1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一类具有苯并含氮五元杂环结构的化合物，其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法和用途。
背景技术：
2.hippo信号通路的功能包括调控组织器官大小，调控细胞增殖、存活和分化，影响组织的发育和再生过程，其作用至关重要。hippo信号通路被复杂的激酶级联反应调控，其核心节点包括核转录因子tead及其辅助因子yap/taz。在细胞静息状态下，激酶lats1/2磷酸化yap/taz从而促使yap/taz经蛋白酶体降解，或者促使其与细胞质中的14-3-3结合、不进入细胞核。当lats1/2的激酶功能失常之后，未磷酸化yap/taz显著升高并进入细胞核，与核内转录因子tead蛋白结合从而启动下游基因(ctgf、cyr61、axl等)的表达，促进细胞的增殖生长。
3.研究表明，与正常细胞相比，癌细胞中的yap水平异常升高，tead介导的基因转录过度活化，这些特征与肿瘤细胞的过度生长密切相关。此外，依赖于yap过表达的癌细胞对于传统肿瘤药物表现出耐药性。
4.yap没有直接结合dna的结构域，它通过与tead的直接相互作用调控基因转录。现有研究已经清晰阐明，阻断肿瘤细胞内tead/yap的蛋白相互作用具有抗肿瘤活性。首先，在细胞和动物模型内，过度表达不具有dna结合结构域、但具有yap结合结构域的tead2-dn(dominant negative)蛋白，可以竞争性阻断细胞内野生型tead与yap的蛋白相互作用，在小鼠体内可抑制过表达yap所诱导的肝癌形成。其次，内源性蛋白tead4-s是tead4蛋白n-端剪切体。tead4-s尽管缺少与dna结合的结构域、但具有结合yap蛋白的能力。细胞内高表达tead4-s能够阻断yap与全长tead的结合，抑制肿瘤的生长和转移，在小鼠移植瘤模型中表现出抗肿瘤疗效。第三，内源性蛋白vgll4和yap竞争性结合tead，且两者结合tead的界面部分重叠。临床上高表达vgll4的胃癌病人5年存活率更高，重要的原因之一是细胞内vgll4与tead结合，竞争性降低了tead/yap二聚体的数量，抑制tead/yap介导的基因表达水平。上述生物学研究表明，竞争性阻断肿瘤细胞内tead/yap的蛋白相互作用，降低细胞内野生型tead/yap二聚体的数量，能够抑制tead介导的基因转录，表现出抗肿瘤效果，是药物开发热点研究方向之一。
5.文献中报道化合物cpd3.1(smith et al.,2019,j med chem 62,1291-1305),tead-347(bum-erdene et al.,2019,cell chem biol 26,378-389),verteporfin(liu-chittenden et al.,2012,gene dev 26,1300-1305)能够阻断细胞中的tead/yap蛋白相互作用，表现出一定的抗肿瘤活性。专利中wo2019232216，wo2020097389(a1)，wo2020243415a2，也报道了不同结构化合物，具有阻断的tead/yap蛋白相互作用的功能，具有潜在治疗相关疾病的潜力。
(ch2)
m5-co2r
16
；
16.ar2选自下组：取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m6-co2r
17
、-conr
18r19
、-so2nr
20r21
、-(ch2)
m7-so3r
22
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
17.rf选自：取代或未取代的c1-c6烷基、羧基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基；
18.ar3选自下组：取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
19.e1为nr
33
或者o；e2为nr
31r32
或者or
34
；
20.ar4选自下组：取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m8-co2r
23
、-conr
24r25
、-so2nr
26r27
、-(ch2)
m9-so3r
28
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
21.在价键许可的条件下rd在各出现处各自独立选自下组：不存在、氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、-(ch2)
m8-co2r
23
、氰基、硝基、羟基、氧代基团-nh2、甲磺酰基、磺酸基、氨基磺酰基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
22.ar5选自下组：取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m10-co2r
29
、-conr
30r31
、-so2nr
32r33
、-(ch2)
m11-so3r
34
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
23.在各出现处，r
1-r
34
各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基；
24.n1为0、1、2、3或者4；
25.n2为0、1或者2；
26.n3为0、1或者2；
27.n4为1、2或者3；
28.m1-m11各自独立为0、1或者2。
29.在本发明中，r
1-r6是指r1、r2、r3、r4、r5、r6，以此类推。m1-m5是m1、m2、m3、m4、m5，以此类推。
30.在本发明中，所述卤素为f、cl、br或i。
31.本发明中，本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式i化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式i化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
32.在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式i化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲
磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式i化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式i化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐
33.在另一优选例中，所述c5-c8杂环烯基结构为m为氧原子(o)或者-nh-；j、k各自独立地为1-4的整数，且j k＝2、3、4或者5。
34.在另一优选例中，ra为h。
35.在另一优选例中，所述化合物具有式(i-1)所示的结构：
[0036][0037]
式中，r
z1
选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
[0038]
ar6选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：硝基、卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m12-co2r
35
、-conr
36r37
、-so2nr
38r39
、-(ch2)
m13-so3r
40
、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；
[0039]rx1
选自下组：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、c6烷基、-conh-(c1-c6亚烷基)re、其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基；
[0040]
ar7选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m14-co2r
41
、-conr
42r43
、-so2nr
44r45
、-(ch2)
m15-so3r
46
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0041]
rh选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氨基、氰
基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-so2or
15
、氧代基团羟基、-(ch2)
m16-co2r
47
；
[0042]
ar8选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m17-co2r
48
、-conr
49r50
、-so2nr
51r52
、-(ch2)
m18-so3r
53
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0043]ri
选自取代或未取代的c1-c6烷基、羧基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基；
[0044]
ar9选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0045]
ar
10
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m19-co2r
54
、-conr
55r56
、-so2nr
57r58
、-(ch2)
m20-so3r
59
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0046]r35-r
59
各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基；
[0047]
n5为1、2或者3；n6为1、2或者3；n7为0、1、2、3或者4；
[0048]
n8为0、1或者2；n9为0、1或者2；
[0049]
m12-m20各自独立为0、1或者2；
[0050]
ra、re、ar5、n4、a1、a2、a3、a4、a5、e1、e2定义同前。
[0051]
在另一优选例中，所述化合物具有式(i-2)所示的结构：
[0052][0053]
式中，r
y1
为
[0054]
ar
11
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m21-co2r
60
、-conr
61r62
、-so2nr
63r64
、-(ch2)
m22-so3r
65
、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；
[0055]r60-r
65
各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基；
[0056]
n10为0、1、2或者3；
[0057]
m21、m22各自独立为0、1或者2；
[0058]
ra、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前。
[0059]
在另一优选例中，所述化合物具有式(i-3)所示的结构：
[0060][0061]
其中，ra、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前；
[0062]
表示单键或者双键，其中，与r
y2
相连的碳原子不能同时参与形成两个双键；
[0063]rx2
与r
z2
其中之一为不存在，且另一个基团为h、取代或者未取代的c1-c6烷基；ar
12
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m23-co2r
66
、-conr
67r68
、-so2nr
69r70
、-(ch2)
m24-so3r
71
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、-nh2、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
[0064]ry2
选自下组：取代或者未取代的c1-c6烷基、取代或者未取代的ar
13
选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氧代基团卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m25-co2r
72
、-conr
73r74
、-so2nr
75r76
、-(ch2)
m26-so3r
77
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、-nh2、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基、-nhcoc1-c4烷基；
[0065]r66-r
77
各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基；
[0066]
n11为0、1、2或者3；n12为0、1、2或者3；m23-m26各自独立为0、1或者2。
[0067]
在另一优选例中，a1、a2、a3、a4和a5各自独立表示为crb或者n，其中rb在各出现处各自独立选自下组：氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、-nr1r2、-co2r3、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c5-c6环烯基、取代或未取代的c5-c8杂环烷基、取代或未取代的c5-c6杂环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；或者相邻的两rb与相连的碳原子形成取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、硝基、羟基、羧基、氰基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-nh2、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
[0068]
在各出现处，r1、r2、r3各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基。
[0069]
在另一优选例中，x、y、z各自独立地为crc或者nrd，并与苯环的两个碳原子形成五元杂芳环；
[0070]
在价键许可的条件下，rc在各出现处各自独立选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、羧基、-conh-(c1-c6亚烷
基)re、取代或未取代的其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氧代基团羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、5-6元杂芳基、-(ch2)
m1-co2r6、-(ch2)
m2-so3r7、-so2nr8r9、-nr8r9、-nhcoc1-c4烷基；
[0071]
ar1选自下组：取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m3-co2r
10
、-conr
11r12
、-so2nr
13r14
、-(ch2)
m4-so3r
15
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0072]
re选自下组基团：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-so2or
15
、氧代基团羟基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m5-co2r
16
；
[0073]
ar2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m6-co2r
17
、-conr
18r19
、-so2nr
20r21
、-(ch2)
m7-so3r
22
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0074]
rf为取代或未取代的c1-c4烷基或羧基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基；
[0075]
ar3选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0076]
ar4选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m8-co2r
23
、-conr
24r25
、-so2nr
26r27
、-(ch2)
m9-so3r
28
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0077]
在价键许可的条件下rd在各出现处各自独立选自下组：不存在、氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基、其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、-(ch2)
m8-co2r
23
、氰基、硝基、羟基、氧代基团-nh2、甲磺酰基、磺酸基、氨基磺酰基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
[0078]
ar5选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m10-co2r
29
、-conr
30r31
、-so2nr
32r33
、-(ch2)
m11-so3r
34
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0079]r1-r
34
、n1-n4、m1-m11、e1、e2定义同前。
[0080]
在另一优选例中，所述化合物选自实施例表格中列出的任一化合物。
[0081]
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
[0082]
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐或如第二方面的药物组合物的用途，用于制备tead与yap相互作用抑制剂；或用于制备预防和/或治疗核转录因子tead介导的相关疾病；或用于非治疗性地逆转肿瘤细胞对抗肿瘤药物耐药性；或用于制备逆转肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性的药物。
[0083]
在另一优选例中，所述tead与yap相互作用抑制剂用于预防和/或治疗癌症。
[0084]
在另一优选例中，所述核转录因子tead介导的相关疾病为癌症。
[0085]
在另一优选例中，所述癌症选自：多发性骨髓瘤、鳞状细胞癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌。
[0086]
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物用于阻断tead/yap1蛋白相互作用。
[0087]
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物。
[0088]
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物用于制备治疗胃癌的药物。
[0089]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0090]
图1示出化合物对cyr61、ctgf、cdx2基因表达的抑制作用，其中vp表示阳性化合物verteporfin，qj68即实施例4化合物，dmso为未加化合物的空白对照组。
[0091]
图2示出化合物对cyr61、ctgf、cdx2基因表达的抑制作用，其中vp表示阳性化合物verteporfin，qj156即实施例30化合物，qk3即实施例31化合物，dmso为未加化合物的空白对照组。
[0092]
图3示出化合物对ctgf基因表达的抑制作用，其中vp表示阳性化合物verteporfin，lya95即实施例86化合物，lya102即实施例87化合物，dmso为未加化合物的空白对照组。
[0093]
图4示出化合物对cyr61、cdx2基因表达的抑制作用，其中vp表示阳性化合物verteporfin，fc3-2即实施例97化合物，dmso为未加化合物的空白对照组。
具体实施方式
[0094]
本发明的发明人经过长期而深入的研究，意外的发现，本发明所述的化合物能够抑制tead/yap1相互作用，调控肿瘤细胞内tead介导的基因表达，因此可以用于抑制tead/yap1相互作用相关的疾病，如癌症的预防和治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[0095]
合成方法
[0096]
1、化合物中间体s1和s1a的合成方法
[0097]
方法一：化合物s1的合成方法。
[0098][0099]
1)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s2和化合物s3为原料，利用suzuki偶联反应，得到化合物s4；
[0100]
2)、在适当的溶剂(如正丁醇)和适当的反应温度下(例如油浴加热回流、微波加热回流)，化合物s4与水合肼反应，生成化合物s1；
[0101]
其中，a3＝crb；rb为f原子、氯原子、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基等单取代基；
[0102]
r表示oh，或者两个r与相连b原子共同表示频哪醇硼酸酯、-bf3k等可利于s3发生suzkuki偶联反应的硼酸衍生物。
[0103]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前。
[0104]
在通式s1中，以a3＝crb为代表进行描述即为中间体s1a。具体实施过程中，s1和s1a的合成方法同样适用于a1/a2/a4/a5其中的任意一个单元表示crb。
[0105][0106]
方法二：化合物s1a的合成方法。
[0107]
[0108]
1)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以含有rb基团的化合物s5和化合物s6为原料，通过suzuki偶联反应，得到化合物s7；
[0109]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，化合物s7与联硼酸频哪醇酯反应，得到化合物s8；
[0110]
3)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s8与化合物s2为原料，通过suzuki偶联反应，得到化合物s9；
[0111]
4)、在适当的溶剂(如正丁醇)中，化合物s9与水合肼反应，生成化合物s1a；
[0112]
其中，ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前；
[0113]
r的定义与方法一的定义一致。
[0114]
方法三：化合物s9的合成方法。
[0115][0116]
1)、在适当的溶剂(如1,4-二氧六环)中，在钯催化剂(例如pd(dppf)cl
2-ch2cl2)作用下，化合物s2与联硼酸频哪醇酯反应，得到化合物s10；
[0117]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s7和化合物s10为原料，通过suzuki偶联反应，也能够制备化合物s9；
[0118]
其中，ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前。
[0119]
方法四：化合物s9的合成方法。
[0120][0121]
1)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s10和化合物s11为原料，通过suzuki偶联反应，得到化合物s12；
[0122]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s12和含有rb的化合物s5为原料，通过suzuki偶联反应，也能够制备化合物s9；
[0123]
其中，ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前；
[0124]
r的定义与方法一的定义一致。
[0125]
方法五：化合物s9的合成方法。
[0126][0127]
1)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s2和化合物s13为原料，通过suzuki偶联反应，得到化合物s12；
[0128]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s12与含有rb的化合物s5为原料，通过suzuki偶联反应，也能够制备化合物s9；
[0129]
其中，ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前；
[0130]
r的定义与方法一的定义一致。
[0131]
方法六：化合物s1a的合成方法。
[0132][0133]
1)、在适当的溶剂(如正丁醇)和适当的反应温度下(例如油浴加热回流、微波加热回流)，化合物s2与水合肼反应，生成化合物s14；
[0134]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，化合物s14与化合物s8发生suzuki偶联反应，得到化合物s1a；
[0135]
其中，ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5的定义同前。
[0136]
2、终产物i-1的合成方法包括但是不限于方法七、八、九、十、十一。
[0137]
方法七：
[0138][0139]
1)、在适当的溶剂(1,2-二氯乙烷)中，在适当的还原剂(例如nabh(oac)3、nabh3cn、nabh4、bh3)作用下，以化合物s1a和化合物s21为原料，通过还原胺化，得到化合物i-1a；
[0140]
2)、在适当的溶剂(四氢呋喃/甲醇/水)中，还原胺化产物i-1a经适当的碱(lioh或naoh等)水解，得到终产物终产物i-1；
[0141]
其中，仅当i-1a中含有未水解的羧酸酯时，进行步骤2；
[0142]rs1
选自下组基团：取代或未取代的c1-c6烷基、c6烷基、其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基；
[0143]
ar
s1
选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、-(ch2)
q1-co2r
t1
、-conr
t2rt3
、-so2nr
t4rt5
、-(ch2)
q2-so3r
t6
、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0144]
ar
s2
选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0145]rs2
选自下组基团：氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基；其中所述取代是指被选自
下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基；
[0146]ws
、vs分别为n或者o；当ws或者vs未取代完全时，以氢原子补齐；
[0147]rt1-r
t6
各自独立为氢原子或者c1-c4烷基；
[0148]
p1为0、1、2或者3；
[0149]
q1、q2各自独立为0、1或者2；
[0150]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、rx1、rz1的定义同前。
[0151]
方法八：
[0152][0153]
1)、在适当的溶剂(甲醇/水)中，化合物s1a和化合物s22发生金属催化的c-n偶联反应，生成化合物i-1c；
[0154]
2)、在适当的溶剂(四氢呋喃/甲醇/水)中，化合物i-1c经适当的碱(lioh或naoh等)水解，得到终产物终产物i-1；
[0155]
其中，仅当i-1c中含有未水解的羧酸酯时，进行步骤2；
[0156]
ar
s3
选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；
[0157]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、r
x1
、r
z1
的定义同前。
[0158]
方法九：
[0159][0160]
1)、在适当的溶剂(四氢呋喃)中，化合物s1a与boc2o在碱(例如dmap，et3n)的作用下反应，生成化合物s23；
[0161]
2)、在适当的溶剂(二氯甲烷)中，碱(例如dmap，et3n)的作用下反应化合物s23与酰化试剂s24反应，生成化合物s25；
[0162]
3)、在适当的溶剂(二氯甲烷)中，化合物s25与三氟乙酸反应，生成化合物s26；
[0163]
4)、在适当的溶剂(四氢呋喃/甲醇/水)中，化合物s26经适当的碱(lioh或naoh等)水解，得到终产物i-1；
[0164]
其中，lg1为氯原子、溴原子、碘原子、otf、osu等可离去的原子或者基团；
[0165]rs3
为取代或未取代的c1-c6烷基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氧代基团羟基、氨基、羧基、氰基、硝基；
[0166]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、r
x1
、r
z1
的定义同前。
[0167]
方法十：
[0168][0169]
1)、在适当的溶剂(n,n-二甲基甲酰胺)中，在适当的碱(例如lihmds、nah、k2co3、cs2co3、et3n)的作用下反应，化合物s1a与s27反应，生成化合物s28；
[0170]
2)、在适当的溶剂(1,2-二氯乙烷)中，在适当的还原剂(例如nabh(oac)3、nabh3cn、nabh4、bh3)作用下，化合物s27与化合物s21发生还原胺化反应，得到终产物i-1；
[0171]
其中，r
s1
、r
s2
具有如方法七中所述定义；
[0172]
lg2为氯原子、溴原子、碘原子、otf、osu等可离去的原子或者基团；
[0173]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、r
x1
、r
z1
的定义同前；
[0174]
r的定义与方法一的定义一致。
[0175]
方法十一：
[0176][0177]
1)、在合适的溶剂(1,2-二氯乙烷)中，在适当的还原剂(例如nabh(oac)3、nabh3cn、nabh4、bh3)作用下，化合物s1a与化合物s21发生还原胺化反应，生成化合物s29；
[0178]
2)、在合适的溶剂(四氢呋喃)中，在适当的碱(例如dmap、et3n)的作用下，化合物s29与化合物s30反应，生成化合物s31；
[0179]
3)、在合适的溶剂中，化合物s31经脱去保护基团，得到终产物i-1；
[0180]
其中，r
pg
为保护基团取代的r
s1
；当被保护的r
s1
含有氮基团时，上述保护基团为boc、fmoc或者cbz等n保护基团；当被保护的r
s1
含有羧酸酯结构时，上述保护基团为保护羧酸的甲基、乙基、叔丁基等羧酸保护基团；
[0181]rs1
和r
s2
定义与方法七中所述定义一致；
[0182]
ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、rx1、rz1的定义同前。
[0183]
3、终产物i-2的合成方法
[0184]
方法十二：
[0185][0186]
1)、在适当的溶剂(异丙醇)中，在适当的反应试剂作用下(例如bu3p、bu3p/原甲酸酯、(eto)3po/原甲酸酯)作用下，以化合物s41与化合物s42反应，生成化合物s43；
[0187]
2)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，以化合物s43和化合物s8为原料，通过suzuki偶联反应，得到化合物s44；
[0188]
3)、在适当的溶剂(四氢呋喃/甲醇/水)中，化合物s44经适当的碱(lioh或naoh等)水解，得到终产物i-2；
[0189]
其中，x为氯原子、溴原子、碘原子、otf等可离去原子或者基团；
[0190]rs4
为取代或者未取代的c1-c6烷基；
[0191]
ar
s3
为取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、-(ch2)
q3-co2r
t7
、-conr
t8rt9
、-so2nr
t10rt11
、-(ch2)
q4-so3r
t12
、三氟甲基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；
[0192]rt7-r
t12
各自独立为氢原子或者c1-c4烷基；
[0193]
p2为0、1、2或者3；
[0194]
q3、q4各自独立为0、1或者2；
[0195]
r、ra、rb、a1、a2、a3、a4、a5、ry1的定义同前；
[0196]
r的定义与方法一的定义一致。
[0197]
4、化合物中间体s54-1、s54-2、s54-3的合成方法
[0198]
方法十三：
[0199]
[0200]
1)、在适当的溶剂(例如乙醇)中，在适当的酸或氧化剂(对甲基苯磺酸、焦硫酸钠)作用下，化合物s51与含有醛基化合物s52反应，生成化合物s53和s54；
[0201]
其中，x为氯原子、溴原子、碘原子、otf等可离去原子或者基团；
[0202]rs5
为取代或者未取代的c1-c6烷基；
[0203]
ar
s4
选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m23-co2r
66
、-conr
67r68
、-so2nr
69r70
