,5mmol),搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕后加入50ml水淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,浓缩,柱层析分离得到化合物7a为类白色固体2.0g,收率72.7%。
[0274]
第二步:
[0275]
化合物7a(1.7g,3.0mmol)、1m(523mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到化合物6b为类白色固体1.2g,收率为64.8%。
[0276]
第三步:
[0277]
将化合物7b(895mg,1.9mmol),氢氧化钾(313mg,5.6mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体508mg,收率为55.8%。
[0278]
第四步:
[0279]
将化合物7c(240mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固160mg,收率为60.0%,esi( )m/z=534.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)
δ8.75(d,j=8.9,hz,1h),8.21(d,j=8.7,1h),7.68-7.59(m,h),7.59-7.50(m,2h),7.46-7.34(m,3h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.17(dt,j=16.7,2.6hz,1h),5.74(dt,j=10.5,2.6hz,1h),4.43-4.31(m,1h),3.80-3.78(m,4h),3.26(s,4h),2.45(q,j=6.9hz,1h),1.33-1.22(m,2h),1.18(t,j=7.1hz,1h),0.46(tt,j=7.6,1.8hz,1h).
[0280]
实施例8
[0281]
化合物8:9-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟菲啶-6(5h)-酮的合成。
[0282][0283]
第一步:
[0284]
化合物1i(1.5g,3.0mmol)、1m(523mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到化合物6b为类白色固体1.4g,收率为85.4%。
[0285]
第二步:
[0286]
将化合物8a(1.1g,2.0mmol),氢氧化钾(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体621mg,收率为73.1%。
[0287]
第三步:
[0288]
将化合物8b(212mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固182mg,收率为76.0%,esi( )m/z=480.1;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),8.65-8.60(m,1h),8.17(d,j=8.7,1h),7.44-7.39(m,3h),7.36(d,j=1.8hz,1h),7.27(dd,j=8.6,1.8hz,2h),6.89(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.17(dt,j=16.7,2.5hz,1h),5.74(dt,j=10.5,2.5hz,1h),3.86-3.76(m,4h),3.28-3.26(m,4h).
[0289]
实施例9
[0290]
化合物9:3-(2-氯-6-氟苯基)-10-氟-9-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)菲啶-6(5h)-酮的合成。
[0291]
[0292]
将化合物8b(212mg,0.5mmol),2-氟丙烯酸(54mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固168mg,收率为67.6%,esi( )m/z=498.1;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.77(s,1h),8.61(dd,j=8.4,2.0hz,1h),8.16(d,j=8.6hz,1h),7.62(d,j=8.5hz,1h),7.55-7.49(m,2h),7.45-7.38(m,2h),7.36(d,j=1.8hz,1h),7.26(dd,j=8.5,1.8hz,1h),5.35(dd,j=18.1,4.0hz,1h),5.27(dd,j=50.2,4.0hz,1h),3.80-3.76(m,4h),3.30-3.28(m,4h).
[0293]
实施例10
[0294]
化合物10:1-(4-(3-(8-氯萘-1-基)-10-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成。
[0295][0296]
第一步:
[0297]
将化合物1i(15.0g,30mmol),三氯氧磷(18.6g,120mmol)置于乙睛(300ml),升温至100℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕反应液倒入0~5℃的碳酸钠溶液(2n)150ml中,用乙酸乙酯(300ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到化合物10a为类白色固体12.9g,收率为83.4%。
[0298]
第二步:
[0299]
将化合物10a(4.1g,8.0mmol),1k(989mg,8.0mmol),碳酸钾(2.2g,16mmol)溶于二氧六环(50ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体3.9g,收率为86.7%。第三步:
[0300]
将化合物1b(1.2g,2.0mmol),10c(588mg,2.0mmol),pd(dppf)cl2(146mg,0.2mmol),碳酸钠(423mg,4.0mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体896mg,收率为69.3%。
[0301]
第四步
[0302]
将化合物10d(646mg,1.0mmol),氢氧化钾(170mg,3.0mmol)置于乙醇(10ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体443mg,收率为84.0%。
[0303]
第五步:
[0304]
将化合物10e(263mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固166mg,收率为57.2%,esi( )m/z=581.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.79(d,j=7.2,1h),8.33(d,j=8.6,hz,1h),8.18(d,j=8.4,1.8hz,1h),8.12(dd,j=8.4,1.7hz,1h),7.98(d,j=1.8hz,1h),7.71-7.58(m,6h),6.89(dd,j=16.6,10.5hz,1h),6.19(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.76(dd,j=10.5,2.4hz,1h),4.77-4.58(m,1h),4.43-4.35(m,1h),4.24(p,j=2.9hz,1h),3.85-3.75(m,6h),3.46-3.41(m,4h),3.36(s,3h).