、-(ch2)
m24-so3r
71
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、-nh2、二(c1-c4烷基)氨基、(c1-c4烷基)氨基；
[0204]r66-r
71
各自独立为氢原子或者c1-c4烷基；
[0205]
p3为0、1或者2；
[0206]
ra的定义同前。
[0207]
方法十四：
[0208][0209]
1)、在合适的溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺、dmso)中，在适当的碱(例如lihmds、nah、k2co3、cs2co3、et3n)的作用下反应，化合物s53与化合物s55反应，生成化合物s56；
[0210]
其中，lg3为溴原子、碘原子、oms、ots或者其它易于离去的原子或者基团；
[0211]
x为氯原子、溴原子、碘原子、otf等可离去的原子或者基团；
[0212]rs6
为取代或者未取代的c1-c6烷基；；
[0213]
ar
s5
选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、-(ch2)
m25-co2r
72
、-conr
73r74
、-so2nr
75r76
、-(ch2)
m26-so3r
77
、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、-nh2、(c1-c4烷基)nh-、二(c1-c4烷基)氨基；
[0214]
r66-r77各自独立选自氢原子或者c1-c4烷基；
[0215]
m23-m26各自独立为0、1或者2；
[0216]
p4为1、2或者3；
[0217]rs5
定义与前述方法十三的定义一致。ra的定义同前。
[0218]
5、终产物i-3的合成方法
[0219]
方法十五：
[0220]
[0221]
1)、在合适的溶剂(乙二醇二甲醚/水、甲苯/水、1,4-二氧六环/水、dmf/水等)中，在适当的钯催化剂(例如pd(pph3)4、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、pd2(dba)3、pd(oac)2、pd/c等)和碱(例如na2co3、k2co3、naoh、et3n等)的作用下，化合物s53、s54或者s56与化合物s8发生suzuki偶联反应，生成化合物s57；
[0222]
2)、在合适的溶剂(四氢呋喃/甲醇/水)中，化合物s57被合适的碱(lioh或naoh等)水解，得到终产物i-3；
[0223]
其中，r
s8
为h、-ch
2-r
s5
或者r
s6
；
[0224]
ra、a1、a2、a3、a4、a5、r
x2
、r
y2
、r
z2
的定义同前；
[0225]
r的定义与方法一的定义一致。
[0226]
中间体合成通用合成方法:
[0227]
通用合成方法1，见合成中间体1；
[0228]
通用合成方法2，见合成中间体8；
[0229]
通用合成方法3，见合成中间体19；
[0230]
通用合成方法4，见合成中间体21；
[0231]
通用合成方法5，见合成中间体22；
[0232]
通用合成方法10，见合成中间体38；
[0233]
通用合成方法11，见合成中间体42。
[0234]
实施例合成通用方法：
[0235]
通用合成方法6，见实施例1；
[0236]
通用合成方法7，见实施例26；
[0237]
通用合成方法8，见实施例35；
[0238]
通用合成方法9，见实施例89；
[0239]
通用合成方法12，见实施例138；
[0240]
通用合成方法13，见实施例92；
[0241]
通用合成方法14，见实施例133；
[0242]
通用合成方法15，见实施例140。以市售原料为底物和反应试剂，参照上述方法，可以合成如下化合物：
[0243]
合成中间体1：4-(4-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj50)
[0244][0245]
通用方法一：
[0246]
步骤一：合成4'-氯-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(qj49)
[0247]
将2-溴-6-氟苄腈(200mg)和(4-氯苯基)硼酸(357mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无
水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物219mg。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.64(td,j＝8.17,5.75hz,1h),7.52
–
7.43(m,4h),7.30
–
7.15(m,3h),6.79
–
6.73(m,1h)。
[0248]
步骤二：合成4-(4-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj50)
[0249]
将qj49(219mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和水合肼(85％，5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物207mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.52
–
7.46(m,4h),7.37
–
7.30(m,2h),6.88(dd,j＝6.14,1.71hz,1h)。
[0250]
合成中间体2：4-(3-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj55)
[0251][0252]
以2-溴-6-氟苄腈(200mg)和(4-氯苯基)硼酸(357mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物243mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.47
–
7.27(m,6h),6.81(dd,j＝5.76,2.09hz,1h)。
[0253]
合成中间体3：4-苯基-1h-吲唑-3-胺(qj59)
[0254][0255]
以2-溴-6-氟苄腈(2000mg)和苯硼酸(1342mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物1943mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55
–
7.46(m,4h),7.46
–
7.40(m,1h),7.37(dd,j＝8.34,7.01hz,1h),7.30(d,j＝8.40hz,1h),6.95(d,j＝6.97hz,1h)。
[0256]
合成中间体4：4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj65)
[0257][0258]
以2-溴-6-氟苄腈(500mg)和(4-(叔丁基)苯基)硼酸(490mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物644mg。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.51(d,j＝8.43hz,1h),7.46(d,j＝8.41hz,1h),7.36(dd,j＝8.41,6.97hz,1h),7.31
–
7.26(m,1h),6.95(d,j＝6.95hz,1h),1.39(s,9h)。
[0259]
合成中间体5：4-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj66)
[0260][0261]
以2-溴-6-氟苄腈(500mg)和(3-(叔丁基)苯基)硼酸(490mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物384mg。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.59(t,j＝1.84hz,1h),7.51
–
7.41(m,2h),7.36(dd,j＝8.43,6.77hz,2h),7.30(dd,j＝8.46,1.00hz,1h),6.98(dd,j＝6.94,1.00hz,1h),1.40(s,9h)。
[0262]
合成中间体6：4-(萘-2-基)-1h-吲唑-3-胺(qj71)
[0263][0264]
以2-溴-6-氟苄腈(500mg)和萘-2-基硼酸(473mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物234mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.02
–
7.95(m,2h),7.92(dq,j＝7.36,2.52,2.11hz,2h),7.67(dd,j＝8.40,1.76hz,1h),7.59
–
7.51(m,2h),7.41(dd,j＝8.40,6.96hz,1h),7.34(d,j＝8.39hz,1h),7.05(d,j＝6.92hz,1h)。
[0265]
合成中间体7：4-(1h-吲哚-5-基)-1h-吲唑-3-胺(qj72)
[0266][0267]
以2-溴-6-氟苄腈(500mg)和(1h-吲哚-5-基)硼酸(668mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物736mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.70
–
7.53(m,3h),7.44
–
7.33(m,2h),7.22(dd,j＝8.29,1.74hz,1h),7.11(d,j＝7.10hz,1h),6.55(d,j＝3.15hz,1h)。
[0268]
合成中间体8：4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj99)
[0269][0270]
通用方法二：
[0271]
步骤一：合成4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(qj92)
[0272]
将2-氟-6-碘苄腈(1g)和(4-溴苯基)硼酸(810mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(326mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物956mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.67
–
7.61(m,3h),7.46
–
7.41(m,2h),7.29(dd,j＝7.93,1.00hz,1h),7.23(td,j＝8.47,1.01hz,1h)。
[0273]
步骤二：合成3-氟-2”,3”,4”,5
”‑
四氢-[1,1'：4',1
”‑
三联苯]-2-腈(qj95)
[0274]
将qj92(485mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(244mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(163mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物432mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(td,j＝8.16,5.87hz,1h),7.51(d,j＝0.97hz,4h),7.31(dd,j＝7.81,1.02hz,1h),7.17(td,j＝8.52,1.01hz,1h),6.24(tq,j＝4.00,1.97hz,1h),2.45(tq,j＝6.21,2.29hz,2h),2.25(ddt,j＝8.53,6.33,2.70hz,2h),1.82(dtt,j＝8.85,6.14,3.39hz,2h),1.69(dhept,j＝9.27,3.41hz,2h)。
[0275]
步骤三：合成4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj99)
[0276]
将qj95(432mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和水合肼(85％，5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物356mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.53
–
7.48(m,2h),7.48
–
7.44(m,2h),7.36(dd,j＝8.40,6.99hz,1h),7.28(dd,j＝8.41,0.91hz,1h),6.95(dd,j＝7.02,0.88hz,1h),6.24(tt,j＝3.92,1.73hz,1h),2.47(tq,j＝6.42,2.32hz,2h),2.25(ddt,j＝8.70,6.56,2.99hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.65(m,2h)。
[0277]
合成中间体9：4-([1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj125)
[0278][0279]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(230mg)和苯硼酸(122mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物183mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.75
–
7.71(m,2h),7.69
–
7.65(m,2h),7.63
–
7.59(m,2h),7.48(dd,j＝8.31,7.07hz,2h),7.42
–
7.36(m,2h),7.32(dd,j＝8.39,0.87hz,1h),7.00(dd,j＝6.98,0.92hz,1h)。
[0280]
合成中间体10：5-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj89)
[0281][0282]
以5-溴-2-氟苄腈(500mg)和(4-(叔丁基)苯基)硼酸(490mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物642mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.74(dd,j＝1.65,0.79hz,1h),7.62(dd,j＝8.69,1.67hz,1h),7.58
–
7.52(m,2h),7.49
–
7.44(m,2h),7.36(dd,j＝8.60,0.82hz,1h),1.38(s,9h)。
[0283]
合成中间体11：5-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj90)
[0284][0285]
以5-溴-2-氟苄腈(500mg)和(3-(叔丁基)苯基)硼酸(490mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物641mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.74(dd,j＝1.64,0.84hz,1h),7.64
–
7.60(m,2h),7.45
–
7.35(m,4h),1.40(s,9h)。
[0286]
合成中间体12：4-(4-异丙基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj98)
[0287][0288]
以2-溴-6-氟苄腈(200mg)和(4-异丙基苯基)硼酸(180mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物216mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.47
–
7.42(m,2h),7.38
–
7.33(m,3h),7.28(dd,j＝8.42,0.89hz,1h),6.94(dd,j＝7.01,0.89hz,1h),3.00(h,j＝6.94hz,1h),1.32(d,j＝6.95hz,6h)。
[0289]
合成中间体13：4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj100)
[0290][0291]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(471mg)和苯硼酸(230mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物423mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.58
–
7.54(m,2h),7.50
–
7.46(m,2h),7.44(d,j＝8.09hz,1h),7.31
–
7.28(m,1h),6.95(ddd,j＝6.69,5.76,0.97hz,1h),6.29(p,j＝2.14hz,1h),2.77(ddt,j＝9.95,6.70,2.25hz,2h),2.58(ddd,j＝7.73,6.03,2.50hz,2h),2.10
–
2.02(m,2h)。
[0292]
合成中间体14：4-(4-环己基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj102)
[0293][0294]
将4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(174mg)加入到茄形烧瓶中，加入甲醇，反应溶液除氧气，加入钯碳(40mg)，反应溶液再次除氧气后，在氢气环境下搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩后得到目标化合物163mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46
–
7.42(m,2h),7.38
–
7.31(m,3h),7.28(dd,j＝8.40,0.89hz,1h),6.94(dd,j＝7.01,0.90hz,1h),2.58(ddt,j＝11.62,6.95,3.41hz,1h),2.00
–
1.85(m,4h),1.78(dtt,j＝12.63,3.15,1.46hz,1h),1.53
–
1.38(m,4h),1.34
–
1.28(m,1h)。
[0295]
合成中间体15：4-(4-环戊基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj106)
[0296][0297]
将4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)加入到茄形烧瓶中，加入甲醇，反应溶液除氧气，加入钯碳(20mg)，反应溶液再次除氧气后，在氢气环境下搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩后得到目标化合物100mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.36
–
7.26(m,6h),6.81(dd,j＝5.87,1.98hz,1h),3.02(tt,j＝9.62,7.43hz,1h),2.06(dddd,j＝13.79,10.97,5.60,2.08hz,2h),1.81(ddt,j＝11.33,9.58,5.80hz,2h),1.74
–
1.65(m,2h),1.60(tdd,j＝12.00,9.45,5.02hz,2h)。
[0298]
合成中间体16：4-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸
叔丁酯(qj128)
[0299][0300]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(710mg)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(877mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物297mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.50(s,4h),7.37(dd,j＝8.42,7.00hz,1h),7.30(dd,j＝8.51,0.91hz,1h),6.95(dd,j＝7.01,0.91hz,1h),6.15(s,1h),4.15
–
4.09(m,2h),3.68(t,j＝5.54hz,2h),2.59(s,2h),1.51(s,9h)。
[0301]
合成中间体17：5-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(qj136)
[0302][0303]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(550mg)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(680mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物216mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.50(s,4h),7.37(t,j＝7.65hz,1h),7.30(d,j＝8.43hz,1h),6.95(d,j＝6.81hz,1h),6.32(s,1h),4.34(s,2h),3.59(s,2h),2.36(s,2h),1.52(s,9h)。合成中间体18：4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj135)
[0304][0305]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(275mg)和吡啶-4-基硼酸(146mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物224mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.72
–
8.69(m,2h),7.78(d,j＝8.30hz,2h),7.65(d,j＝8.15hz,2h),7.60
–
7.56(m,2h),7.41(dd,j＝8.43,6.94hz,1h),7.36
–
7.33(m,1h),6.99(dd,j＝7.02,0.91hz,1h)。
[0306]
合成中间体19：4-(3-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj160)
[0307][0308]
通用方法三：
[0309]
步骤一：合成4'-溴-3'-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯(qj148)
[0310]
将环己-1-烯-1-基硼酸(126mg)和1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(343mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物263mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.44(d,j＝8.20hz,1h),6.92(d,j＝2.12hz,1h),6.84(dd,j＝8.23,2.11hz,1h),6.13(tt,j＝3.90,1.75hz,1h),3.90(s,3h),2.39(tq,j＝6.48,2.28hz,2h),2.21(tq,j＝5.24,2.63hz,2h),1.84
–
1.75(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h)。
[0311]
步骤二：合成2-(3-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(qj149)
[0312]
将qj148(263mg)，联硼酸频那醇酯(318mg)和醋酸钾(294mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,4-二氧六环(10ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物294mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.59(d,j＝7.63hz,1h),6.92(dd,j＝7.64,1.49hz,1h),6.83(d,j＝1.48hz,1h),6.13(tt,j＝3.88,1.71hz,1h),3.82(s,3h),2.42
–
2.32(m,2h),2.17(th,j＝7.28,2.93,2.49hz,2h),1.75(pd,j＝6.16,5.40,1.78hz,2h),1.63(dtt,j＝8.49,5.71,2.38hz,2h),1.31(s,12h)。
[0313]
步骤三：合成3-氟-2'-甲氧基-2”,3”,4”,5
”‑
四氢-[1,1'：4',1
”‑
三联苯基]-2-腈(qj146)
[0314]
将qj149(294mg)和2-溴-6-氟苄腈(238mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(90mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物137mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.63
–
7.60(m,1h),7.52(tdd,j＝6.62,5.05,1.31hz,1h),7.28(dd,j＝7.80,1.02hz,1h),
7.23(dd,j＝7.58,2.06hz,1h),7.18(td,j＝8.56,0.99hz,1h),7.14
–
7.06(m,2h),6.26(tt,j＝3.94,1.70hz,1h),3.91(s,3h),2.49(tq,j＝6.15,2.05hz,2h),2.33
–
2.27(m,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.69(m,2h)。
[0315]
步骤四：合成4-(3-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj160)
[0316]
将qj146(137mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和水合肼(85％，5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物89mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33(dd,j＝8.42,6.96hz,1h),7.26
–
7.20(m,2h),7.13
–
7.09(m,1h),7.06(d,j＝1.61hz,1h),6.92(t,j＝5.56hz,1h),6.25(tt,j＝3.86,1.67hz,1h),3.77(s,3h),2.49(tt,j＝6.23,1.75hz,2h),2.27(tt,j＝6.12,3.01hz,2h),1.87
–
1.80(m,2h),1.75
–
1.68(m,2h)。
[0317]
合成中间体20：4-(2-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk13)
[0318][0319]
以环己-1-烯-1-基硼酸(500mg)和4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(1360mg)为原料，参考通用方法三，得到目标化合物314mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.37(dd,j＝8.40,7.00hz,1h),7.29(dd,j＝8.04,0.78hz,1h),7.24(d,j＝7.63hz,1h),7.05(dd,j＝7.60,1.66hz,1h),7.02(d,j＝1.63hz,1h),6.98(dd,j＝7.01,0.91hz,1h),5.87(tt,j＝3.74,1.73hz,1h),3.86(s,3h),2.42(tt,j＝6.34,2.27hz,2h),2.23(dtd,j＝8.65,6.00,3.21hz,2h),1.81
–
1.67(m,4h)。
[0320]
合成中间体21：4-(3-乙氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk79)
[0321][0322]
通用方法四：
[0323]
步骤一：合成2-溴-5-碘苯酚(qk51)
[0324]
将1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1g)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，冷却至-78℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1m，10ml)。在-78℃下搅拌2h后，自然升温至室温，搅拌过夜。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物948mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.37(d,j＝1.96hz,1h),7.16(d,j＝8.37hz,1h),7.13(dd,j＝8.36,1.95hz,1h),5.50(s,1h)。
[0325]
步骤二：合成4-溴-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-酚(qk55)
[0326]
将qk51(500mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(192mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物451mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.36(d,j＝8.37hz,1h),7.04(d,j＝2.17hz,1h),6.85(dd,j＝8.39,2.21hz,1h),6.13(tq,j＝3.46,1.71hz,1h),2.35(tq,j＝6.23,2.33hz,2h),2.19(ddt,j＝8.47,6.30,2.72hz,2h),1.77(dtt,j＝8.84,6.14,2.75hz,2h),1.68
–
1.62(m,2h)。
[0327]
步骤三：合成4'-溴-3'-乙氧基-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯(qk72)
[0328]
将qk55(100mg)加入到茄形烧瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氢化钠(32mg)，滴加碘乙烷(93mg)，升温至100℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物106mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.43(d,j＝8.25hz,1h),6.90(d,j＝2.11hz,1h),6.83(dd,j＝8.23,2.10hz,1h),6.11(tq,j＝3.89,2.08hz,1h),4.12(q,2h),2.37(tq,j＝6.12,2.22hz,2h),2.20(ddq,j＝6.28,4.28,2.65hz,2h),1.78(dtt,j＝8.76,6.10,2.91hz,2h),1.66(dtt,j＝9.29,6.19,3.01hz,2h),1.47(t,j＝7.00hz,3h)。
[0329]
步骤四：合成2'-乙氧基-3-氟-2”,3”,4”,5
”‑
四氢-[1,1'：4',1
”‑
三联苯]-2-腈(qk75)
[0330]
将qk72(106mg)和2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(148mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物71mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60
–
7.55(m,1h),7.25(dd,j＝8.13,1.22hz,1h),7.19(d,j＝7.89hz,1h),7.15(td,j＝8.61,1.01hz,1h),7.05(dd,j＝7.93,1.67hz,1h),7.02(d,j＝1.64hz,1h),6.20(tt,j＝3.97,1.72hz,1h),4.13(q,j＝6.96hz,2h),2.44(tp,j＝6.20,2.43hz,2h),2.24(tq,j＝6.33,2.75hz,2h),1.80(ddt,j＝11.81,10.40,6.03hz,2h),1.68(dqd,j＝11.66,5.92,2.96hz,2h),1.37(t,j＝7.02hz,3h)。
[0331]
步骤五：合成4-(3-乙氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk79)
[0332]
将qk75(71mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和水合肼(85％，5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物55mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.36(dd,j＝8.40,7.03hz,1h),7.30
–
7.24(m,2h),7.12(dd,j＝7.79,1.75hz,1h),7.08(d,j＝1.69hz,1h),6.95(dt,j＝7.15,1.50hz,1h),6.26(tq,j＝3.94,2.04hz,1h),4.05(q,j＝6.98hz,2h),2.49(tq,j＝6.56,2.37hz,2h),2.28(ddt,j＝8.60,6.34,3.17hz,2h),1.88
–
1.82(m,2h),1.73(dhept,j＝9.24,3.00hz,2h),1.22(t,j＝6.97hz,3h)。
[0333]
合成中间体22：4-(5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑-3-胺(qk83)
[0334][0335]
通用方法五：
[0336]
步骤一：合成2-(5-溴吡啶-2-基)-6-氟苄腈(qk73)
[0337]
将5-溴-2-碘吡啶(310mg)和2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(247mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物50mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.83(dd,j＝2.32,0.77hz,1h),7.98
(dd,j＝8.40,2.36hz,1h),7.72
–
7.65(m,2h),7.62(dd,j＝7.93,1.18hz,1h),7.29(td,j＝8.34,1.14hz,1h)。
[0338]
步骤二：合成2-(5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-6-氟苄腈(qk77)
[0339]
将qk73(50mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(27mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物52mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.81
–
8.76(m,1h),7.78(dd,j＝8.27,2.33hz,1h),7.72(dd,j＝8.23,0.89hz,1h),7.65(td,j＝3.89,2.59hz,2h),7.23(ddd,j＝9.09,5.99,3.51hz,1h),6.95
–
6.89(m,1h),6.29(tt,j＝3.91,1.71hz,1h),2.43(tq,j＝6.28,2.28hz,2h),2.26(tq,j＝6.23,2.74hz,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.72
–
1.66(m,2h)。
[0340]
步骤三：4-(5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑-3-胺(qk83)
[0341]
将qk77(52mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和水合肼(85％，5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物43mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.76
–
8.72(m,1h),7.78(dd,j＝8.32,2.39hz,1h),7.73
–
7.69(m,2h),7.39
–
7.28(m,2h),7.21(dd,j＝6.90,1.07hz,1h),6.26(tt,j＝3.90,1.74hz,1h),2.44(tq,j＝6.40,2.29hz,2h),2.26(tq,j＝6.40,2.80hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.74
–
1.65(m,2h)。
[0342]
合成中间体23：4-(3-异丙氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk84)
[0343][0344]
以4-溴-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-醇(200mg)为原料，参照通用方法四，得到目标化合物62mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33(dd,j＝8.43,7.02hz,1h),7.26
–
7.22(m,2h),7.12(dd,j＝7.86,1.75hz,1h),7.08(d,j＝1.74hz,1h),6.92(dd,j＝7.03,0.87hz,1h),6.22(tt,j＝3.97,1.73hz,1h),4.33(dt,j＝12.10,6.03hz,1h),2.46(tq,j＝6.43,2.39hz,2h),2.25(ddt,j＝8.38,6.32,2.77hz,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.70(pd,j＝6.40,3.62hz,2h),1.14(d,j＝6.10hz,3h),1.07(d,j＝5.99hz,3h)。
[0345]
合成中间体24：4-(6-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-1h-吲唑-3-胺(qk104)
[0346][0347]
以2-溴-5-碘吡啶(500mg)为原料，参照通用方法五，得到目标化合物72mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.71(d,j＝2.35hz,1h),7.78(dd,j＝8.17,2.46hz,1h),7.46(d,j＝8.21hz,1h),7.34
–
7.24(m,2h),6.88(dd,j＝6.51,1.40hz,1h),6.79(tt,j＝3.94,1.71hz,1h),2.55(tq,j＝6.49,2.21hz,2h),2.27(dh,j＝6.54,2.82hz,2h),1.79(dtt,j＝11.13,7.59,4.03hz,2h),1.71
–
1.65(m,2h)。
[0348]
合成中间体25：4-(3-(二甲基氨基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk111)
[0349][0350]
以环己-1-烯-1-基硼酸(158mg)和2-溴-5-碘-n，n-二甲基苯胺(446mg)为原料，参照通用方法四，得到目标化合物55mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.31
–
7.16(m,3h),6.87(d,j＝6.97hz,1h),6.79
–
6.67(m,2h),5.76
–
5.66(m,1h),3.05(s,6h),2.01(ddq,j＝12.33,6.18,3.12hz,2h),1.93
–
1.78(m,2h),1.49
–
1.36(m,4h)。
[0351]
合成中间体26：4-(2-甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk128)
[0352][0353]
以4-溴-1-碘-2-甲基苯(1292mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(500mg)为原料，参照通用方法四，得到目标化合物412mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.38
–
7.30(m,3h),7.30
–
7.26(m,1h),7.23(d,j＝7.70hz,1h),6.99
–
6.94(m,1h),5.69(tt,j＝3.62,1.72hz,1h),2.40(s,3h),2.30(dp,j＝5.75,2.18hz,2h),2.25(dq,j＝6.13,3.50hz,2h),1.84(dhept,j＝9.07,3.04hz,2h),1.76(dtt,j＝8.92,6.10,2.55hz,2h)。
[0354]
合成中间体27：4-(3-甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk129)
[0355][0356]
以1-溴-4-碘-2-甲基苯(1292mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(500mg)为原料，参照通用方法四，得到目标化合物389mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.37
–
7.33(m,2h),7.31(dd,j＝7.83,1.93hz,1h),7.28
–
7.26(m,1h),7.22(d,j＝7.93hz,1h),6.86
–
6.80(m,1h),6.23(tt,j＝4.04,1.76hz,1h),2.47(tq,j＝5.96,2.09hz,2h),2.25(tt,j＝6.04,3.05hz,2h),2.15(s,3h),1.81(qq,j＝5.34,2.91hz,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。
[0357]
合成中间体28：4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(qk145)
[0358][0359]
以环己-1-烯-1-基硼酸(250mg)和2-溴-5-碘苯甲酸甲酯(746mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物365mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝1.93hz,1h),7.58(dd,j＝7.83,1.99hz,1h),7.54(d,j＝8.07hz,1h),7.30
–
7.28(m,1h),7.03(ddd,j＝7.86,6.54,1.19hz,1h),6.94
–
6.89(m,1h),5.65(tt,j＝3.75,1.69hz,1h),3.86(s,3h),2.29(ddd,j＝8.14,5.02,3.05hz,2h),2.18(dtt,j＝6.17,4.25,2.67hz,2h),1.79(dtt,j＝11.19,7.53,4.17hz,2h),1.70(pd,j＝6.70,6.03,4.07hz,2h)。
[0360]
合成中间体29：4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(qk140)
[0361][0362]
以环己-1-烯-1-基硼酸(500mg)和5-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1479mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物175mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝1.98hz,1h),7.60(dd,j＝7.90,1.94hz,1h),7.39
–
7.28(m,3h),6.98
–
6.92(m,1h),5.65(tt,j＝3.67,1.68hz,1h),3.86(s,3h),2.30(tq,j＝6.14,2.24hz,2h),2.19(dtd,j＝8.78,6.08,2.75hz,2h),1.84
–
1.76(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h)。
[0363]
合成中间体30：4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-醇(qk154)
[0364][0365]
以环己-1-烯-1-基硼酸(189mg)和5-溴-2-碘苯酚(730mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物117mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46(d,j＝7.90hz,1h),7.24
–
7.08(m,2h),7.01
–
6.91(m,2h),6.86(d,j＝6.70hz,1h),5.98(tt,j＝3.83,1.73hz,1h),2.44(td,j＝5.68,2.47hz,2h),2.20(h,j＝3.30hz,2h),1.81
–
1.74(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h)。合成中间体31：4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-醇(ql1)
[0366][0367]
以环己-1-烯-1-基硼酸(366mg)和5-溴-2-碘苯酚(953mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物151mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.73
–
7.67(m,1h),7.52
–
7.47(m,2h),7.26
–
7.21(m,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.29
–
6.23(m,1h),2.49
–
2.42(m,2h),2.29
–
2.22(m,2h),1.85
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h)。
[0368]
合成中间体32：3-氨基-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(ql16)
[0369][0370]
将4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(500mg)和4-二甲氨基吡啶(49mg)加入到
茄形烧瓶中，加入乙腈(5ml)和三乙胺(384mg)，滴加二碳酸二叔丁酯(452mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌30min。反应结束后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物536mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.40hz,1h),7.60
–
7.51(m,3h),7.40(dd,j＝7.71,4.72hz,2h),7.13(d,j＝7.26hz,1h),5.04(s,2h),1.60(d,j＝3.52hz,9h),1.34(s,9h)。
[0371]
合成中间体33：3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(ql27)
[0372][0373]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(500mg)为原料，参照ql16合成方法，得到目标化合物503mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55
–
7.44(m,4h),7.43
–
7.37(m,2h),7.11(dd,j＝7.28,0.95hz,1h),6.24(dtt,j＝5.73,3.95,1.65hz,1h),2.46(dddt,j＝8.42,6.14,4.31,2.42hz,2h),2.25(dtp,j＝6.33,4.50,2.39hz,2h),1.82(qq,j＝6.10,2.75,2.35hz,2h),1.72
–
1.67(m,11h)。
[0374]
合成中间体34：2-(3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-醇(ql103)
[0375][0376]
步骤一：合成2-(3-氨基-4-碘-1h-吲唑-1-基)乙-1-醇(ql92)
[0377]
将2-氟-6-碘苄腈(500mg)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇(10ml)和2-羟基苯丙氨酸-1-醇(5ml)，升温至110℃，搅拌过夜。反应结束后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物242mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.41(dd,j＝7.28,0.71hz,1h),7.21(dd,j＝8.45,0.69hz,1h),6.97(dd,j＝8.50,7.27hz,1h),4.21(dd,j＝5.52,4.16hz,2h),4.03
–
3.99(m,2h)。
[0378]
步骤二：合成2-(3-氨基-4-(4-溴苯基)-1h-吲唑-1-基)乙-1-醇(ql99)
[0379]
将ql92(242mg)和(4-溴苯基)硼酸(160mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(65mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物247mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.62
–
7.57(m,2h),7.38
–
7.32(m,3h),7.25(dd,j＝8.61,0.78hz,1h),6.86(dd,j＝7.03,0.80hz,1h),4.28
–
4.24(m,2h),4.04
–
4.00(m,2h)。
[0380]
步骤三：合成2-(3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-醇(ql103)
[0381]
将ql99(247mg)和环己-1-烯-1-基硼酸(113mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(65mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物193mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.51
–
7.48(m,2h),7.44
–
7.40(m,2h),7.35(dd,j＝8.50,6.97hz,1h),7.21(d,j＝8.50hz,1h),6.90(d,j＝6.98hz,1h),6.24(tt,j＝3.97,1.69hz,1h),4.25(t,j＝5.08hz,2h),4.02(t,j＝5.13hz,2h),2.46(tq,j＝6.20,2.19hz,2h),2.28
–
2.22(m,2h),1.86
–
1.79(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。
[0382]
合成中间体35：4-(4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(lya6)
[0383][0384]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(100mg)和2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(76mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物43.5mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.56
–
7.48(m,4h),7.41
–
7.34(m,1h),7.31(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),6.96(dd,j＝6.9,0.9hz,1h),6.24(tt,j＝3.0,1.6hz,1h),4.37(q,j＝2.8hz,2h),3.98(t,j＝5.4hz,2h),2.59(dddd,j＝5.7,4.5,2.9,1.5hz,2h)。
[0385]
合成中间体36：4-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(lya10)
[0386]
[0387]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(100mg)和吡啶-3-基硼酸(44.7mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物48.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.89(d,j＝2.3hz,1h),8.54(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.17(ddd,j＝8.0,2.4,1.6hz,1h),7.83
–
7.78(m,2h),7.67
–
7.61(m,2h),7.54(ddd,j＝7.9,4.9,0.9hz,1h),7.41
–
7.30(m,2h),6.92(dd,j＝6.5,1.4hz,1h)。合成中间体37：4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸(fb55)
[0388][0389]
步骤一：合成4-溴-1h-吲唑-3-羧酸(fb47)
[0390]
将4-溴吲哚-2,3-二酮(6g)和氢氧化钠(1176mg)加入到茄形烧瓶中，加入水(48ml)，升温至50℃，搅拌30min。反应结束后，冷却到0℃。滴加亚硝酸钠溶液(2028mg)和稀硫酸(浓硫酸：水＝4.2ml：60ml)，并于0℃下搅拌30min。随后加入氯化亚锡一水合物(15g)和浓盐酸(60ml)，在n2保护下缓慢升温至室温，搅拌2h。反应结束后，加水淬灭反应，减压抽滤，滤饼用水洗涤后用甲醇溶解，旋转蒸发仪浓缩，得到目标化合物(7g)，不用进一步纯化，直接用于下一步。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝7.3hz,1h),7.32
–
7.27(m,1h)。
[0391]
步骤二：合成4-溴-1h-吲唑-3-羧酸甲酯(fb49)
[0392]
将fb47(7g)加入到茄形烧瓶中，加入甲醇(80ml)，滴加浓硫酸(0.5ml)，升温至65℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物545mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.59(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),7.54(dd,j＝7.4,0.7hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,7.5hz,1h),4.06(s,3h)。
[0393]
步骤三：合成4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸甲酯(fb53)
[0394]
将fb49(574mg)和4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(673mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(15ml)和碳酸钠水溶液(2m，10ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(179mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物500mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68
–
7.59(m,1h),
7.49
–
7.38(m,3h),7.36
–
7.30(m,2h),7.18(t,j＝6.6hz,1h),6.16(tq,j＝3.9,1.9hz,1h),3.33(d,j＝1.5hz,3h),2.43(ddt,j＝6.6,4.8,2.3hz,2h),2.25
–
2.19(m,2h),1.83
–
1.74(m,2h),1.72
–
1.61(m,2h).
[0395]
步骤四：合成4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸(fb55)
[0396]
将fb53(500mg)加入到茄形烧瓶中，加入40ml混合溶剂(meoh：h2o＝1：1)，随后加入氢氧化钠(361mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入稀盐酸，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，打浆纯化，得到目标化合物216mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,2h),7.33(d,j＝8.2hz,2h),7.15(d,j＝7.1hz,1h),6.31
–
6.20(m,1h),2.41(s,2h),2.27
–
2.17(m,2h),1.82
–
1.70(m,2h),1.69
–
1.59(m,2h)。
[0397]
合成中间体38：3-((4-溴-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fb94)
[0398][0399]
通用方法十：
[0400]
步骤一：合成3-((4-溴-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fb94)
[0401]
将2-溴-6-硝基苯甲醛(130mg)和3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(125mg)加入到茄形烧瓶中，加入异丙醇(10ml)，升温至80℃搅拌4h。反应结束后，冷却至室温，滴加三丁基膦(453mg)，升温至80℃下搅拌16h。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物95.2mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.01(dt,j＝9.1,1.9hz,2h),7.94(d,j＝1.0hz,1h),7.65(dd,j＝8.6,0.9hz,1h),7.50
–
7.38(m,2h),7.25
–
7.20(m,1h),7.13(dd,j＝8.7,7.2hz,1h),5.62(s,2h),3.90(s,3h)。
[0402]
合成中间体39：4-((4-溴-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fb114)
[0403][0404]
以2-溴-6-硝基苯甲醛(115mg)和4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(90.7mg)为原料，参照通用方法十，得到目标化合物29.4mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.06
–
8.00(m,2h),7.95(s,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.24(d,j＝7.2hz,1h),7.14(dd,j＝8.7,7.2hz,1h),5.64(s,2h),3.90(s,3h)。
[0405]
合成中间体40：4-(2-(4-溴-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(fb129)
[0406][0407]
以2-溴-6-硝基苯甲醛(230mg)和4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(211mg)为原料，参
照通用方法十，得到目标化合物101mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.00
–
7.96(m,2h),7.78(s,1h),7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.26(d,j＝7.1hz,1h),7.23
–
7.15(m,3h),4.68(t,j＝7.3hz,2h),3.93(s,3h),3.43(t,j＝7.3hz,2h)。
[0408]
合成中间体41：3-(2-(4-溴-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(fb148)
[0409][0410]
以2-溴-6-硝基苯甲醛(230mg)和3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(192.3mg)为原料，参照通用方法十，得到目标化合物57.6mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.91(d,j＝7.7hz,1h),7.83(s,1h),7.74(s,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.22(d,j＝7.0hz,2h),7.17
–
7.10(m,1h),4.63(t,j＝7.4hz,2h),3.88(s,3h),3.38(t,j＝7.4hz,2h)。合成中间体42：4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb157-1)和4-(4-溴-1-(4-(甲氧基羰基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb157-2)
[0411][0412]
通用方法十一：
[0413]
步骤一：合成4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb157-1)和4-(4-溴-1-(4-(甲氧基羰基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb157-2)
[0414]
将3-溴苯1,2-二胺(187mg)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(181mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙醇(8ml)，加入对甲苯磺酸一水合物，升温至80℃，搅拌24h。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到fb157-1和fb157-2的混合物286mg。1h nmr(500mhz,methanol-d
4,
fb157-1)δ8.23(s,4h),7.71(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),7.64(dd,j＝7.8,0.8hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),3.97(s,3h)。1h nmr(500mhz,methanol-d4,fb157-2)δ8.32
–
8.16(m,2h),8.04
–
7.94(m,2h),7.95
–
7.83(m,2h),7.75(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.42(t,j＝8.1hz,1h),7.22(d,j＝8.2hz,2h),5.75(s,2h),3.96(s,3h),3.88(s,3h)。
[0415]
合成中间体43：3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb160-1)和3-(4-溴-1-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(fb160-2)
[0416][0417]
以3-溴苯1,2-二胺(561mg)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(541.2mg)为原料，参照通用方法十一，得到fb160-1和fb160-2的混合物752mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d,fb160-1)δ8.65(s,1h),8.38(d,j＝7.8hz,1h),8.14(d,j＝7.8hz,1h),7.65(s,1h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.18(t,j＝7.9hz,1h),3.95(s,3h)。1h nmr(500mhz,methanol-d4,fb160-2)δ8.26(t,j＝1.7hz,1h),8.22(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.93
–
7.90(m,1h),7.71
–
7.65(m,2h),7.62(dd,j＝7.8,0.9hz,1h),7.58(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.34
–
7.28(m,1h),5.64(s,2h),3.87(s,3h),3.83(s,3h)。
[0418]
合成中间体44：2-(4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯(fc56-1)和2-(4-(4-溴-1-(4-(2-甲氧基-2-氧乙基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯(fc56-2)
[0419][0420]
以3-溴苯1,2-二胺(156.7mg)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(163.7mg)为原料，参照通用方法十一，得到fc56-1和fc56-2的混合物169mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4,fc56-1)δ8.12
–