[0305]
实施例11
[0306]
化合物11:9-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-3-(8-氯萘-1-基)-10-氟菲啶-6(5h)-酮的合成
[0307][0308]
第一步
[0309]
将化合物1b(2.5g,5.0mmol),10c(1.5g,5.0mmol),pd(dppf)cl2(366mg,0.5mmol),碳酸钠(1.1g,10.0mmol)置于四氢呋喃(25ml)和水(5ml),升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.9mg,收率为67.2%。
[0310]
第二步
[0311]
将化合物11a(1.2g,2.0mmol),氢氧化钠(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体0.7g,收率为76.6%。
[0312]
第三步:
[0313]
将化合物11b(229mg,0.5mmol),丙烯酸(42mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固175mg,收率为68.5%,esi( )m/z=512.1;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),8.52(d,j=8.2hz,1h),8.17-8.10(m,2h),7.53-7.49(m,2h),7.44-7.34(m,4h),7.31-7.24(m,2h),6.88(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.19(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.76(dd,j=10.5,2.4hz,1h),3.78-3.74(m,4h),3.29-3.26(m,4h).
[0314]
实施例12
[0315]
化合物12:3-(8-氯萘-1-基)-10-氟-9-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)菲啶-6(5h)-酮的合成。
[0316][0317]
将化合物11b(229mg,0.5mmol),2-氟丙烯酸(54mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固149mg,收率为56.3%,,esi( )m/z=530.1;1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),8.52(d,j=8.2hz,1h),8.17-8.10(m,2h),7.53-7.49(m,2h),7.44-7.34(m,4h),7.31-7.24(m,2h),5.35(dd,j=18.1,4.0hz,1h),5.26(dd,j=50.2,4.0hz,1h),3.78

3.73(m,4h),3.28(t,j=5.0hz,4h).
[0318]
实施例13
[0319]
化合物13:1-(4-(6-(3-(二甲氨基))氮杂环丁烷-1-基)-10-氟-3-(萘-1-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成。
[0320][0321]
第一步:
[0322]
将化合物10a(4.2g,8.0mmol),13a(802mg,8.0mmol),碳酸钾(2.2g,16.0mmol)溶于二氧六环(50ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反
应,用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体3.8g,收率为81.2%。第二步:
[0323]
将化合物13b(1.7g,3.0mmol),13c(762mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(20ml)和水(4ml),升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率为73.7%。
[0324]
第三步:
[0325]
将化合物13d(1.3g,2.0mmol),氢氧化钾(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体0.8g,收率为79.2%。
[0326]
第四步:
[0327]
将化步物13e(253mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固133mg,收率为47.6%,esi( )m/z=560.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.82-8.76(m,1h),8.66(d,j=8.6hz,1h),8.13(d,j=1.8hz,1h),8.12-7.98(m,2h),7.97-7.89(m,2h),7.73(d,j=1.8hz,1h),7.69-7.37(m,4h),4.44(ddd,j=12.8,8.8,6.8hz,2h),4.18(ddd,j=13.4,8.8,5.7hz,2h),3.63(dq,j=10.1,4.9hz,4h),3.31-3.12(m,5h),2.13(s,6h).