8.06(m,2h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.57(d,j＝8.1hz,2h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),3.80(s,2h),3.72(s,3h)。1h nmr(500mhz,chloroform-d,fc56-2)δ7.69
–
7.63(m,2h),7.57(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.30
–
7.24(m,2h),7.23
–
7.15(m,2h),7.02(d,j＝8.1hz,2h),5.46(s,2h),3.72
–
3.68(m,8h),3.62(s,2h)。
[0421]
合成中间体45：2-(3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯(fc55-1)和2-(3-(4-溴-1-(3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯(fc55-2)
[0422][0423]
以3-溴苯1,2-二胺(335mg)和2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(350mg)为原料，参照通用方法十一，得到fc55-1和fc55-2的混合物419mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4,fc55-1)δ8.10
–
8.02(m,2h),7.72(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.67(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),7.64
–
7.62(m,2h),7.44
–
7.39(m,1h),3.83(s,2h),3.72(s,3h)。1h nmr(500mhz,methanol-d4,fc55-2)δ7.69(q,j＝1.6,1.1hz,1h),7.65
–
7.52(m,5h),7.39
–
7.34(m,1h),7.24(dd,j＝7.6,2.7hz,1h),7.19(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.04
–
6.97(m,2h),5.60(s,2h),3.74(s,2h),3.64(s,3h),3.60(s,3h),3.56(s,2h)。
[0424]
合成中间体46：4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qm73)
[0425][0426]
以2-溴-6-氟苄腈(521mg)和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(521mg)为原料，参照通用方法一，得到目标化合物577mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.76(d,j＝8.01hz,2h),7.66(d,j＝7.93hz,2h),7.42
–
7.32(m,2h),6.96(dd,j＝6.78,1.07hz,1h)。
[0427]
合成中间体47：4-(2-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm82)
[0428][0429]
以环己-1-烯-1-基硼酸(630mg)和4-溴-2-氟-1-碘苯(1500mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物623mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.38
–
7.33(m,2h),7.32
–
7.28(m,1h),7.25(dd,j＝7.78,1.46hz,1h),7.20(dd,j＝11.64,1.73hz,1h),6.94(dd,j＝6.92,0.99hz,1h),6.05(tt,j＝3.79,1.68hz,1h),2.47
–
2.39(m,2h),2.28
–
2.21(m,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.74
–
1.67(m,2h)。
[0430]
合成中间体48：4-(3-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm85)
[0431][0432]
以环己-1-烯-1-基硼酸(630mg)和1-溴-2-氟-4-碘苯(1500mg)为原料，参照通用方法三，得到目标化合物551mg。
[0433]
合成中间体49：4-(4-环丙基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qm107)
[0434][0435]
以4'-溴-3-氟-[1,1'-联苯]-2-腈(500mg)和环丙基硼酸(156mg)为原料，参照通用方法二，得到目标化合物266mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.44(d,j＝7.68hz,2h),7.40
–
7.27(m,2h),7.21(d,j＝7.83hz,2h),6.95(d,j＝7.00hz,1h),2.00(tt,j＝8.51,5.12hz,1h),1.09
–
1.03(m,2h),0.84
–
0.77(m,2h)。
[0436]
合成中间体50：3-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fc25)
[0437][0438]
以3-溴苯1,2-二胺(225mg)和3-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(425mg)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物125mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.09(s,1h),8.01(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.69(ddd,j＝15.8,8.2,0.8hz,3h),7.55(d,j＝7.7hz,1h),7.43(t,j＝8.1hz,1h),4.61(s,2h),3.90(s,4h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ167.91,155.12,135.32,134.86,134.41,133.57,132.47,131.17,130.73,130.27,129.83,128.09,114.32,107.25,52.81,33.61。
[0439]
合成中间体51：4-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fe72)
[0440][0441]
以3-溴苯1,2-二胺(2.3g)和4-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(2.2g)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物840.3mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.08
–
7.98(m,2h),7.70(t,j＝8.6hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),4.62(s,2h),3.90(s,3h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ167.92,154.74,139.94,134.31,133.47,131.43,131.20,130.37,129.88,128.15,114.34,107.22,52.75,33.66。
[0442]
合成中间体52：2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fc98)
[0443][0444]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1250mg)和4-溴-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑(775.3mg)为原料，参照通用方法十四，得到目标化合物764.3mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.63(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.61
–
7.55(m,4h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.47(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),6.25(tt,j＝3.9,1.8hz,1h),2.77(s,3h),2.48(tq,j＝6.3,2.2hz,2h),2.26(tq,j＝6.0,2.8hz,2h),1.88
–
1.80(m,2h),1.75
–
1.67(m,2h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ153.29,144.15,137.44,135.99,135.02,131.90,129.83,129.39,126.70,126.52,126.36,125.79,113.64,28.41,26.93,24.19,23.27,12.72。
[0445]
合成中间体53：2-乙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fe2)
[0446][0447]
步骤一：以3-溴苯1,2-二胺(500mg)和丙醛(157mg)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物201mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝7.7hz,1h),7.07(t,j＝7.9hz,1h),3.01(q,j＝7.7hz,2h),1.40(t,j＝7.6hz,3h)。
[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(200mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(156mg)为原料，参照通用方法十二，得到目标化合物167.5mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.98(d,j＝8.1hz,2h),7.94(d,j＝8.1hz,2h),7.53
–
7.48(m,6h),7.43(d,j＝7.5hz,1h),7.38
–
7.33(m,2h),7.25(td,j＝7.5,7.1,3.9hz,5h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),7.03(d,j＝8.1hz,2h),6.19(td,j＝4.0,1.9hz,1h),5.42(s,2h),4.13(t,j＝6.3hz,2h),3.90(s,3h),3.14(t,j＝6.3hz,2h),2.47(td,j＝5.9,5.3,2.5hz,2h),2.24(tq,j＝6.0,2.9hz,2h),1.81(dtt,j＝8.7,6.1,3.1hz,2h),1.69(ddd,j＝9.2,7.4,4.6hz,2h),1.02(s,9h)。
[0456]
步骤二：将甲基4-((2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基))-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(167.5mg)和四丁基氟化铵三水合物(95mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)，搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物99.1mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.98(dd,j＝11.7,8.1hz,4h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝7.5hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.14(d,j＝8.0hz,1h),7.09(d,j＝8.1hz,2h),6.23(td,j＝3.9,1.9hz,1h),5.33(s,2h),4.07(t,j＝5.4hz,2h),3.89(s,3h),2.93(t,j＝5.4hz,2h),2.47(tt,j＝4.6,2.3hz,2h),2.25(dh,j＝5.9,2.7hz,2h),1.89
–
1.77(m,2h),1.74
–
1.61(m,2h)。
[0457]
合成中间体56：3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸甲酯(fc120)
[0458][0459]
以3-溴苯1,2-二胺(400mg)和4-氧代丁酸甲酯(270mg)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物83.5mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.69(ddd,j＝9.3,8.1,0.8hz,2h),7.42(t,j＝8.1hz,1h),3.68(s,3h),3.43(t,j＝7.1hz,2h),3.05(t,j＝7.1hz,2h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ173.32,156.08,134.23,133.35,129.56,127.84,114.21,106.99,52.61,31.45,23.41。
[0460]
合成中间体57：3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸甲酯(fd33)
[0461][0462]
以3-溴苯1,2-二胺(412mg)和5-氧代戊酸甲酯(573mg)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物192.4mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),7.11(t,j＝7.9hz,1h),3.68(s,3h),3.02(t,j＝7.4hz,2h),2.46(t,j＝7.0hz,2h),2.18(p,j＝7.3hz,2h)。
[0463]
合成中间体58：4-溴-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑(fd126)
[0464]
[0465]
以3-溴苯1,2-二胺(2548mg)和4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁醛(4.45g)为原料，参照通用方法十一，得到目标化合物667.9mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68
–
7.60(m,4h),7.49
–
7.28(m,8h),7.06(d,j＝7.9hz,1h),3.77(t,j＝5.8hz,2h),3.13(t,j＝7.4hz,2h),2.10(ddd,j＝12.8,7.2,5.6hz,2h),1.05(s,9h)。
[0466]
合成中间体59：甲基4-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(fc158)
[0467][0468]
步骤一：以4-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(97.6mg)和3-溴-n,n-二甲基丙-1-胺(280mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物(56mg)。
[0469]
步骤二：以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(127mg)和4-((4-溴-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(56mg)为原料，参考通用方法十四，得到粗品化合物(7.6mg)，ms＝507.3。
[0470]
合成中间体60：甲基4-((1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基))-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(fd125)
[0471][0472]
步骤一：以4-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(388.6mg)和叔丁基(3-碘丙氧基)二苯基硅烷(932.8mg)为原料，参照通用方法十二，得到目标化合物274.8mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.95
–
7.91(m,2h),7.64
–
7.60(m,4h),7.47
–
7.42(m,3h),7.38(dd,j＝7.9,6.6hz,4h),7.27(dd,j＝11.3,8.0hz,3h),7.09(t,j＝7.9hz,1h),4.45(s,2h),4.13(td,j＝7.2,2.6hz,2h),3.88(s,3h),3.58(t,j＝5.5hz,2h),1.78
–
1.56(m,2h),1.10(s,9h)。
[0473]
步骤二：以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(185mg)和4-((4-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(274.8mg)为原料，参考通用方法十四，得到目标化合物(198.1mg)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.07
–
8.02(m,2h),7.99
–
7.94(m,2h),7.69
–
7.65(m,4h),7.58
–
7.54(m,2h),7.50
–
7.39(m,7h),7.34
–
7.30(m,4h),6.23(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),4.47(s,2h),4.20(dd,j＝8.3,6.4hz,2h),3.92(s,3h),3.65(t,j＝5.4hz,2h),
2.50(tq,j＝6.4,2.2hz,2h),2.27(tt,j＝6.2,3.1hz,2h),1.88
–
1.75(m,4h),1.75
–
1.67(m,2h),1.14(s,9h)。
[0474]
合成中间体61：甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(fe88)
[0475][0476]
步骤一：将甲基4-((4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(572.7mg)和cs2co3(456mg)加入到茄形烧瓶中，加入dmf(5ml)，升温至90℃，搅拌20h。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品(544.7mg)。lc-ms:437.5。
[0477]
步骤二：将4-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯甲酸甲酯(200mg)和ho-nh2hcl(324mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(8ml,乙醇:吡啶＝1:1)和koac(461mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到粗品化合物。随后加入zn(366mg)加入到茄形烧瓶中，加入acoh(5ml)，室温过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠调ph至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物171.2mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.10(d,j＝8.1hz,2h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,2h),7.51(dd,j＝16.1,8.0hz,3h),7.39(d,j＝7.4hz,1h),7.33(t,j＝7.7hz,1h),6.19(q,j＝2.8,2.1hz,1h),5.96(s,1h),3.90(s,3h),2.45(tt,j＝4.5,2.4hz,2h),2.23(dh,j＝6.1,2.8hz,2h),1.86
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.63(m,2h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ167.61,150.40,143.17,140.38,139.59,138.51,137.69,137.62,132.88,131.50,131.43,129.80,129.69,126.12,125.68,124.79,123.19,118.38,116.08,114.35,53.71,52.88,28.42,26.90,24.21,23.30。
[0478]
合成中间体62：2-丙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fe10)
[0479][0480]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼
二氧杂硼烷(568mg)和4-溴-2-异丙基-1h-苯并[d]咪唑(409.3mg)为原料，参照通用方法十四，得到目标化合物470.2mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.72(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),7.60(t,j＝7.9hz,1h),7.58
–
7.54(m,4h),7.51(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),6.24(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),3.57(p,j＝7.0hz,1h),2.46(tq,j＝6.3,2.3hz,2h),2.24(dtt,j＝6.3,4.2,2.2hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.65(m,2h),1.54(s,3h),1.52(s,3h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ144.44,137.35,135.23,132.94,130.21,130.17,129.50,127.56,127.04,126.78,126.52,28.77,28.37,26.92,24.15,23.23,20.75。
[0488]
合成中间体65：甲基4-((2-(3-氨基丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(fd126)
[0489][0490]
步骤一：以2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(300mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg)为原料，参照通用方法十二，得到目标化合物338.9mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.04
–
8.01(m,2h),7.99
–
7.95(m,2h),7.63
–
7.60(m,4h),7.53
–
7.50(m,2h),7.47
–
7.43(m,2h),7.41
–
7.39(m,1h),7.33(dd,j＝7.9,6.7hz,4h),7.28
–
7.24(m,1h),7.11(dd,j＝8.1,1.0hz,1h),7.08(d,j＝8.2hz,2h),6.21(tt,j＝4.0,1.6hz,1h),5.40(s,2h),3.91(s,3h),3.81(t,j＝5.8hz,2h),3.00(t,j＝7.7hz,2h),2.48(ddq,j＝6.5,4.2,2.1hz,2h),2.25(dt,j＝9.4,4.5hz,2h),2.10(dq,j＝12.4,6.1hz,2h),1.87
–
1.79(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h),1.04(s,9h)。
[0491]
步骤二：将甲基4-((2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基))-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(338.9mg)和四丁基氟化铵三水合物(296mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(20ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物195.4mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.96(d,j＝8.1hz,2h),7.91(d,j＝8.2hz,2h),7.53(d,j＝8.3hz,2h),7.41(d,j＝7.5hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),6.21(tt,j＝3.7,1.6hz,1h),5.34(s,2h),3.89(s,3h),3.71(t,j＝5.2hz,2h),2.94(t,j＝6.5hz,2h),2.45(ddt,j＝6.2,4.3,2.1hz,2h),2.22(dq,j＝9.1,5.5,4.1hz,2h),2.01(q,j＝5.9hz,2h),1.82
–
1.76(m,2h),1.70
–
1.62(m,2h)。
[0492]
步骤三：将甲基4-((2-(3-羟丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(195.4mg)和异二氢吲哚-1,3-二酮(91mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)和三苯基膦(314mg)，0℃搅拌0.5h，随后逐滴加入1,2-二甲酸二异丙酯(242mg)，0℃升温至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品。随后
将粗品加入到茄形烧瓶中溶于甲醇(10ml)，加入n2h
4-h2o(50mg)。室温搅拌过夜，硅胶柱纯化得到目标化合物76.1mg。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.96
–
7.90(m,2h),7.84
–
7.78(m,2h),7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.31(dd,j＝5.6,2.9hz,1h),7.26
–
7.20(m,2h),7.14(d,j＝8.2hz,2h),6.18(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),5.53(s,2h),3.84(s,3h),2.93(t,j＝7.5hz,2h),2.70(t,j＝6.9hz,2h),2.43(tq,j＝6.5,2.2hz,2h),2.21(tq,j＝6.2,2.7hz,2h),1.86(p,j＝7.2hz,2h),1.83
–
1.74(m,2h),1.71
–
1.58(m,2h)。
[0493]
合成中间体66：2-(4-((4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(fe128)
[0494][0495]
步骤一：以4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(489.6mg)和(4-(溴甲基)苯乙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(1.6g)为原料，参照通用方法十二，得到目标化合物284.5mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.74
–
7.70(m,2h),7.60
–
7.57(m,4h),7.51
–
7.46(m,3h),7.44
–
7.39(m,4h),7.34(d,j＝7.4hz,3h),7.15
–
7.12(m,2h),7.07(d,j＝7.8hz,1h),6.98(d,j＝7.8hz,2h),5.41(s,2h),3.84(t,j＝6.7hz,2h),2.84(t,j＝6.7hz,2h),1.02(s,9h)。
[0496]
步骤二：将4-溴-1-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)苄基)-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(284.5mg)和四丁基氟化铵三水合物(277mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(159mg)。随后ibx(280mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(5ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(141.6mg)。随后粗品化合物溶解于h2o:t-buoh(0.1m，5ml)，加入2,3-二甲基-2-丁烯(0.1ml)、nah2po4(35.6mg)、亚氯酸钠(28mg)，室温反应3h，反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(147mg)。随后溶于甲醇，加入浓硫酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(140mg)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.66
–
7.63(m,2h),7.49
–
7.46(m,1h),7.45
–
7.42(m,1h),7.40(d,j＝7.5hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.13(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.07(t,j＝7.9hz,1h),7.00(d,j＝7.9hz,2h),5.38(s,2h),3.68(s,3h),3.60(s,2h)。
[0497]
合成中间体67：2-(2-((4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(fd157)
[0498]
[0499]
步骤一：以4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(400mg)和(2-(溴甲基)苯乙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(1.67g)为原料，参照通用方法十二，得到目标化合物1.53g。
[0500]
步骤二：将4-溴-1-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)苄基)-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(300mg)和四丁基氟化铵三水合物(290mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(15ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(130mg)。随后ibx(256mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(5ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(135mg)。随后粗品化合物溶解于h2o:t-buoh(0.1m，5ml)，加入2,3-二甲基-2-丁烯(0.1ml)、nah2po4(34mg)、亚氯酸钠(25mg)，室温反应3h，反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(125mg)。随后溶于甲醇，加入浓硫酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物(86.6mg)。三氟醋酸盐型化合物数据1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.75
–
7.70(m,2h),7.66(td,j＝7.6,1.1hz,2h),7.62
–
7.53(m,2h),7.48(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.35
–
7.25(m,3h),7.18(ddd,j＝8.9,7.0,2.0hz,1h),6.74
–
6.69(m,1h),5.68(s,2h),3.75(s,2h),3.56(s,3h).