[0328]
实施例14
[0329]
化合物14:1-(4-(10-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(萘-1-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成。
[0330][0331]
第一步:
[0332]
将化合物10b(850g,1.5mmol),13c(381mg,1.5mmol),pd(dppf)cl2(146mg,0.2mmol),碳酸钠(318mg,3.0mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(10ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体722mg,收率为78.6%。
[0333]
第二步:
[0334]
将化合物14a(500mg,0.8mmol),氢氧化钾(135mg,2.4mmol)置于乙醇(10ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(10ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体308mg,收率为78.2%。
[0335]
第三步:
[0336]
将化步物14b(246mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,
1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固138mg,收率为50.5%,esi( )m/z=547.2;1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.79(d,j=8.7hz,1h),8.06-8.03(m,1h),8.00(d,j=8.2hz,1h),7.96-7.94(m,1h),7.93(s,1h),7.74(d,j=2.0hz,1h),7.65-7.62(m,1h),7.59-7.47(m,5h),6.88(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.19(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.76(dd,j=10.5,2.4hz,1h),4.62-4.59(m,2h),4.35(td,j=3.9,2.0hz,1h),4.26-4.23(m,2h),3.83-3.79(m,4h),3.29-3.27(m,7h).
[0337]
实施例15
[0338]
化合物15:1-(4-(10-氟-6-((2-吗啉代乙基)氨基)-3-(萘-1-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成。
[0339][0340]
第一步:
[0341]
将化合物10a(2.6g,5.0mmol),15a(650mg,5.0mmol),碳酸钾(1.4g,10.0mmol)溶于二氧六环(100ml)中,升温至80℃,搅拌反应8h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体2.1g,收率为66.2%。
[0342]
第二步:
[0343]
将化合物15a(1.8g,3.0mmol),13c(762mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(20ml)和水(4ml),升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率为76.3%。
[0344]
第三步:
[0345]
将化合物15c(1.3g,2.0mmol),氢氧化钾(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升
温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体0.9g,收率为84.1%。
[0346]
第三步:
[0347]
将化步物15d(268mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固172mg,收率为58.4%,esi( )m/z=590.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.78(d,j=8.7hz,1h),8.05-8.03(m,1h),8.01(d,j=8.2hz,1h),7.97-7.94(m,1h),7.94(s,1h),7.79(s,1h),7.73(d,j=2.0hz,1h),7.65-7.62(m,1h),7.59-7.47(m,5h),6.88(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.19(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.76(dd,j=10.5,2.4hz,1h),3.98-3.64(m,12h),3.27(s,8h).
[0348]
实施例16
[0349]
化合物16:1-(4-(6-(3-(二甲氨基))氮杂环丁烷-1-基)-10-氟-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成。
[0350][0351]
第一步
[0352]
将化合物13b(1.7g,3.0mmol),16a(774mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(20ml)和水(4ml),升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率为73.7%。
[0353]
第二步:
[0354]
将化合物16b(1.3g,2.0mmol),氢氧化钾(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体0.7g,收率为68.8%。
[0355]
第五步:
[0356]
将化合物16c(255mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固134mg,收率为47.6%。esi( )m/z=564.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.08(s,1h),8.89(d,j=8.5hz,1h),7.93(d,j=8.5hz,1h),7.65(s,2h),7.52-7.38(m,4h),7.33(d,j=8.5hz,1h),6.88(dd,j=16.7,10.5hz,1h),6.17(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.77(dd,j=10.5,2.4hz,1h),4.44(ddd,j=12.8,8.8,6.8hz,2h),4.18(ddd,j=13.4,8.8,5.7hz,2h),3.63(dq,j=10.1,4.9hz,4h),3.31-3.12(m,5h),2.35(s,3h),2.13(s,6h).
[0357]
实施例17
[0358]
化合物17:1-(4-(10-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)菲啶-9-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
[0359][0360]
第一步:
[0361]
将化合物1b(1.7g,3.0mmol),16a(774mg,3.0mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6.0mmol)置于四氢呋喃(20ml)和水(4ml),升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率为69.7%。
[0362]
第二步:
[0363]
将化合物17b(1.2g,2.0mmol),氢氧化钾(336mg,6.0mmol)置于乙醇(30ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类色固体0.7g,收率为70.6%。
[0364]
第三步:
[0365]
将化合物17c(248mg,0.5mmol),丙烯酸(43mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(30ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固167mg,收率为60.7%。,esi( )m/z=551.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.09(s,1h),8.89(d,j=8.5hz,1h),7.92(d,j=8.5hz,1h),7.66(s,2h),7.52-7.39(m,4h),7.34(d,j=8.5hz,1h),6.89(dd,j=16.6,10.5hz,1h),6.18(dd,j=16.7,2.4hz,1h),5.76(dd,j=10.5,2.4hz,1h),4.64-4.57(m,2h),4.34(tt,j=6.3,4.0hz,1h),4.27-4.20(m,2h),3.84-3.80(m,4h),3.31-3.28(m,7h),2.35(s,3h).