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ173.00,155.56,138.10,136.51,135.15,133.47,133.01,132.71,130.77,130.32,129.44,129.19,128.96,127.32,127.07,126.97,112.81,111.02,52.63,38.81。
[0501]
实施例1:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj54)
[0502][0503]
通用方法六：
[0504]
将4-(4-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(99mg)和1h-咪唑-4-甲醛(47mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(174mg)，滴加乙酸(0.1ml)，在氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐，冻干得到固体37.4mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.48hz,1h),7.56
–
7.45(m,4h),7.40
–
7.30(m,3h),6.89(dd,j＝6.07,1.85hz,1h),4.49(s,2h)。esi-ms理论计算值c
17h1535
cln
5
[m h]
＝324.1；实验测得：324.0。
[0505]
实施例2:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj60)
[0506][0507]
以4-(3-氯苯基)-1h-吲唑-3-胺(73mg)和1h-咪唑-4-甲醛(35mg)为原料，参照通
用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐64.2mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝1.44hz,1h),7.52(t,j＝1.83hz,1h),7.48
–
7.35(m,6h),6.90(dd,j＝6.27,1.62hz,1h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
17h1535
cln
5
[m h]
＝324.1；实验测得：324.1。
[0508]
实施例3:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-苯基-1h-吲唑-3-胺(qj64)
[0509][0510]
以4-苯基-1h-吲唑-3-胺(50mg)和1h-咪唑-4-甲醛(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐52.8mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.48hz,1h),7.58
–
7.40(m,5h),7.40
–
7.24(m,3h),6.88(dd,j＝6.49,1.41hz,1h),4.48(s,2h).。esi-ms理论计算值c
17h16n5
[m h]
＝290.1；实验测得：290.1。
[0511]
实施例4:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj68)
[0512][0513]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(65mg)和1h-咪唑-4-甲醛(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐70.4mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝1.47hz,1h),7.56
–
7.48(m,2h),7.47
–
7.40(m,2h),7.40
–
7.29(m,3h),6.88(dd,j＝6.82,1.12hz,1h),4.49(s,2h),1.36(s,9h)。esi-ms理论计算值c
21h24n5
[m h]
＝346.2；实验测得：346.3。
[0514]
实施例5:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj73)
[0515][0516]
以4-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(96mg)和1h-咪唑-4-甲醛(42mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐70.4mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝1.45hz,1h),7.55
–
7.46(m,2h),7.46
–
7.39(m,2h),7.38
–
7.28(m,3h),6.92(dd,j＝6.95,0.99hz,1h),4.52(s,2h),1.32(s,9h)。esi-ms理论计算值c
21h24n5
[m h]
＝346.2；实验测得：346.2。
[0517]
实施例6:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(萘-2-基)-1h-吲唑-3-胺(qj74)
[0518][0519]
以4-(萘-2-基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(36mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐81.4mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.69(d,j＝1.57hz,1h),8.04
–
7.97(m,2h),7.96
–
7.88(m,2h),7.66(dd,j＝8.48,1.76hz,1h),7.58
–
7.50(m,2h),7.45
–
7.33(m,2h),7.25(d,j＝1.38hz,1h),7.01(dd,j＝6.68,1.18hz,1h),4.44(s,2h)。esi-ms理论计算值c
21h18n5
[m h]
＝340.1；实验测得：340.1。
[0520]
实施例7:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(1h-吲哚-5-基)-1h-吲唑-3-胺(qj75)
[0521][0522]
以4-(1h-吲哚-5-基)-1h-吲唑-3-胺(263mg)和1h-咪唑-4-甲醛(122mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐74.3mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.72(d,j＝1.47hz,1h),7.63(d,j＝1.75hz,1h),7.51(d,j＝8.32hz,1h),7.46(dd,j＝8.51,7.03hz,1h),7.35
–
7.28(m,3h),7.25(d,j＝1.34hz,1h),7.21(dd,j＝8.32,1.75hz,1h),6.97(d,j＝7.01hz,1h),4.48(s,2h)。esi-ms理论计算值c
19h17n6
[m h]
＝329.1；实验测得：329.0。
[0523]
实施例8:合成4-苯基-n-(噻唑-2-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj77)
[0524][0525]
以4-苯基-1h-吲唑-3-胺(60mg)和噻唑-2-甲醛(40mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐11.2mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.83(d,j＝3.55hz,1h),7.63(d,j＝3.46hz,1h),7.56
–
7.45(m,6h),7.38(dd,j＝8.48,0.88hz,1h),6.98(dd,j＝6.97,0.89hz,1h),4.83(s,2h)。esi-ms理论计算值c
17h15
n4s
[m h]
＝307.1；实验测得：306.6。
[0526]
实施例9:合成4-苯基-n-(吡啶-4-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj78)
[0527][0528]
以4-苯基-1h-吲唑-3-胺(60mg)和异烟醛(40mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐8.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.72
–
8.66(m,2h),8.01
–
7.94(m,2h),7.61
–
7.57(m,2h),7.55
–
7.51(m,2h),7.48
–
7.44(m,1h),7.39(dd,j＝8.44,6.94hz,1h),7.32(dd,j＝8.47,0.86hz,1h),6.92(dd,j＝7.02,0.89hz,1h),4.73(s,2h)。esi-ms理论计算值c
19h17n4
[m h]
＝301.1；实验测得：300.6。
[0529]
实施例10:合成4-苯基-n-(吡啶-3-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj80)
[0530][0531]
以4-苯基-1h-吲唑-3-胺(50mg)和烟醛(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐29.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.76
–
8.72(m,1h),8.70(d,j＝5.72hz,1h),8.54(dt,j＝8.17,1.72hz,1h),8.00(dd,j＝8.13,5.75hz,1h),7.58
–
7.50(m,4h),7.48
–
7.43(m,1h),7.40(dd,j＝8.47,6.94hz,1h),7.33(dd,j＝8.43,0.89hz,1h),6.92(dd,j＝6.99,0.92hz,1h),4.64(s,2h)。esi-ms理论计算值c
19h17n4
[m h]
＝301.1；实验测得：300.6。
[0532]
实施例11:合成n，1-双(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-([[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj91)
[0533][0534]
以4-([1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(35mg)和1h-咪唑-4-甲醛(18mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐25.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.83(d,j＝1.46hz,1h),8.72(d,j＝1.45hz,1h),7.79
–
7.73(m,2h),7.70
–
7.65(m,2h),7.59
–
7.55(m,2h),7.52
–
7.43(m,5h),7.39
–
7.30(m,2h),6.99(dd,j＝6.95,1.02hz,1h),5.57(s,2h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
27h24n7
[m h]
＝446.2；实验测得：446.1。
[0535]
实施例12:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-5-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj93)
[0536][0537]
以5-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(92mg)和1h-咪唑-4-甲醛(36mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐60.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.83(d,j＝1.51hz,1h),8.00(dd,j＝1.73,0.84hz,1h),7.73(dd,j＝8.75,1.70hz,1h),7.58
–
7.53(m,2h),7.51(q,j＝1.02hz,1h),7.48
–
7.44(m,2h),7.41(dd,j＝8.68,0.84hz,1h),4.71(s,2h),1.35(s,9h)。esi-ms理论计算值c
21h24n5
[m h]
＝346.2；实验测得：345.9。
[0538]
实施例13:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-5-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj94)
[0539][0540]
以5-(3-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(95mg)和1h-咪唑-4-甲醛(37mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐107.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.86(d,j＝1.47hz,1h),8.15
–
8.08(m,1h),7.82(dd,j＝8.82,1.69hz,1h),7.64(t,j＝1.87hz,1h),7.56(d,j＝1.33hz,1h),7.46(d,j＝8.80hz,1h),7.42
–
7.31(m,3h),4.76(s,2h),1.35(s,9h)。esi-ms理论计算值c
21h24n5
[m h]
＝346.2；实验测得：345.6。
[0541]
实施例14:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-异丙基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj101)
[0542][0543]
以4-(4-异丙基苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(33mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐78.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.47hz,1h),7.43(dd,j＝8.25,2.14hz,2h),7.39
–
7.29(m,5h),6.87(dt,j＝6.78,1.54hz,1h),4.48(s,2h),2.98(pd,j＝7.13,1.87hz,1h),1.30(dd,j＝7.01,1.51hz,6h)。esi-ms理论计算值c
20h22n5
[m h]
＝332.1；实验测得：332.0。
[0544]
实施例15:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj103)
[0545][0546]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐14.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.48hz,1h),7.54
–
7.50(m,2h),7.46
–
7.43(m,2h),7.38(dd,j＝8.46,6.88hz,1h),7.35
–
7.30(m,2h),6.90(dd,j＝6.97,0.96hz,1h),6.23(tt,j＝3.85,1.70hz,1h),4.50(s,2h),2.46(tq,j＝6.41,2.27hz,2h),2.26(ddt,j＝8.54,6.26,3.11hz,2h),1.87
–
1.80(m,2h),1.74
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h24n5
[m h]
＝370.2；实验测得：370.3。
[0547]
实施例16:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj104)
[0548][0549]
以4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(34mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐47.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.48hz,1h),7.61
–
7.57(m,2h),7.49
–
7.45(m,2h),7.44
–
7.40(m,2h),7.34
–
7.30(m,1h),6.92(dd,j＝8.06,6.90hz,1h),6.31(p,j＝2.26hz,1h),4.51(s,2h),2.76(tq,j＝6.92,2.24hz,2h),2.57(tq,j＝7.45,2.52hz,2h),2.07(p,j＝7.57hz,2h)。esi-ms理论计算值c
22h22n5
[m h]
＝356.1；实验测得：356.4。
[0550]
实施例17:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-环己基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj107)
[0551][0552]
以4-(4-环己基苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐31mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.76(d,
j＝1.42hz,1h),7.44
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.30(m,5h),6.89(dd,j＝6.94,0.94hz,1h),4.49(d,j＝0.99hz,2h),2.64
–
2.54(m,1h),1.95
–
1.75(m,5h),1.56
–
1.41(m,4h),1.39
–
1.29(m,1h)。esi-ms理论计算值c
23h26n5
[m h]
＝372.1；实验测得：372.3。
[0553]
实施例18:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-环戊基苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj109)
[0554][0555]
以4-(4-环戊基苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和1h-咪唑-4-甲醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐33.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.77(s,1h),7.45
–
7.29(m,7h),6.90(d,j＝6.82hz,1h),4.50(s,2h),3.08(ddd,j＝17.14,9.77,7.47hz,1h),2.15
–
2.05(m,2h),1.86(tq,j＝10.28,5.85,4.28hz,2h),1.75(qt,j＝6.12,3.67hz,2h),1.70
–
1.56(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h24n5
[m h]
＝358.2；实验测得：358.8。
[0556]
实施例19:合成4-(4-(叔丁基)苯基)-n-(吡啶-4-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj111)
[0557][0558]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和异烟醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐10.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.71
–
8.67(m,2h),8.00
–
7.95(m,2h),7.60
–
7.56(m,2h),7.55
–
7.50(m,2h),7.38(dd,j＝8.47,6.94hz,1h),7.30(dd,j＝8.39,0.87hz,1h),6.91(dd,j＝7.00,0.89hz,1h),4.74(s,2h),1.38(s,9h)。esi-ms理论计算值c
23h25n4
[m h]
＝357.2；实验测得：356.5。
[0559]
实施例20:合成4-(4-(叔丁基)苯基)-n-(吡啶-3-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj112)
[0560][0561]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和烟醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐28.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.78
–
8.73(m,
1h),8.69(d,j＝5.69hz,1h),8.52(dt,j＝8.26,1.61hz,1h),7.98(dd,j＝8.15,5.71hz,1h),7.58
–
7.53(m,2h),7.52
–
7.47(m,2h),7.37(dd,j＝8.43,6.94hz,1h),7.30(dd,j＝8.56,0.89hz,1h),6.89(dd,j＝6.92,0.95hz,1h),4.64(s,2h),1.37(s,9h)。esi-ms理论计算值c
23h25n4
[m h]
＝357.2；实验测得：357.3。
[0562]
实施例21:合成4-(4-(叔丁基)苯基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吲唑-3-胺(qj114)
[0563][0564]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和吡啶甲醛(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐27.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.66(dt,j＝5.76,1.23hz,1h),8.46(td,j＝7.92,1.58hz,1h),7.98(d,j＝8.10hz,1h),7.87(ddd,j＝7.48,5.82,1.24hz,1h),7.60
–
7.52(m,4h),7.38(dd,j＝8.46,6.94hz,1h),7.31(dd,j＝8.41,0.89hz,1h),6.92(dd,j＝7.00,0.92hz,1h),4.80(s,2h),1.38(s,9h)。esi-ms理论计算值c
23h25n4
[m h]
＝357.2；实验测得：357.2。
[0565]
实施例22:合成4-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qj116)
[0566][0567]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和4-甲酰基苯甲酸(45mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐17.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.03
–
7.96(m,2h),7.67(dd,j＝8.59,7.10hz,1h),7.54
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.41(m,3h),7.36(d,j＝8.05hz,2h),7.10(d,j＝7.10hz,1h),4.51(s,2h),1.29(s,9h)。esi-ms理论计算值c
25h26
n3o
2
[m h]
＝400.2；实验测得：399.7。
[0568]
实施例23:合成3-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qj121)
[0569]
[0570]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(58mg)和3-甲酰基苯甲酸(31mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐15.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.00(d,j＝1.85hz,1h),7.96(dt,j＝7.63,1.58hz,1h),7.62(dd,j＝8.57,7.11hz,1h),7.53
–
7.47(m,3h),7.47
–
7.38(m,4h),7.06(d,j＝6.96hz,1h),4.48(s,2h),1.26(s,9h)。esi-ms理论计算值c
25h26
n3o
2
[m h]
＝400.2；实验测得：399.6。
[0571]
实施例24:合成2-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qj122)
[0572][0573]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-甲酰基苯甲酸(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐15.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.03(dd,j＝7.78,1.47hz,1h),7.63(dd,j＝8.56,7.06hz,1h),7.52(td,j＝7.55,1.50hz,1h),7.46
–
7.38(m,5h),7.33
–
7.29(m,2h),7.05(dd,j＝7.14,0.80hz,1h),4.71(s,2h),1.27(s,9h)。esi-ms理论计算值c
25h26
n3o
2
[m h]
＝400.2；实验测得：400.0。
[0574]
实施例25:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-([[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qj126)
[0575][0576]
以4-([1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(26mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐28.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.74(s,1h),7.77(d,j＝7.70hz,2h),7.69(d,j＝7.63hz,2h),7.61(d,j＝7.76hz,2h),7.52
–
7.30(m,6h),6.98(d,j＝6.95hz,1h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
23h20n5
[m h]
＝366.1；实验测得：366.7。
[0577]
实施例26:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj131)
[0578][0579]
通用方法七：
[0580]
步骤一：合成4-(4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(qj131-1)
[0581]
将4-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(19mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg)，滴加乙酸(0.1ml)，在氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，直接用于下一步。
[0582]
步骤二：合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj131)
[0583]
将上一步得到的qj131全部加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，滴加三氟醋酸(2ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐58.2mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.74(d,j＝1.40hz,1h),7.62
–
7.58(m,2h),7.54
–
7.51(m,2h),7.41(dd,j＝8.49,6.87hz,1h),7.37
–
7.33(m,2h),6.92(dd,j＝6.86,0.99hz,1h),6.24(tt,j＝3.55,1.68hz,1h),4.52(s,2h),3.90(q,j＝2.66hz,2h),3.50(t,j＝6.12hz,2h),2.86(tt,j＝6.82,1.74hz,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23n6
[m h]
＝371.1；实验测得：370.7。
[0584]
实施例27:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-溴苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj132)
[0585][0586]
以4-(4-溴苯基)-1h-吲唑-3-胺(91mg)和1h-咪唑-4-甲醛(29mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐51.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.76(s,1h),7.65(d,j＝8.17hz,2h),7.48
–
7.34(m,5h),6.93(d,j＝6.92hz,1h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
17h1579
brn
5
[m h]
＝368.0；实验测得：367.0。
[0587]
实施例28:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj138)
[0588][0589]
以5-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(80mg)和1h-咪唑-4-甲醛(19mg)为原料，参照通用方法七，得到目标化合物的三氟醋酸盐12.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.46hz,1h),7.56(s,4h),7.42
–
7.31(m,3h),6.91(d,j＝6.68hz,1h),6.46(td,j＝4.13,2.06hz,1h),4.51(s,2h),4.15(q,j＝2.25hz,2h),3.41(t,j＝6.21hz,2h),2.64(dh,j＝8.83,2.69hz,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23n6
[m h]
＝371.1；实验测得：370.1。
[0590]
实施例29:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qj143)
[0591][0592]
以4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(224mg)和1h-咪唑-4-甲醛(68mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐191.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.92
–
8.86(m,2h),8.73(d,j＝1.47hz,1h),8.49
–
8.43(m,2h),8.14
–
8.09(m,2h),7.82
–
7.76(m,2h),7.46
–
7.38(m,2h),7.36(d,j＝1.37hz,1h),6.99(dd,j＝6.16,1.70hz,1h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
22h19n6
[m h]
＝367.1；实验测得：367.3。
[0593]
实施例30:合成3-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qj156)
[0594][0595]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基苯甲酸(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.01
–
7.93(m,2h),7.59(dd,j＝8.54,7.04hz,1h),7.52
–
7.36(m,
7h),7.05(d,j＝7.05hz,1h),6.12(tt,j＝3.85,1.68hz,1h),4.48(s,2h),2.35(tq,j＝6.34,2.33hz,2h),2.23(dh,j＝8.92,2.78hz,2h),1.84
–
1.76(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
2
[m h]
＝424.2；实验测得：422.8。
[0596]
实施例31:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk3)
[0597][0598]
以4-(3-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(89mg)和1h-咪唑-4-甲醛(26mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐48.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.43hz,1h),7.40(dd,j＝8.48,6.97hz,1h),7.34
–
7.28(m,2h),7.22
–
7.18(m,1h),7.13
–
7.07(m,2h),6.85(dd,j＝6.97,0.87hz,1h),6.24(tt,j＝3.95,1.70hz,1h),4.49(dd,j＝2.20,0.95hz,2h),3.72(s,3h),2.46(tq,j＝6.38,2.32hz,2h),2.26(ddt,j＝8.48,6.35,2.77hz,2h),1.87
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
24h26
n5o
[m h]
＝400.2；实验测得：399.8。
[0599]
实施例32:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(2-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk15)
[0600][0601]
以4-(2-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(105mg)和1h-咪唑-4-甲醛(31mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐50.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.76(d,j＝1.44hz,1h),7.39(dd,j＝8.46,6.88hz,1h),7.36
–
7.31(m,2h),7.19(d,j＝7.60hz,1h),7.06
–
6.99(m,2h),6.93(dd,j＝6.86,1.02hz,1h),4.53(s,2h),3.80(s,3h),2.37(tq,j＝6.37,2.17hz,2h),2.20(qd,j＝5.65,4.75,2.63hz,2h),1.79
–
1.65(m,4h)。esi-ms理论计算值c
24h26
n5o
[m h]
＝400.2；实验测得：400.1。
[0602]
实施例33:合成4-(4-(叔丁基)苯基)-n-苯乙基-1h-吲唑-3-胺(qk16)
[0603][0604]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和苯乙醛(23mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.50(dd,j＝8.50,7.05hz,1h),7.43
–
7.39(m,2h),7.35(d,j＝8.40hz,1h),7.28
–
7.18(m,5h),7.06
–
7.01(m,2h),6.92(d,j＝6.97hz,1h),3.52(t,j＝6.38hz,2h),2.82(t,j＝6.36hz,2h),1.36(s,9h)。esi-ms理论计算值c
25h28n3
[m h]
＝370.2；实验测得：368.8。
[0605]
实施例34:合成n-(3-(1h-咪唑-4-基)丙基)-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qk18)
[0606][0607]
步骤一：合成4-(4-(叔丁基)苯基)-n-(3-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)丙基)-1h-吲唑-3-胺
[0608]
将4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(48mg)和3-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)丙醛(56mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg)，滴加乙酸(0.1ml)，在氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，直接用于下一步。
[0609]
步骤二：合成n-(3-(1h-咪唑-4-基)丙基)-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(qk18)
[0610]
将上述产物全部加入到茄形烧瓶中，加入四氢呋喃(10ml)和盐酸(1m，3ml)，加热至回流，搅拌2h，反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐32.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.79(d,j＝1.46hz,1h),7.65
–
7.57(m,3h),7.45(dq,j＝8.01,1.78,1.35hz,3h),7.41(dd,j＝8.59,0.78hz,1h),7.27(t,j＝1.20hz,1h),7.05(dd,j＝7.15,0.81hz,1h),3.35
–
3.31(m,2h),2.76
–
2.69(m,2h),1.95
–
1.86(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h28n5
[m h]
＝374.2；实验测得：373.4。
[0611]
实施例35:合成4-(2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸(qk23)
[0612][0613]
通用方法八：
[0614]
步骤一：合成4-(2-((4-(4-(4-叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(ql23-1)
[0615]
将4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(118mg)和4-(2-氧乙基)苯甲酸甲酯(66mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(157mg)，滴加乙酸(0.1ml)，在氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品72mg，直接用于下一步。
[0616]
步骤二：合成4-(2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸(qk23)
[0617]
将上述粗品全部加入到茄形烧瓶中，加入10ml混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(100mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐9.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.97
–
7.91(m,2h),7.57(dd,j＝8.52,7.08hz,1h),7.41
–
7.34(m,3h),7.23
–
7.20(m,2h),7.19
–
7.15(m,2h),6.97(dd,j＝7.05,0.79hz,1h),3.58(dd,j＝7.05,5.57hz,2h),2.93(t,j＝6.27hz,2h),1.33(s,10h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：414.3。
[0618]
实施例36:合成3-((((4-(3-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qk44)
[0619][0620]
以4-(3-甲氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(20mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐5.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.98
–
7.93(m,1h),7.90(d,j＝1.82hz,1h),7.57(dd,j＝8.54,7.10hz,1h),7.46
–
7.40(m,2h),7.37(d,j＝8.50hz,1h),7.17(d,j＝7.75hz,1h),7.06
–
6.99(m,2h),6.96(d,j＝7.05hz,1h),6.09(tt,j＝3.86,1.69hz,1h),4.43(q,j＝14.13hz,2h),3.73(s,3h),2.33(tq,j＝6.30,2.31hz,2h),2.23(ddt,j＝8.72,6.44,2.70hz,2h),1.83
–
1.75(m,2h),1.72
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
3
[m h]
＝454.2；实验测得：453.9。
[0621]
实施例37:合成3-(2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸(qk60)
[0622][0623]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和3-(2-氧乙基)苯甲酸甲酯(80mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐11.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.93(dt,j＝7.82,1.46hz,1h),7.82(t,j＝1.84hz,1h),7.54(dd,j＝8.50,7.10hz,1h),7.41
–
7.33(m,4h),7.30(dt,j＝7.60,1.49hz,1h),7.23
–
7.17(m,2h),6.95(dd,j＝7.13,0.84hz,1h),3.57(dd,j＝6.95,5.72hz,2h),2.90(t,j＝6.32hz,2h),1.32(s,9h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：415.5。
[0624]
实施例38:合成2-(2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸(qk68)
[0625][0626]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和2-(2-氧乙基)苯甲酸甲酯(80mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.99(dd,j＝7.79,1.50hz,1h),7.60(dd,j＝8.50,7.07hz,1h),7.47
–
7.35(m,5h),7.29
–
7.24(m,2h),7.09(dd,j＝7.63,1.30hz,1h),7.01(dd,j＝7.04,0.78hz,1h),3.57(t,j＝6.48hz,2h),3.25(t,j＝6.49hz,2h),1.36(s,9h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：414.3。
[0627]
实施例39:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-乙氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk85)
[0628][0629]
以4-(3-乙氧基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(55mg)和1h-咪唑-4-甲醛(22mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐14.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.48hz,1h),7.38(dd,j＝8.45,6.95hz,1h),7.33
–
7.30(m,2h),7.20(d,j＝7.65hz,1h),7.12
–
7.08(m,2h),6.85(dd,j＝6.88,0.90hz,1h),6.22(tt,j＝3.89,1.72hz,1h),4.48(s,2h),3.98(q,j＝6.96hz,2h),2.45(tq,j＝6.47,2.21hz,2h),2.26(ddt,j＝8.60,6.36,3.32hz,2h),1.86
–
1.80(m,2h),1.70(dtt,j＝9.87,6.81,3.15hz,2h),1.09(t,j＝6.96hz,3h)。esi-ms理论计算值c
25h28
n5o
[m h]
＝414.2；实验测得：415.4。
[0630]
实施例40:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑-3-胺(qk91)
[0631][0632]
以4-(5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑-3-胺(43mg)和1h-咪唑-4-甲醛(13mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.5mg。
[0633]1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝2.28hz,1h),8.76(d,j＝1.47hz,1h),8.38(dd,j＝8.54,2.29hz,1h),8.08(d,j＝8.44hz,1h),7.56(d,j＝8.30hz,1h),7.50(dd,j＝8.47,7.06hz,1h),7.44(d,j＝1.38hz,1h),7.35(d,j＝6.95hz,1h),6.53(tt,j＝3.92,1.67hz,1h),4.60(s,2h),2.48(tq,j＝6.44,2.22hz,2h),2.30(td,j＝6.15,3.31hz,2h),1.85(dtt,j＝11.29,7.84,4.14hz,2h),1.76
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23n6
[m h]
＝371.2；实验测得：371.2。
[0634]
实施例41:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(叔丁基)苯基)-1-甲基-1h-吲唑-3-胺(qk92)
[0635][0636]
步骤一：合成4-(4-(叔丁基)苯基)-1-甲基-1h-吲唑-3-胺(qk92-1)
[0637]
将4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙腈(10ml)，随后依次加入碘甲烷(64mg)和碳酸钾(157mg)。升温至70℃，搅拌过夜。反应结束后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物23mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.53
–
7.50(m,2h),7.44
–
7.41(m,2h),7.37
–
7.33(m,1h),7.28
–
7.25(m,1h),6.90(d,j＝7.09,0.57hz,1h),2.93(s,2h),1.40(s,9h)。
[0638]
步骤二：合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(叔丁基)苯基)-1-甲基-1h-吲唑-3-胺(qk92)
1h-吲唑-3-胺(qk106)
[0647][0648]
以4-(6-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-1h-吲唑-3-胺(72mg)和1h-咪唑-4-甲醛(21mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐20.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.84(d,j＝2.09hz,1h),8.76(d,j＝1.48hz,1h),8.66(dd,j＝8.55,2.17hz,1h),8.17(d,j＝8.54hz,1h),7.54
–
7.45(m,2h),7.42(d,j＝1.39hz,1h),7.11(dd,j＝6.85,1.04hz,1h),7.01(td,j＝3.99,1.96hz,1h),4.54(s,2h),2.61(tq,j＝6.19,2.27hz,2h),2.44(tq,j＝5.82,2.81hz,2h),1.96
–
1.89(m,2h),1.82
–
1.75(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23n6
[m h]
＝371.2；实验测得：371.4。
[0649]
实施例45:合成3-(1-((4-(6-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙基)苯甲酸(qk116)
[0650][0651]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-乙酰基苯甲酸(31mg)加入到茄形烧瓶中，加入甲苯(20ml)，回流除水过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，加入甲醇(1ml)和硼氢化钠(100mg)，室温搅拌2h，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐0.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.93(d,j＝1.83hz,1h),7.88(dt,j＝7.44,1.57hz,1h),7.58
–
7.52(m,2h),7.47
–
7.40(m,4h),7.37(t,j＝7.60hz,1h),7.31(d,j＝8.41hz,1h),6.94(d,j＝6.97hz,1h),6.22(tt,j＝4.08,1.80hz,1h),4.78(q,j＝6.78hz,1h),2.45(tdq,j＝6.49,4.33,2.33hz,2h),2.30
–
2.22(m,2h),1.88
–
1.80(m,2h),1.75
–
1.67(m,2h),1.35(d,j＝6.71hz,3h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：437.9。
[0652]
实施例46:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-(二甲基氨基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk120)
[0653][0654]
以4-(3-(二甲基氨基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(55mg)和1h-咪唑-4-甲醛(19mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐35.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.53hz,1h),7.53(dd,j＝8.23,2.59hz,1h),7.50
–
7.45(m,2h),7.35(d,j＝1.45hz,1h),7.34(s,1h),7.30(d,j＝1.30hz,1h),6.79(dd,j＝4.64,3.26hz,1h),5.67(tt,j＝3.75,1.73hz,1h),4.48(s,2h),3.33(s,6h),2.03
–
1.85(m,2h),1.84
–
1.70(m,2h),1.46
–
1.25(m,4h)。esi-ms理论计算值c
25h29n6
[m h]
＝413.2；实验测得：411.9。
[0655]
实施例47:合成n，1-双((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk133)
[0656][0657]
以4-(3-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和1h-咪唑-4-甲醛(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐27.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.84(d,j＝1.40hz,1h),8.73(d,j＝1.45hz,1h),7.49
–
7.42(m,3h),7.35(d,j＝1.94hz,1h),7.30(dd,j＝7.88,1.96hz,1h),7.25(d,j＝1.37hz,1h),7.13(d,j＝7.89hz,1h),6.82(dd,j＝6.51,1.31hz,1h),6.19(tt,j＝3.82,1.69hz,1h),5.55(s,2h),4.43(s,2h),2.43(tq,j＝6.37,2.29hz,2h),2.24(tdq,j＝6.90,5.01,2.48hz,2h),2.05(s,3h),1.86
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h30n7
[m h]
＝464.2；实验测得：465.0。
[0658]
实施例48:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(2-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk136)
[0659][0660]
以4-(2-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和1h-咪唑-4-甲醛(28mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐32.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝1.50hz,1h),7.39(dd,j＝8.47,6.92hz,1h),7.36
–
7.28(m,3h),7.25(dd,j＝7.67,1.92hz,1h),7.15(d,j＝7.67hz,1h),6.89(dd,j＝6.87,0.97hz,1h),5.58(dp,j＝3.46,1.66hz,1h),4.52(s,2h),2.32(s,3h),2.26
–
2.16(m,4h),1.81(pd,j＝5.95,3.58hz,2h),1.73(tq,j＝5.89,2.32hz,2h)。esi-ms理论计算值c
24h26n5
[m h]
＝384.2；实验测得：384.8。
[0661]
实施例49:合成(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)甘氨酸(qk141)
[0662][0663]
步骤一：合成(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)甘氨酸乙酯(qk138)
[0664]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和2-溴乙酸乙酯(51mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙腈(10ml)，加入碳酸钾(70mg)和碘化钾(6mg)，升温至回流，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物59mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.52
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.41(m,3h),7.26
–
7.22(m,1h),6.78(dd,j＝6.84,0.79hz,1h),6.24(tt,j＝3.99,1.72hz,1h),5.05(s,2h),2.50
–
2.44(m,2h),2.25(dq,j＝7.26,2.99,2.42hz,2h),1.85
–
1.79(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。
[0665]
步骤二：合成(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)甘氨酸(qk141)
[0666]
将qk138(59mg)加入到茄形烧瓶中，加入10ml混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(100mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐13.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.65(dd,j＝8.56,7.07hz,1h),7.60
–
7.56(m,2h),7.47
–
7.41(m,3h),7.11(d,j＝7.12hz,1h),6.27(tq,j＝4.42,2.20hz,1h),2.47(ddp,j＝7.53,5.32,2.49hz,2h),2.25(tq,j＝8.35,5.45,4.46hz,
2h),1.83(qq,j＝7.69,4.91,3.96hz,2h),1.70(ddd,j＝9.34,7.42,4.75hz,2h)。esi-ms理论计算值c
21h22
n3o
2
[m h]
＝348.1；实验测得：349.1。
[0667]
实施例50:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(qk149)
[0668][0669]
以4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(88mg)和1h-咪唑-4-甲醛(25mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐54.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.78(d,j＝1.43hz,1h),7.80(d,j＝1.96hz,1h),7.61(dd,j＝7.91,1.98hz,1h),7.41
–
7.31(m,4h),6.90(dd,j＝6.27,1.60hz,1h),5.55(tt,j＝3.70,1.67hz,1h),4.52(s,2h),3.83(s,3h),2.26(tq,j＝6.48,2.31hz,2h),2.20
–
2.11(m,2h),1.78(dtt,j＝10.15,6.47,3.60hz,2h),1.73
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
25h26
n5o
2
[m h]
＝428.2；实验测得：427.3。
[0670]
实施例51:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基)-4-(3-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qk152)
[0671][0672]
以4-(3-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和1h-咪唑-4-甲醛(23mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐17.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.50hz,1h),7.40(dd,j＝8.51,6.87hz,1h),7.37
–
7.29(m,3h),7.26(d,j＝1.33hz,1h),7.17(d,j＝7.87hz,1h),6.78(dd,j＝6.87,0.91hz,1h),6.19(tt,j＝3.88,1.76hz,1h),4.42(s,2h),2.44(tq,j＝6.44,2.34hz,2h),2.25(ddt,j＝8.35,6.27,2.66hz,3h),2.08(s,3h),1.82(dtt,j＝9.00,5.54,3.00hz,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
24h26n5
[m h]
＝384.2；实验测得：384.5。
[0673]
实施例52:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-羧酸(qk153)
[0674][0675]
将4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(72mg)加入到茄形烧瓶中，加入10ml混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(100mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐21.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.47hz,1h),7.85(d,j＝1.98hz,1h),7.62(dd,j＝7.87,1.98hz,1h),7.44
–
7.31(m,4h),6.94(dd,j＝6.75,1.08hz,1h),5.61(tt,j＝3.69,1.69hz,1h),4.52(s,2h),2.32(dp,j＝6.38,2.29hz,2h),2.18(tq,j＝5.85,2.70hz,2h),1.79(qq,j＝5.86,3.35hz,2h),1.74
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
24h24
n5o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：413.0。
[0676]
实施例53:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(qk156)
[0677][0678]
以4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(91mg)和1h-咪唑-4-甲醛(30mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐25.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.78(d,j＝1.45hz,1h),7.81(d,j＝1.92hz,1h),7.63(dd,j＝7.83,1.98hz,1h),7.43
–
7.31(m,4h),6.92(dd,j＝6.56,1.31hz,1h),5.56(tt,j＝3.67,1.68hz,1h),4.52(s,2h),3.84(s,3h),2.27(tq,j＝6.19,2.24hz,2h),2.17(dtd,j＝8.66,5.99,2.66hz,2h),1.80(dtt,j＝10.24,6.55,3.64hz,2h),1.71(pd,j＝6.34,3.73hz,2h)。esi-ms理论计算值c
25h26
n5o
2
[m h]
＝428.2；实验测得：427.4。
[0679]
实施例54:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-醇(ql2)
[0680][0681]
以4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-2-醇(117mg)和
1h-咪唑-4-甲醛(40mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐51mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.75(d,j＝1.51hz,1h),7.39
–
7.29(m,3h),7.15(d,j＝7.55hz,1h),6.92
–
6.86(m,3h),5.82(tt,j＝3.76,1.77hz,1h),4.52(s,2h),2.40(tq,j＝6.32,2.19hz,2h),2.20(tq,j＝5.97,2.73hz,2h),1.77(qq,j＝4.77,2.83,2.37hz,2h),1.70(ddp,j＝9.17,6.04,2.84hz,2h)。esi-ms理论计算值c
23h24
n5o
[m h]
＝386.2；实验测得：385.5。
[0682]
实施例55:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-醇(ql5)
[0683][0684]
以4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-醇(151mg)和1h-咪唑-4-甲醛(46mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐46.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.46hz,1h),7.40(dd,j＝8.47,7.01hz,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.14(d,j＝7.81hz,1h),7.02(dd,j＝7.84,1.79hz,1h),6.99(d,j＝1.73hz,1h),6.88(d,j＝6.79hz,1h),6.19(tt,j＝3.84,1.69hz,1h),4.51(d,j＝4.61hz,2h),2.41(tq,j＝6.37,2.26hz,2h),2.24(ddt,j＝8.24,6.11,3.06hz,2h),1.86
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h24
n5o
[m h]
＝386.2；实验测得：386.0。
[0685]
实施例56:合成3-((((1-(羧甲基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql8)
[0686][0687]
步骤一：合成3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)甲酸甲酯(qk158)
[0688]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(500mg)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(340mg)为原料，参照通用方法六，硅胶柱纯化得到目标化合物524mg。1h nmr
(500mhz,chloroform-d)δ8.00(t,j＝1.70hz,1h),7.90(dt,j＝7.73,1.48hz,1h),7.50
–
7.43(m,5h),7.38
–
7.32(m,2h),7.27(d,j＝0.88hz,1h),6.93(dd,j＝7.03,0.84hz,1h),6.17(tt,j＝3.94,1.71hz,1h),4.54(d,j＝4.59hz,2h),3.91(s,3h),2.40(tq,j＝5.88,1.73hz,2h),2.24(dtt,j＝8.80,6.12,2.46hz,2h),1.83
–
1.77(m,2h),1.69(ddp,j＝9.25,6.18,3.29hz,2h)。
[0689]
步骤二：合成甲基3-(((1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸酯(ql7)
[0690]
将qk158(150mg)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(51mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙腈(10ml)，加入碳酸钾(64mg)和碘化钾(6mg)，升温至回流，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物123mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.99(s,1h),7.91(dt,j＝7.77,1.51hz,1h),7.48
–
7.42(m,5h),7.38
–
7.31(m,2h),7.12(d,j＝8.36hz,1h),6.93
–
6.90(m,1h),6.14(tt,j＝3.94,1.68hz,1h),4.96(s,2h),4.52(d,j＝5.24hz,2h),4.21(q,j＝7.11hz,2h),3.92(s,3h),2.38(tq,j＝5.82,2.08hz,2h),2.27
–
2.18(m,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h),1.26(t,j＝7.15hz,3h)。
[0691]
步骤三：合成3-((((1-(羧甲基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql8)
[0692]
将ql7(123mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(thf：meoh：h2o＝1：1：1，10ml)，加入氢氧化钠(50mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐5.7mg。esi-ms理论计算值c
29h28
n3o
4
[m h]
＝482.2；实验测得：482.5。
[0693]
实施例57:合成4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸(ql11)
[0694][0695]
将4-(3-(((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-1h-吲唑-4-基)-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(90mg)加入到茄形烧瓶中，加入10ml混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(100mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.75(d,j＝1.52hz,1h),7.86(d,j＝1.93hz,1h),7.64(dd,j＝7.81,1.98hz,1h),7.43
–
7.33(m,4h),6.94(dd,j＝6.70,1.16hz,1h),5.62(tt,j＝3.70,1.70hz,1h),4.51(d,j＝0.94hz,2h),2.33(tq,j＝6.27,2.36hz,2h),2.19(tq,j＝5.65,2.75hz,2h),1.84
–
1.76(m,2h),1.75
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
24h24
n5o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：412.9。
[0696]
实施例58:合成2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)-2-氧乙酸(ql25)
[0697][0698]
步骤一：合成4-(4-(叔丁基)苯基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(ql19)
[0699]
将3-氨基-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(80mg)和三乙胺(81mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物121mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.81(s,1h),8.21(d,j＝8.50hz,1h),7.58(dd,j＝8.57,7.20hz,1h),7.51(d,j＝8.01hz,2h),7.34(d,j＝8.09hz,2h),7.24(d,j＝7.21hz,1h),3.79(s,3h),1.71(s,9h),1.38(s,9h)。
[0700]
步骤二：合成2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)-2-氧乙酸甲酯(ql22)
[0701]
将ql19(121mg)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，滴加三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物94mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.97(s,1h),7.61
–
7.51(m,3h),7.44
–
7.34(m,3h),7.04(d,j＝6.96hz,1h),3.83(s,3h),1.42(s,9h)。
[0702]
步骤三：合成2-((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)-2-氧乙酸(ql25)
[0703]
将ql22加入到茄形烧瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入氯化锂(224mg)，升温至160℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.63
–
7.54(m,1h),7.52
–
7.39(m,3h),7.38
–
7.32(m,2h),7.13
–
7.02(m,1h),1.36(s,9h)。esi-ms理论计算值c
19h20
n3o
3
[m h]
＝338.1；实验测得：338.0。
[0704]
实施例59:合成3-(((4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql43)
[0705][0706]
以4-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基苯甲酸(39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐2.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.99(q,j＝2.15hz,1h),7.93(dt,j＝7.72,1.58hz,1h),7.59
–
7.50(m,3h),7.50
–
7.46(m,1h),7.46
–
7.36(m,4h),7.01(d,j＝7.07hz,1h),6.25(p,j＝2.29hz,1h),4.47(s,2h),2.68(ddt,j＝9.91,6.93,2.23hz,2h),2.55(tq,j＝7.64,2.58hz,2h),2.04(p,j＝7.56hz,2h)。esi-ms理论计算值c
26h24
n3o
2
[m h]
＝410.2；实验测得：409.5。
[0707]
实施例60:合成2-氧-2-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)乙酸(ql53)
[0708][0709]
以3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg)为原料，参照合成ql25方法，得到目标化合物的三氟醋酸盐10.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.52
–
7.44(m,2h),7.40(d,j＝8.36hz,2h),7.36(d,j＝8.39hz,2h),7.10(dd,j＝6.77,1.06hz,1h),6.15(tt,j＝3.88,1.77hz,1h),2.45(tq,j＝6.44,2.33hz,2h),2.24(ddt,j＝8.38,6.14,3.07hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
21h20
n3o
3
[m h]
＝362.1；实验测得：361.4。
[0710]
实施例61:合成3-氧代-3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)丙酸(ql56)
[0711][0712]
以3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg)为原料，参照合成ql25方法，得到目标化合物的三氟醋酸盐4.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.60
–
7.31(m,6h),7.07(d,j＝6.63hz,1h),6.24
–
6.14(m,1h),2.52
–
2.41(m,2h),2.29
–
2.17(m,2h),1.88
–
1.76(m,2h),1.76
–
1.62(m,4h)。esi-ms理论计算值c
22h22
n3o
3
[m h]
＝376.2；实验测得：376.8。
[0713]
实施例62:合成n-(3-(1h-咪唑-4-基)丙基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(ql61)
[0714][0715]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(41mg)和3-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)丙醛(48mg)为原料，参照终产物34(qk18)合成方法，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.77(d,j＝1.46hz,1h),7.56(d,j＝8.09hz,2h),7.49
–
7.39(m,3h),7.34(d,j＝8.47hz,1h),7.24(s,1h),6.92(d,j＝7.01hz,1h),6.24(td,j＝4.04,2.02hz,1h),2.71(t,j＝7.66hz,2h),2.46(dp,j＝6.40,2.46hz,2h),2.30
–
2.18(m,2h),1.93
–
1.77(m,4h),1.71(ddd,j＝9.22,7.35,4.60hz,2h),1.32
–
1.23(m,2h)。esi-ms理论计算值c
25h28n5
[m h]
＝398.2；实验测得：396.8。
[0716]
实施例63:合成2-(2-(((4-(6-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(ql86)
[0717][0718]
以4-(6-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-1h-吲唑-3-胺(40mg)和2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(36mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.72(d,j＝2.04hz,1h),8.58(dd,j＝8.52,2.11hz,1h),8.01(d,j＝8.52hz,1h),7.55
–
7.48(m,2h),7.41
–
7.36(m,1h),7.27
–
7.21(m,3h),7.11(dd,j＝6.49,1.37hz,1h),6.81(td,j＝4.00,1.95hz,1h),4.41(s,2h),3.74(s,2h),2.48(ddq,j＝6.29,4.29,2.22hz,2h),2.41(dtt,j＝9.09,6.35,2.67hz,2h),1.92
–
1.84(m,2h),1.80
–
1.72(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h27
n4o
2
[m h]
＝439.2；实验测得：439.9。
[0719]
实施例64:合成4-(3-((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基]氨基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)-4-氧代丁酸(ql93)
[0720][0721]
步骤一：合成叔丁基4-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)-1h-咪唑-1-羧酸酯(ql83)
[0722]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和4-甲酰基-1h-咪唑-1-羧酸叔丁酯(81mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(222mg)，滴加醋酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物87mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.96(d,j＝1.36hz,1h),7.50(d,j＝8.37hz,2h),7.47
–
7.43(m,2h),7.33(dd,j＝8.35,6.97hz,1h),7.26(d,j＝8.29,1h),7.20(d,j＝1.29hz,1h),6.90(dd,j＝7.01,0.92hz,1h),6.23(tt,j＝3.92,1.68hz,1h),4.43(s,2h),2.46(tq,j＝5.82,1.97hz,2h),2.28
–
2.21(m,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h),1.58(s,9h)。
[0723]
步骤二：合成4-(3-((((1-(叔丁氧羰基)-1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)-4-氧代丁酸(ql88)
[0724]
将ql83(87mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,4-二氧六环(10ml)，加入二氢呋喃-2,5-二酮(19mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物23mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.39(dd,j＝8.50,4.39hz,1h),8.03(s,1h),7.56
–
7.44(m,3h),7.42
–
7.34(m,2h),7.24(d,j＝21.34hz,1h),7.12(d,j＝7.28hz,1h),6.27
–
6.20(m,1h),4.43(d,j＝5.69hz,2h),3.42(t,j＝6.90hz,2h),2.83(t,j＝6.79hz,2h),2.51
–
2.39(m,2h),2.24(tt,j＝7.48,3.59hz,2h),1.86
–
1.74(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h),1.59(s,9h)。
[0725]
步骤三：合成4-(3-((((1h-咪唑-4-基)甲基)氨基]氨基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)-4-氧代丁酸(ql93)
[0726]