[0366]
实施例18
[0367]
化合物18:n'-丙烯酰基-3-(8-氯萘-1-基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)菲啶-9-碳酰肼的合成。
[0368][0369]
第一步:
[0370]
将化合物18a(19.4g,100.0mol)、化合物1e(29.7g,100.0mol)、碳酸铯(48.6g,150.0mol)溶于乙睛(400ml)中,升温至80℃,搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完毕后加水(500ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取,有机层干燥,浓缩,柱层析分离得到类白色固体33.1g,收率70.0%。
[0371]
第二步:
[0372]
将化合物18b(33.0g,69.9mmol)溶于dmf(500ml)中,室温下加入氢化钠(5.6g,139.8mmol)搅拌反应1h,然后加入4-甲氧基氯苄(10.6g,69.9mmol),室温搅拌反应8h,tlc检测,反应完毕后用加水500ml淬灭反应,用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体32.5g,收率为78.5%。
[0373]
第三步:
[0374]
将化合物18c(29.6g,50.0mmol),碳酸钾(13.8g,100.0mmol)、四三苯基磷钯(5.8g,5mol)置于甲苯(500ml),升温至回流,搅拌反应10h,tlc检测反应,反应完毕后过滤,滤液浓缩,柱层析分离得到灰色固体17.4g,收率为72.0%。
[0375]
第四步:
[0376]
将化合物18d(17.0g,35.2mmol)、对甲基苯磺酸(12.1g,70.4mmol)置于甲苯(400ml)中升温至回流,搅拌反应4h,tlc检测反应,反应完毕后倒入500ml的0~5℃碳酸钠(2n)溶液中,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体9.3g,收率为76.6%。
[0377]
第五步:
[0378]
将化合物18e(3.5g,10mmol),三氯氧磷(4.4g,40.0mmol)置于乙腈(100ml)升温至回流,搅拌反应4h,tlc检测反应,反应完毕后倒入100ml的2n碳酸钠溶液中,析出固体,过滤,固体干燥得到类白色固体2.9g,收率为79.2%。
[0379]
第六步:
[0380]
将化合物18f(1.0g,2.5mmol),1k(308mg,2.5mmol),碳酸钾(691mg,5.0mmol)置于
1,4-二氧六环(10ml),升温至100℃,搅拌反应4h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(10ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体812mg,收率为78.5%。
[0381]
第七步:
[0382]
将化合物18g(800mg,1.9mmol),10c(548mg,1.9mmol),pd(dppf)cl2(146mg,0.2mmol),碳酸钠(424mg,4mmol)置于四氢呋喃(10ml)和水(2ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水10ml淬灭反应,用乙酸乙酯(10ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体686mg,收率为72.6%
[0383]
第八步:
[0384]
将化合物18h(600mg,1.2mmol),氢氧化钠(144mg,3.6mmol)溶于甲醇(15ml),升温至40℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加稀盐酸20ml(2n)淬灭反应,用乙酸乙酯(20ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体376mg,收率为66.8%。
[0385]
第九步:
[0386]
将化合物18i(234mg,0.5mmol),18j(52mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(10ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固155mg,收率为55.8%。esi( )m/z=537.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),10.41(s,1h),9.28(d,j=1.7hz,1h),8.59(d,j=8.4hz,1h),8.25(d,j=8.6hz,1h),8.16-8.05(m,3h),7.70-7.60(m,3h),7.59-7.51(m,2h),7.38(dd,j=8.3,1.9hz,1h),6.42(dd,j=17.2,10.3hz,1h),6.28(dd,j=17.2,2.1hz,1h),5.80(dd,j=10.3,2.1hz,1h),4.72-4.65(m,2h),4.42-4.35(m,1h),4.34-4.27(m,2h),3.30(s,3h).