将ql88(23mg)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(8ml)和三氟醋酸(2ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐11mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.73(d,j＝1.46hz,1h),8.33(d,j＝8.33hz,1h),7.60
–
7.53(m,3h),7.47
–
7.38(m,3h),7.19(d,j＝7.27hz,1h),6.26(tt,j＝3.93,1.73hz,1h),4.58(s,2h),3.33(t,j＝6.45hz,2h),2.76(t,j＝6.71hz,2h),2.47(tq,j＝6.48,2.30hz,2h),2.26(tq,j＝6.26,2.68hz,2h),1.83(qq,j＝8.31,5.63,4.34hz,2h),1.71(qq,j＝8.66,5.51,4.04hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h28
n5o
3
[m h]
＝470.2；实验测得：469.7。
[0727]
实施例65:合成3-((((1-(3-羧丙酰基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql95)
[0728][0729]
步骤一：合成3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(ql71)
[0730]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(289mg)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(196mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，滴加醋酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，
得到目标化合物192mg。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：438.8。
[0731]
步骤二：合成4-(3-((3-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)-4-氧代丁酸(ql81)
[0732]
将ql71(192mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,4-二氧六环(10ml)，加入二氢呋喃-2,5-二酮(52mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物275mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.36(ddd,j＝8.39,2.93,0.89hz,1h),7.99(dt,j＝7.79,1.83hz,2h),7.90(ddt,j＝7.80,2.89,1.53hz,2h),7.54
–
7.32(m,5h),7.12(dd,j＝7.32,0.86hz,1h),6.16(tt,j＝3.88,1.64hz,1h),4.70(s,2h),3.87(s,3h),3.38(t,j＝6.92hz,2h),2.81(t,j＝6.80hz,2h),2.37(ddt,j＝6.27,4.34,2.09hz,2h),2.27
–
2.17(m,2h),1.79(dqd,j＝12.05,5.96,2.88hz,2h),1.67(hd,j＝6.06,2.78hz,2h)。
[0733]
步骤三：合成3-((((1-(3-羧丙酰基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql95)
[0734]
将ql81(91mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙酸乙酯(10ml)，加入碘化锂(450mg)，升温至回流，搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.33(d,j＝8.27hz,1h),8.01(d,j＝1.77hz,1h),7.91(dd,j＝7.76,1.53hz,1h),7.58
–
7.54(m,1h),7.52
–
7.47(m,3h),7.42
–
7.37(m,3h),7.18(d,j＝7.21hz,1h),6.14(tt,j＝3.93,1.78hz,1h),4.48(s,2h),3.36(t,j＝6.65hz,2h),2.75(t,j＝6.66hz,2h),2.37(ddp,j＝6.78,4.53,2.18hz,3h),2.24(tq,j＝6.27,2.71hz,2h),1.86
–
1.75(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
31h30
n3o
5
[m h]
＝524.2；实验测得：523.9。
[0735]
实施例66:合成4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)苯甲酸(ql105)
[0736][0737]
步骤一：合成4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基甲基苯甲酸甲酯(ql105-1)
[0738]
将醋酸铜(80mg)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(15ml)和甲醇(1ml)，室温搅拌5min。随后依次加入4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(124mg)和n,n-二异丙基乙胺(57mg)，室温搅拌20h。反应结束后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到目标化合物105mg。
[0739]
步骤二：合成4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)苯甲酸(ql105)
[0740]
将ql105-1(30mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1，
10ml)，加入氢氧化锂(100mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.7mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.07(d,j＝8.59hz,2h),7.91(d,j＝8.58hz,1h),7.85(d,j＝8.58hz,2h),7.59(d,j＝8.07hz,2h),7.52(dd,j＝8.59,7.13hz,1h),7.46(d,j＝8.09hz,2h),7.05(d,j＝7.13hz,1h),6.35
–
6.29(m,1h),2.47
–
2.41(m,2h),2.26
–
2.19(m,2h),1.82
–
1.73(m,2h),1.67
–
1.60(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h24
n3o
2
[m h]
＝410.2；实验测得：410.3。
[0741]
实施例67:合成n-苄基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(ql106)
[0742][0743]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和苯甲醛(21mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐20.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.63(dd,j＝8.60,7.10hz,1h),7.47
–
7.35(m,5h),7.33
–
7.25(m,3h),7.23
–
7.17(m,2h),7.06(d,j＝7.14hz,1h),6.14(dq,j＝3.99,1.94hz,1h),4.41(s,2h),2.35(ddq,j＝6.49,4.65,2.30hz,2h),2.23(tq,j＝6.14,2.83hz,2h),1.84
–
1.75(m,2h),1.72
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h26n3
[m h]
＝380.2；实验测得：380.5。
[0744]
实施例68:合成3-(((1-(2-羟乙基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql108)
[0745][0746]
以2-(3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-醇(60mg)和3-甲酰基苯甲酸(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐24.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.01
–
7.85(m,2h),7.51
–
7.25(m,9h),6.08(d,j＝4.19hz,1h),4.76
–
4.08(m,4h),3.89(t,j＝5.48hz,2h),2.32(td,j＝6.31,3.16hz,2h),2.20(tq,j＝6.20,2.90hz,2h),1.82
–
1.73(m,2h),1.70
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h30
n3o
3
[m h]
＝468.2；实验测得：467.8。
[0747]
实施例69:合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)苯甲酸(ql120)
[0748][0749]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(124mg)为原料，参照ql105合成方法，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.32(s,1h),7.93(d,j＝8.32hz,2h),7.70(d,j＝8.47hz,1h),7.64(t,j＝7.93hz,1h),7.57(d,j＝8.00hz,2h),7.52
–
7.46(m,3h),7.04(d,j＝7.06hz,1h),6.27(s,1h),2.53
–
2.47(m,2h),2.30
–
2.24(m,2h),1.89
–
1.82(m,2h),1.76
–
1.69(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h24
n3o
2
[m h]
＝410.2；实验测得：410.5。
[0750]
实施例70:合成3-((((4-(4-环己基苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(ql122)
[0751][0752]
以4-(4-环己基苯基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基苯甲酸(37mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐17.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.01
–
7.95(m,2h),7.59(dd,j＝8.56,7.03hz,1h),7.49(dt,j＝7.63,1.64hz,1h),7.46
–
7.38(m,4h),7.33
–
7.29(m,2h),7.03(dd,j＝6.99,0.82hz,1h),4.46(s,2h),2.49(tt,j＝11.52,3.42hz,1h),1.89
–
1.65(m,4h),1.48
–
1.18(m,6h)。esi-ms理论计算值c
27h28
n3o
2
[m h]
＝426.2；实验测得：425.8。
[0753]
实施例71:合成4-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯酚(lya13)
[0754][0755]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和4-羟基苯甲醛(41.39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐45mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.67(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.48
–
7.41(m,3h),7.39
–
7.34(m,2h),7.09(d,j＝7.0hz,1h),
7.07
–
7.01(m,2h),6.78
–
6.71(m,2h),4.27(s,2h),1.28(s,9h)。esi-ms理论计算值c
24h26
n3o
[m h]
＝372.2；实验测得：372.3。
[0756]
实施例72:合成3-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯酚(lya14)
[0757][0758]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和3-羟基苯甲醛(41.39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐28.4mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.49
–
7.43(m,2h),7.40(d,j＝8.5hz,1h),7.35
–
7.29(m,2h),7.09(t,j＝7.8hz,1h),7.05(s,1h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),6.62(s,1h),6.56(d,j＝7.5hz,1h),1.28(s,9h)。esi-ms理论计算值c
24h26
n3o
[m h]
＝372.2；实验测得：371.2。
[0759]
实施例73:合成2-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯酚(lya15)
[0760][0761]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和2-羟基苯甲醛(41.39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐41.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.56(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.50
–
7.45(m,2h),7.40
–
7.34(m,3h),7.12(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.08(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),7.00(dd,j＝7.1,0.8hz,1h),6.80(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),6.75(td,j＝7.5,1.2hz,1h),4.35(s,2h),1.31(s,9h)。esi-ms理论计算值c
24h26
n3o
[m h]
＝372.2；实验测得：372.2。
[0762]
实施例74:合成2-(4-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(lya42)
[0763]
[0764]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(43.4mg)和2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(25mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐4.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.53(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.50
–
7.47(m,2h),7.42
–
7.36(m,3h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.1hz,2h),6.99(dd,j＝7.0,0.9hz,1h),4.38(s,2h),3.58(s,2h),1.31(s,9h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：414.3。
[0765]
实施例75:合成2-(2-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(lya58)
[0766][0767]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(54mg)和2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(25mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(12.6mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.55(dd,j＝8.5,7.0hz,1h),7.41(d,j＝2.1hz,2h),7.40
–
7.35(m,3h),7.28
–
7.25(m,2h),7.24
–
7.18(m,2h),7.00(dd,j＝7.1,0.9hz,1h),4.43(s,2h),3.68(s,2h),1.26(s,9h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：414.3。
[0768]
实施例76:合成-(3-(((4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(lya62)
[0769][0770]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(66.3mg)和2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(67.9mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(18.9mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐51.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.56(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.49
–
7.43(m,2h),7.41
–
7.34(m,3h),7.29
–
7.23(m,1h),7.20(dt,j＝4.4,2.1hz,2h),7.09(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.00(dd,j＝7.1,0.8hz,1h),4.38(s,2h),3.58(s,2h),1.27(s,9h)。esi-ms理论计算值c
26h28
n3o
2
[m h]
＝414.2；实验测得：414.3。
[0771]
实施例77:合成2-(3-氨基-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(lya47)
[0772][0773]
步骤一：合成2-(3-氨基-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-1-基)乙酸乙酯(lya39)
[0774]
将4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(40mg)，2-溴乙酸乙酯(28mg)及碳酸钾(62.2mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙腈，升温至80℃，搅拌6h。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物22.7mg，直接用于下一步。
[0775]
步骤二：合成2-(3-氨基-4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(lya47)
[0776]
将lya39(22.7mg)加入到茄形烧瓶中，加入5ml混合溶剂(meoh：thf：h2o＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(7.9mg)，升温至60℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐1.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.73(dd,j＝8.6,7.2hz,1h),7.67
–
7.60(m,2h),7.49
–
7.41(m,3h),7.14(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),5.07(s,2h),1.40(s,9h)。esi-ms理论计算值c
19h22
n3o
2
[m h]
＝324.2；实验测得：324.6。
[0777]
实施例78:合成(4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-基)甘氨酸(lya45)
[0778][0779]
以4-(4-(叔丁基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(40mg)和2-氧代乙酸乙酯(82.8mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(11.3mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.65
–
7.55(m,3h),7.51
–
7.43(m,3h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),4.00(s,2h),1.40(s,9h)。esi-ms理论计算值c
19h22
n3o
2
[m h]
＝324.2；实验测得：324.2。
[0780]
实施例79:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(lya53)
[0781]
[0782]
以4-(4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(32.4mg)和1h-咪唑-4-甲醛(9.6mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.74(d,j＝1.5hz,1h),7.62
–
7.56(m,2h),7.54
–
7.48(m,2h),7.41
–
7.30(m,3h),6.90(dd,j＝6.8,1.1hz,1h),6.34
–
6.25(m,1h),4.50(d,j＝0.9hz,2h),4.34(q,j＝2.8hz,2h),3.96(t,j＝5.5hz,2h),2.58(dt,j＝4.6,2.8hz,2h)。esi-ms理论计算值c
22h22
n5o
[m h]
＝372.2；实验测得：372.3。
[0783]
实施例80:合成n-(((1h-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(lya12)
[0784][0785]
以4-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(48.7mg)和1h-咪唑-4-甲醛(14.7mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.78(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),8.76
–
8.70(m,2h),8.00(dd,j＝8.1,5.4hz,1h),7.97
–
7.91(m,2h),7.79
–
7.74(m,2h),7.46
–
7.37(m,2h),7.36(d,j＝1.4hz,1h),6.98(dd,j＝6.5,1.3hz,1h),4.53(d,j＝1.0hz,2h)。esi-ms理论计算值c
22h19n6
[m h]
＝367.2；实验测得：367.3。
[0786]
实施例81:合成4-(3-氨基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-1-基)-4-氧代丁酸(lya132)
[0787][0788]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(70mg)和二氢呋喃-2,5-二酮(24mg)加入到茄形烧瓶中，加入四氢呋喃(10ml)，升温至60℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐64mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.29(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.64
–
7.56(m,3h),7.46
–
7.41(m,2h),7.19(dd,j＝7.3,0.9hz,1h),6.31(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),3.22(dd,j＝7.4,5.9hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.43(tq,j＝6.5,2.3hz,2h),2.26
–
2.17(m,2h),1.79
–
1.71(m,2h),1.67
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h24
n3o
3
[m h]
＝390.2；实验测得：390.3。
[0789]
实施例82:合成4-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基吡啶甲酸(lya83)
[0790][0791]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(70mg)和4-甲酰基吡啶甲酸甲酯(60mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(18mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐9.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.52(d,j＝5.5hz,1h),8.17(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,3h),7.50(d,j＝8.3hz,2h),7.39
–
7.34(m,1h),7.31(d,j＝8.4hz,1h),6.90(d,j＝6.7hz,1h),6.21(s,1h),4.16
–
4.06(m,2h),2.45(s,2h),2.25(s,2h),1.87
–
1.78(m,2h),1.71(d,j＝6.0hz,2h)。esi-ms理论计算值c
26h25
n4o
2
[m h]
＝425.2；实验测得：424.5。
[0792]
实施例83:合成2-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)异烟酸(lya101)
[0793][0794]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(70mg)和2-甲酰基异烟酸甲酯(60mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(18mg)，参照通用方法八，得到目标化合物14mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.57(d,j＝5.3hz,1h),8.01(s,1h),7.87(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),7.57
–
7.50(m,2h),7.50
–
7.45(m,2h),7.43(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),6.94(d,j＝7.0hz,1h),6.22(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),4.63(s,2h),2.45(tq,j＝6.5,2.4hz,2h),2.25(ddt,j＝8.6,6.5,3.3hz,2h),1.92
–
1.78(m,2h),1.77
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h25
n4o
2
[m h]
＝425.2；实验测得：425.6。
[0795]
实施例84:合成6-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基吡啶甲酸(lya72)
[0796][0797]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(70mg)和2-甲酰基异烟酸甲酯(60mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(18mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐10mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.11(d,j＝7.6hz,1h),8.06(t,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝7.8hz,1h),7.61
–
7.50(m,3h),7.48(d,j＝8.3hz,2h),7.39(d,j＝
8.4hz,1h),7.04(d,j＝7.1hz,1h),6.19(s,1h),4.65(s,2h),2.42(s,2h),2.24(q,j＝2.7hz,2h),1.90
–
1.77(m,2h),1.77
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h25
n4o
2
[m h]
＝425.2；实验测得：425.6。
[0798]
实施例85:合成5-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)烟酸(lya129)
[0799][0800]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(56mg)和2-甲酰基异烟酸甲酯(60mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(15mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐6mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.90(d,j＝2.0hz,1h),8.71(d,j＝2.2hz,1h),8.22(d,j＝2.2hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),7.36
–
7.24(m,2h),6.83(d,j＝6.2hz,1h),6.24(d,j＝4.1hz,1h),4.45(d,j＝5.8hz,2h),2.39(q,j＝5.4hz,2h),2.20(tt,j＝5.6,3.1hz,2h),1.80
–
1.69(m,2h),1.62(ddt,j＝11.7,9.1,4.0hz,2h)。esi-ms理论计算值c
26h25
n4o
2
[m h]
＝425.2；实验测得：424.3。
[0801]
实施例86:合成2-(3-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基(lya95)
[0802][0803]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(55mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(16mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐14mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.65(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.53
–
7.48(m,2h),7.46
–
7.40(m,3h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.22(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.18(d,j＝1.8hz,1h),7.12(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),7.09(d,j＝7.1hz,1h),6.18(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),4.43(s,2h),3.59(s,2h),2.39(tq,j＝6.3,2.3hz,2h),2.25(ddt,j＝8.5,6.3,3.2hz,2h),1.86
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：438.1。
[0804]
实施例87:合成2-(2-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(lya102)
[0805][0806]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(55mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(16mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐15mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.67(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.46
–
7.37(m,5h),7.28(dd,j＝3.9,1.8hz,2h),7.24(ddd,j＝8.7,5.7,3.0hz,1h),7.21
–
7.17(m,1h),7.11(d,j＝7.1hz,1h),6.11(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),4.47(s,2h),3.68(s,2h),2.34(tq,j＝6.4,2.4hz,2h),2.23(ddt,j＝8.6,6.3,3.3hz,2h),1.84
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：438.4。
[0807]
实施例88:合成2-(4-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(lya84)
[0808][0809]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(55mg)为原料，使用甲醇和氰基硼氢化钠(16mg)，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐22.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.59(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),7.51
–
7.46(m,2h),7.44
–
7.38(m,3h),7.25(d,j＝8.2hz,2h),7.20
–
7.14(m,2h),7.04(d,j＝7.1hz,1h),6.18(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),4.41(s,2h),3.59(s,2h),2.40(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.26(ddt,j＝8.6,6.4,3.3hz,2h),1.88
–
1.79(m,2h),1.75
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：438.4。
[0810]
实施例89:合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(fb11)
[0811][0812]
通用方法九：
[0813]
步骤一：合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺基)甲基苯甲酸甲酯(fb5)
[0814]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸(fb55,60mg)，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(140mg)和1-羟基苯并三唑一水物(38mg)加入到茄形烧瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二异丙基乙胺(94mg)，室温搅拌10min后加入3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(74mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物47mg。
[0815]
步骤二：合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(fb11)
[0816]
将fb5(47mg)全部加入到茄形烧瓶中，加入5ml混合溶剂(meoh：h2o＝1：1.5)，加入氢氧化钠(24mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.00
–
7.92(m,2h),7.58(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.54
–
7.41(m,3h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.35
–
7.30(m,2h),7.20(dd,j＝7.0,0.9hz,1h),4.32(s,2h),2.42(tq,j＝6.3,2.3hz,2h),2.27(ddt,j＝8.3,6.3,2.7hz,2h),1.88
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.70(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h26
n3o
3
[m h]
＝452.2；实验测得：451.2。
[0817]
实施例90:合成：4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(fb28)
[0818][0819]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸(60mg)和4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(140mg)为原料，参照通用方法九，得到目标化合物的三氟醋酸盐5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.00
–
7.92(m,2h),7.55(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.48(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.39
–
7.34(m,2h),7.32
–
7.26(m,4h),7.17(dd,j＝7.0,0.9hz,1h),6.13(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),4.32(s,2h),2.39(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.24(dp,j＝8.8,3.2,2.7hz,2h),1.86
–
1.77(m,2h),1.74
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h26
n3o
3
[m h]
＝452.2；实验测得：451.2。
[0820]
实施例91:合成：(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)甲醇(fb85)
[0821][0822]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-羧酸甲酯(50mg)加入
到茄形烧瓶中，加入四氢呋喃(10ml)，加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2m,0.1ml)，室温搅拌3h。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐3.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.52
–
7.48(m,3h),7.47
–
7.43(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.01(dd,j＝6.9,0.9hz,1h),6.24(tt,j＝3.9,1.8hz,1h),4.54(s,2h),2.49(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.26(ddp,j＝8.8,6.3,3.1,2.7hz,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.76
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