[0387]
实施例19
[0388]
化合物19:n'-丙烯酰基-3-(8-氯萘-1-基)-6-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)菲啶-9-碳酰肼的合成。
[0389][0390]
第一步:
[0391]
将化合物18f(1.8g,5.0mmol),13a(680mg,5.0mmol),碳酸钾(1.4g,10.0mmol)置于1,4-二氧六环(50ml),升温至100℃,搅拌反应4h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率为70.7%。
[0392]
第二步:
[0393]
将化合物19a(1.3g,3mmol),10c(866mg,3mmol),pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol),碳酸钠(636mg,6mmol)置于四氢呋喃(100ml)和水(20ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水100ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.2g,收率为78.4%
[0394]
第三步:
[0395]
将化合物19b(1.1.1g,2.0mmol),氢氧化钠(240mg,6.0mmol)溶于甲醇(50ml),升温至40℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加稀盐酸50ml(2n)淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体596mg,收率为61.8%。
[0396]
第三步:
[0397]
将化合物19c(240mg,0.5mmol),18j(52mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(10ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固190mg,收率为69.1%。esi( )m/z=550.2;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),10.43(s,1h),9.27(d,j=1.7hz,1h),8.58(d,j=8.4hz,1h),8.26(d,j=8.6hz,1h),8.16-8.06(m,3h),7.72-7.60(m,3h),7.59-7.52(m,2h),7.38(dd,j=8.3,1.9hz,1h),6.42(dd,j=17.2,10.3hz,1h),6.28(dd,j=17.2,2.1hz,1h),5.80(dd,j=10.3,2.1hz,1h),4.45-4,47(m,2h),4.18-4.15(m,2h),3.29-3.27(m,1h),2.13(s,6h).
[0398]
实施例20
[0399]
化合物20:n'-丙烯酰基-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-5,6-二氢菲啶-9-碳酰肼的合成。
[0400][0401]
第一步:
[0402]
将化合物18e(3.5g,10.0mmol),1m(1.7g,10.0mmol),pd(dppf)cl2(366mg,0.5mmol),碳酸钠(2.8g,20.0mmol)置于四氢呋喃(50ml)和水(10ml),升温至80℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加水50ml淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体2.7g,收率为68.4%。
[0403]
第二步:
[0404]
将化合物20a(2.7g,6.8mmol),氢氧化钠(820mg,20.5mmol)溶于甲醇(50ml),升温至40℃,搅拌反应5h,tlc检测反应,反应完毕加稀盐酸50ml(2n)淬灭反应,用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.9g,收率为
76.1%。
[0405]
第三步:
[0406]
将化合物20b(183mg,0.5mmol),18j(52mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)置于dmf(10ml)中,室温下加入hatu(266mg,0.7mmol),搅拌反应6h,tlc检测反应,反应完加水20ml淬灭反应,用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到类白色固121mg,收率为55.6%。esi( )m/z=436.1;1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),10.96(s,1h),10.43(s,1h),8.65-8.60(m,1h),8.17(d,j=8.7,1h),7.44-7.39(m,3h),7.36(d,j=1.8hz,1h),7.27(dd,j=8.6,1.8hz,2h),7.36(d,j=1.8hz,1h),6.43(dd,j=17.2,10.3hz,1h),6.29(dd,j=17.2,2.1hz,1h),5.80(dd,j=10.3,2.1hz,1h).
[0407]
实施例21
[0408]
细胞增殖的测定
[0409]
将化合物用dmso配成溶液,3倍稀释至9个溶度梯度,备用;
[0410]
在含有10%胎牛血清、青霉素/链霉素的rpmi 1640培养基中培养含有kras g12c突变的肺癌细胞系nci-h358。将每孔含有2000个细胞的150μl培养基接种到96孔板中,并在37℃的5%co2培养箱中放置过夜,然后加入0.75μl的稀释化合物。将细胞在培养箱中处理5天,参考细胞滴度glo(ctg)试剂盒方法,将120μl的ctg试剂添加到每孔中,并在室温下孵育10分钟,最后在envision 2104读板器上收集光信号,通过计算得到化合物对nci-h358细胞增殖的ic
50
如下表1。
[0411]
表1实施例1~10制备的化合物的ic
50
[0412]
[0413][0414]
由表1可知,本发明制备的3-取代菲啶类化合物具有优异的抗krasg12c突变癌细胞增殖活性,其中代表化合物19细胞增殖抑制活性ic50在22nm,具有极强的生理活性。
[0415]
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
再多了解一些

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