20h21
n2o
[m h]
＝305.2；实验测得：305.2。
[0823]
实施例92:合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(fb107)
[0824][0825]
通用方法十三：
[0826]
步骤一：3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(fb104)
[0827]
将(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(88mg)和3-((4-溴-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(95mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(6ml)和碳酸钠水溶液(2m，3ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物59.4mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.02(d,j＝1.9hz,1h),7.99(dt,j＝7.3,1.6hz,1h),7.71(d,j＝8.7hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.45(dt,j＝7.6,1.6hz,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.40
–
7.34(m,1h),7.18(d,j＝6.9hz,1h),6.21(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.64(s,2h),3.90(d,j＝2.6hz,3h),2.46(tq,j＝6.7,2.2hz,2h),2.24(tq,j＝6.0,2.8hz,2h),1.81(qd,j＝7.7,6.2,4.2hz,2h),1.74
–
1.62(m,2h)。
[0828]
步骤二：3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(fb107)
[0829]
将fb107(59.4mg)加入到茄形烧瓶中，加入6ml混合溶剂(thf：h2o：meoh＝1：1：1)，加入一水合氢氧化锂(58mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐21.2mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.77(s,1h),7.92(d,j＝1.8hz,1h),7.87(dt,j＝7.6,1.4hz,1h),7.71
–
7.64(m,2h),7.60(dd,j＝11.5,8.2hz,2h),7.57
–
7.52(m,2h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),7.33(dd,j＝8.7,6.9hz,1h),7.18(d,j＝6.9hz,1h),6.26(dt,j＝4.4,2.5hz,1h),5.74(s,2h),2.43(dt,j＝6.3,3.4hz,2h),2.22(dq,j＝6.6,3.6hz,2h),1.76(qd,j＝7.6,6.1,3.9hz,2h),1.64(tq,j＝6.3,2.7hz,2h)。esi-ms理
论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：408.7。
[0830]
实施例93:合成4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(fb122)
[0831][0832]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(145mg)和4-((4-溴-2h-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(193mg)为原料，参照通用方法十三，得到目标化合物的三氟醋酸盐4.8mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j＝1.0hz,1h),7.95
–
7.87(m,2h),7.73
–
7.66(m,2h),7.59(d,j＝8.7hz,1h),7.57
–
7.52(m,2h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),7.33(dd,j＝8.7,6.9hz,1h),7.23
–
7.12(m,1h),6.31
–
6.23(m,1h),5.75(s,2h),2.43(s,2h),2.22(s,2h),1.80
–
1.70(m,2h),1.68
–
1.60(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：409.7。
[0833]
实施例94:合成4-(2-(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸(fb141)
[0834][0835]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(57mg)和4-(2-(4-溴-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(70mg)为原料，参照通用方法十三，得到目标化合物的三氟醋酸盐3.7mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.37(s,1h),7.83(d,j＝7.9hz,2h),7.58(dd,j＝12.4,8.3hz,3h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.37
–
7.26(m,3h),7.14(d,j＝6.9hz,1h),6.30
–
6.20(m,1h),4.73(t,j＝7.3hz,2h),2.46
–
2.37(m,2h),2.22(td,j＝6.2,3.4hz,2h),1.75(qd,j＝7.6,6.2,4.3hz,2h),1.69
–
1.54(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h27
n2o
2
[m h]
＝423.2；实验测得：423.8。
[0836]
实施例95:合成3-(2-(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸(fb152)
[0837][0838]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(64mg)和3-(2-(4-溴-2h-吲唑-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(57.6mg)为原料，参照通用方法十三，得到目标化合物的三氟醋酸盐7.5mg。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.99(d,j＝7.7hz,1h),7.91(d,j＝7.4hz,2h),7.76(d,j＝8.7hz,1h),7.57(t,j＝7.8hz,1h),7.48(d,j＝7.9hz,2h),7.38(dd,j＝24.9,7.8hz,3h),7.33
–
7.27(m,2h),6.22(d,j＝4.2hz,1h),4.85(t,j＝6.9hz,2h),3.40(t,j＝7.0hz,2h),2.44(dt,j＝7.7,3.9hz,2h),2.24(tt,j＝6.5,2.9hz,2h),1.80(td,j＝8.2,7.1,4.4hz,2h),1.73
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h27
n2o
2
[m h]
＝423.2；实验测得：423.5。
[0839]
实施例96和97:合成4-(7-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸(fc3-1)和4-(1-(4-羧基苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸(fc3-2)
[0840][0841]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(369mg)和4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯和4-(4-溴-1-(4-(甲氧基羰基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯混合物(286mg)为原料，参照通用方法十三，得到目标化合物96(fc3-1)的三氟醋酸盐41.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.30
–
8.25(m,2h),8.21(d,j＝8.6hz,2h),7.79(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),7.72
–
7.64(m,3h),7.63
–
7.55(m,3h),6.27(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),2.49(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.27(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h23
n2o
2
[m h]
＝395.2；实验测得：395.5。得到目标化合物97(fc3-2)的三氟醋酸盐6.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.25(d,j＝8.2hz,2h),8.01(d,j＝8.1hz,2h),7.90(d,j＝8.1hz,2h),7.76
–
7.64(m,5h),7.60(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),6.33
–
6.20(m,1h),5.84(s,2h),2.48(td,j＝6.2,2.7hz,2h),2.26(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.83(qd,j＝7.7,6.2,4.3hz,2h),1.71(ddd,j＝9.2,7.5,4.6hz,2h)。esi-ms理论计算值c
34h29
n2o
4
[m h]
＝529.2；实验测得：528.9。
[0842]
实施例98和99:合成3-(7-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸(fc11-1)和3-(1-(3-羧基苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸(fc11-2)
[0843][0844]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(467mg)和3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯和3-(4-溴-1-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯混合物(752mg)参照通用方法十三，得到目标化合物98(fc11-1)的三氟醋酸盐39.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.81(t,j＝1.8hz,1h),8.35(tt,j＝8.3,1.3hz,2h),7.83
–
7.76(m,2h),7.66(dd,j＝15.8,7.9hz,3h),7.58(dd,j＝8.5,7.4hz,3h),6.26(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),2.48(tq,j＝6.5,2.3hz,2h),2.26(dp,j＝8.9,3.1,2.6hz,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h23
n2o
2
[m h]
＝395.2；实验测得：395.3。得到目标化合物99(fc11-2)的三氟醋酸盐6.0mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.41(t,j＝1.8hz,1h),8.35(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.99(dt,j＝7.8,1.6hz,2h),7.82(q,j＝1.8hz,1h),7.79
–
7.73(m,2h),7.72
–
7.64(m,4h),7.61
–
7.56(m,2h),7.47(t,j＝7.7hz,1h),7.42(dt,j＝7.8,1.6hz,1h),6.25(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),5.82(s,2h),2.55
–
2.42(m,2h),2.26(ddt,j＝8.6,6.3,3.4hz,2h),1.90
–
1.76(m,2h),1.71(ddp,j＝9.3,6.2,3.0hz,2h)。esi-ms理论计算值c
34h29
n2o
4
[m h]
＝529.2；实验测得：529.5。
[0845]
实施例100:合成3-((((4-([1,1'-联苯]-4-基]-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm10)
[0846][0847]
以4-([1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(32mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐9.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.04(d,j＝1.92hz,1h),7.94(dt,j＝7.73,1.53hz,1h),7.79
–
7.74(m,2h),7.67(dd,j＝8.56,7.08hz,1h),7.63
–
7.57(m,4h),7.53
–
7.50(m,1h),7.48
–
7.40(m,4h),7.38
–
7.34(m,1h),7.15(d,j＝7.04hz,1h),4.53(s,2h)。esi-ms理论计算值c
27h22
n3o
2
[m h]
＝420.2；实
验测得：419.7。
[0848]
实施例101:合成3-((((4-(2-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm11)
[0849][0850]
以4-(2-甲基-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(30mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐12.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.02
–
7.94(m,2h),7.64(t,j＝7.89hz,1h),7.55
–
7.39(m,3h),7.29
–
7.19(m,2h),7.12(d,j＝7.69hz,1h),7.07(d,j＝7.11hz,1h),5.41(s,1h),4.48(s,2h),2.62
–
2.02(m,7h),1.81
–
1.64(m,4h)。esi-ms理论计算值c
28h28
n3o
2
[m h]
＝438.2；实验测得：437.7。
[0851]
实施例102:合成3-((((4-苯基-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm16)
[0852][0853]
以4-苯基-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(43mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐22.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.96
–
7.90(m,2h),7.58(dd,j＝8.56,7.06hz,1h),7.52
–
7.44(m,5h),7.43
–
7.37(m,3h),7.02(d,j＝7.01hz,1h),4.49(s,2h)。esi-ms理论计算值c
21h18
n3o
2
[m h]
＝344.1；实验测得：343.8。
[0854]
实施例103:合成n-甲基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(qm25)
[0855][0856]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基-n-甲基苯甲酰胺(33mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐4.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.80(dd,j＝2.05,1.00hz,1h),7.73(ddd,j＝5.65,3.47,1.84hz,1h),7.59(dd,j＝8.54,7.13hz,1h),7.50
–
7.46(m,2h),7.45
–
7.38(m,5h),6.13(tt,j＝3.89,1.70hz,1h),4.49(s,2h),2.93(s,3h),2.36(tq,j＝6.32,2.27hz,2h),2.23(ddt,j＝8.54,6.37,2.96hz,2h),1.83
–
1.77(m,2h),1.72
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c28h29
n4o
[m h]
＝437.2；实验测得：436.7。
[0857]
实施例104:合成n-异丙基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(qm27)
[0858][0859]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基-n-异丙基苯甲酰胺(50mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐5.1mg。esi-ms理论计算值c
30h33
n4o
[m h]
＝465.3；实验测得：464.7。
[0860]
实施例105:合成n，n-二甲基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(qm29)
[0861][0862]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基-n，n-二甲基苯甲酰胺(92mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐24mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.60(dd,j＝8.55,7.10hz,1h),7.51
–
7.47(m,2h),7.45
–
7.38(m,4h),7.37
–
7.30(m,3h),7.04(d,j＝7.11hz,1h),6.18(tt,j＝3.86,1.70hz,1h),4.49(s,2h),3.09(s,3h),2.92(s,3h),2.39(tq,j＝6.35,2.26hz,2h),2.24(tp,j＝6.09,2.75hz,2h),1.80(dtt,j＝10.28,6.71,3.68hz,2h),1.69(dhept,j＝9.23,3.32hz,2h)。esi-ms理论计算值c
29h31
n4o
[m h]
＝451.2；实验测得：450.7。
[0863]
实施例106:合成n-乙基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(qm31)
[0864][0865]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和n-乙基-3-甲酰基苯甲酰胺(153mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐16.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.80(s,1h),7.74(td,j＝4.71,1.90hz,1h),7.56(dd,j＝
8.54,7.07hz,1h),7.50
–
7.46(m,2h),7.46
–
7.42(m,2h),7.42
–
7.37(m,3h),7.02(dd,j＝7.10,0.84hz,1h),6.14(td,j＝3.96,2.02hz,1h),4.48(s,2h),3.42(q,j＝7.36hz,2h),2.40
–
2.33(m,2h),2.26
–
2.20(m,2h),1.84
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h),1.24(t,j＝7.24hz,3h)。esi-ms理论计算值c
29h31
n4o
[m h]
＝451.2；实验测得：451.3。
[0866]
实施例107:合成n-(3-(1h-吡唑-4-基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm39)
[0867][0868]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(138mg)和3-(1h-吡唑-4-基)苯甲醛(83mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐27.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.01(s,2h),7.66(dd,j＝8.58,7.13hz,1h),7.55(dt,j＝7.84,1.41hz,1h),7.48(d,j＝1.80hz,1h),7.44(d,j＝8.56hz,1h),7.42
–
7.36(m,4h),7.33(t,j＝7.68hz,1h),7.09(dd,j＝7.31,2.08hz,2h),5.98(tt,j＝3.86,1.67hz,1h),4.43(s,2h),2.19(tq,j＝6.17,2.16hz,2h),2.14(dtt,j＝8.86,6.12,2.56hz,2h),1.70(qq,j＝5.79,3.29hz,2h),1.64
–
1.58(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h28n5
[m h]
＝446.2；实验测得：446.6。
[0869]
实施例108:合成n-(3-(吡啶-3-基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm41)
[0870][0871]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(96mg)和3-(吡啶-3-基)苯甲醛(73mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐22.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ9.09(d,j＝2.11hz,1h),8.82(d,j＝5.56hz,1h),8.78(dt,j＝8.20,1.77hz,1h),8.10(dd,j＝8.21,5.58hz,1h),7.72(dt,j＝7.73,1.48hz,1h),7.68(d,j＝1.85hz,1h),7.54(t,j＝7.71hz,1h),7.49(dd,j＝8.54,7.03hz,1h),7.46
–
7.41(m,5h),7.37(d,j＝8.41hz,1h),6.97(d,j＝6.89hz,1h),6.07(tt,j＝3.86,1.69hz,1h),4.53(s,2h),2.30(tq,j＝6.34,2.26hz,2h),2.18(ddt,j＝8.28,6.14,2.58hz,2h),1.78
–
1.71(m,2h),1.68
–
1.61(m,2h)。esi-ms理论计算值c
31h29n4
[m h]
＝457.2；实验测得：456.7。
[0872]
实施例109:合成n-(3-(1h-吡唑-5-基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm46)
nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.01(d,j＝1.74hz,1h),7.94(dt,j＝7.74,1.48hz,1h),7.60
–
7.52(m,2h),7.50
–
7.39(m,6h),7.03(dd,j＝7.07,0.83hz,1h),5.98(tt,j＝3.93,1.70hz,1h),4.52(s,2h),2.21(tq,j＝6.23,2.35hz,2h),2.14(tdd,j＝6.24,4.07,2.60hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h),1.65
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26n7
[m h]
＝448.2；实验测得：447.8。
[0881]
实施例112:合成2-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm66)
[0882][0883]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和2-甲酰基苯甲酸(39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐5.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.03(dd,j＝7.77,1.47hz,1h),7.62(dd,j＝8.55,7.11hz,1h),7.51(td,j＝7.52,1.51hz,1h),7.46
–
7.37(m,5h),7.34
–
7.29(m,2h),7.04(d,j＝7.11hz,1h),6.15(tt,j＝3.88,1.70hz,1h),4.72(s,2h),2.38(tq,j＝6.31,2.25hz,2h),2.24(ddt,j＝8.37,6.15,3.13hz,2h),1.86
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
2
[m h]
＝424.2；实验测得：424.9。
[0884]
实施例113:合成4-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm69)
[0885][0886]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和4-甲酰基苯甲酸(39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.97(d,j＝7.90hz,2h),7.57(t,j＝7.80hz,1h),7.46(d,j＝7.94hz,2h),7.43
–
7.37(m,3h),7.32(d,j＝7.95hz,2h),7.04(d,j＝7.03hz,1h),6.17
–
6.10(m,1h),4.47(s,2h),2.41
–
2.31(m,2h),2.27
–
2.19(m,2h),1.85
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
2
[m h]
＝424.2；实验测得：423.7。
[0887]
实施例114:合成4-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(qm71)
[0888][0889]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和4-甲酰基环己烷-1-甲酸(39mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐26.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.67(dd,j＝8.59,7.12hz,1h),7.63
–
7.58(m,2h),7.47
–
7.38(m,3h),7.10(d,j＝7.02hz,1h),6.30(tt,j＝3.93,1.68hz,1h),3.10(d,j＝6.14hz,2h),2.48(tq,j＝6.65,2.35hz,2h),2.26(tq,j＝5.72,2.73hz,2h),2.19(tt,j＝12.29,3.62hz,1h),1.94(dt,j＝12.33,3.59hz,2h),1.87
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h),1.62(dd,j＝13.60,3.50hz,2h),1.51
–
1.40(m,1h),1.34(qd,j＝13.10,3.48hz,2h),0.88(qd,j＝13.07,3.51hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h32
n3o
2
[m h]
＝430.2；实验测得：430.7。
[0890]
实施例115:合成3-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm74)
[0891][0892]
以4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(41mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐8.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.00(d,j＝1.90hz,1h),7.92(dt,j＝7.61,1.57hz,1h),7.80(d,j＝8.06hz,2h),7.72(d,j＝8.04hz,2h),7.57(dd,j＝8.55,6.97hz,1h),7.51
–
7.47(m,1h),7.47
–
7.38(m,2h),7.05(d,j＝7.01hz,1h),4.49(s,2h)。esi-ms理论计算值c
22h17
f3n3o
2
[m h]
＝412.1；实验测得：411.6。实施例116:合成3-((((4-(2-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm83)
[0893][0894]
以4-(2-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基苯甲酸(58mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐5.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.99(d,j＝1.79hz,1h),7.95(dt,j＝7.71,1.49hz,1h),7.57
–
7.50(m,2h),7.46
–
7.39(m,2h),7.35(t,j＝7.87hz,1h),7.25(dd,j＝7.84,1.78hz,1h),
7.19(dd,j＝11.50,1.74hz,1h),7.02(d,j＝6.97hz,1h),5.88(tt,j＝3.73,1.73hz,1h),4.49(s,2h),2.30(dtt,j＝5.61,3.80,1.83hz,2h),2.22(dtt,j＝8.85,6.06,2.66hz,2h),1.77(tdd,j＝8.49,5.28,2.72hz,2h),1.70(dtt,j＝9.24,6.03,2.84hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
fn3o
2
[m h]
＝442.2；实验测得：442.7。
[0895]
实施例117:合成3-((((4-(3-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm87)
[0896][0897]
以4-(3-氟-2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苯甲酸(49mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐14.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.98(d,j＝1.82hz,1h),7.96(dd,j＝7.63,1.53hz,1h),7.64(t,j＝7.87hz,1h),7.49(dt,j＝7.65,1.66hz,1h),7.47
–
7.41(m,2h),7.37(t,j＝7.88hz,1h),7.31(dd,j＝7.94,1.74hz,1h),7.25(dd,j＝11.73,1.73hz,1h),7.08(d,j＝7.09hz,1h),6.19(tt,j＝3.93,1.73hz,1h),4.48(s,2h),2.33(tq,j＝6.41,2.30hz,2h),2.23(dp,j＝8.86,3.08hz,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.71
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
fn3o
2
[m h]
＝442.2；实验测得：442.7。
[0898]
实施例118:合成3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苄腈(qm93)
[0899][0900]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-甲酰基苄腈(45mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐1.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.63
–
7.59(m,2h),7.56(dt,j＝8.24,1.49hz,1h),7.53
–
7.41(m,6h),7.35(d,j＝8.43hz,1h),6.96(d,j＝6.97hz,1h),6.19(tt,j＝3.95,1.74hz,1h),4.45(s,2h),2.43(ddd,j＝8.19,5.03,3.08hz,2h),2.25(dh,j＝8.92,2.73hz,2h),1.86
–
1.79(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25n4
[m h]
＝405.2；实验测得：405.4。
[0901]
实施例119:合成n-(3-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm108)
[0902][0903]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(100mg)和n-(3-(3-甲酰基苯基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(194mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)和乙酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化得到qm106(263mg)。esi-ms理论计算值c
33h39
n4o2s
[m h]
＝555.3；实验测得：556.6。
[0904]
将qm106(131mg)加入到茄形烧瓶中，加入甲醇(5ml)，于0℃下滴加盐酸甲醇溶液(4m，1ml)，搅拌10分钟。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐14.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.55
–
7.42(m,6h),7.41
–
7.33(m,4h),6.99(d,j＝7.01hz,1h),6.19(tt,j＝3.98,1.73hz,1h),5.03(d,j＝7.82hz,2h),4.50(s,2h),2.41(tq,j＝6.44,2.34hz,2h),2.25(pt,j＝6.24,3.24hz,2h),1.86
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h31
n4o
[m h]
＝451.2；实验测得：451.4。
[0905]
实施例120:合成3-(3-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(qm110)
[0906][0907]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(50mg)和3-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯甲醛(62mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐12.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.62(dd,j＝8.54,7.11hz,1h),7.61
–
7.56(m,2h),7.50
–
7.46(m,2h),7.44
–
7.40(m,3h),7.40
–
7.36(m,1h),7.20(dt,j＝7.64,1.51hz,1h),7.06(d,j＝7.02hz,1h),6.15(tt,j＝3.89,1.71hz,1h),4.88(d,j＝6.77hz,2h),4.76(d,j＝7.01hz,2h),4.47(s,2h),2.37(dddt,j＝8.56,6.48,4.36,2.29hz,2h),2.23(tq,j＝5.68,2.77hz,2h),1.84
–
1.76(m,2h),1.71
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h30
n3o
2
[m h]
＝452.2；实验测得：452.4。
[0908]
实施例121:合成2-羟基-5-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm111)
[0909][0910]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(69mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐9.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.79(d,j＝2.38hz,1h),7.61(dd,j＝8.54,7.06hz,1h),7.49
–
7.31(m,7h),7.06(d,j＝7.06hz,1h),6.89(d,j＝8.52hz,1h),6.08(tt,j＝3.87,1.73hz,1h),4.31(s,2h),2.32(tq,j＝6.41,2.34hz,2h),2.22(td,j＝6.12,3.36hz,2h),1.82
–
1.75(m,2h),1.72
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
3
[m h]
＝440.2；实验测得：440.2。
[0911]
实施例122:合成3-((((4-(4-环丙基苯基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm113)
[0912][0913]
以4-(4-环丙基苯基)-1h-吲唑-3-胺(133mg)和3-甲酰基苯甲酸(160mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐94.6mg。esi-ms理论计算值c
24h22
n3o
2
[m h]
＝384.2；实验测得：384.3。
[0914]
实施例123:合成3-(3-(((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-醇(qm115)
[0915][0916]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(125mg)和3-(3-甲酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(240mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(273mg)和乙酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化得到qm112。esi-ms理论计算值c
34h39
n4o
3
[m h]
＝551.3；实验测得：552.0。
[0917]
将qm112全部加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(4ml)，滴加三氟乙酸(1ml)，室温搅拌1小时。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐33.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.60(dd,j＝8.55,7.12hz,1h),7.54
–
7.46(m,4h),7.46
–
7.37(m,4h),7.26(dt,j＝7.64,1.49hz,1h),7.04(d,j＝7.03hz,1h),6.18(tt,j＝3.96,1.69hz,1h),4.50(s,2h),4.48
–
4.42(m,2h),4.19
–
4.12(m,2h),2.39(tq,j＝6.43,2.29hz,2h),2.24(tq,j＝5.71,2.67hz,2h),1.85
–
1.76(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h31
n4o
[m h]
＝451.2；实验测得：450.4。
[0918]
实施例124:合成3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯磺酰胺(qm126)
[0919][0920]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(57mg)和3-甲酰基苯磺酰胺(73mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐7.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.90(d,j＝1.92hz,1h),7.81(dt,j＝7.11,1.94hz,1h),7.57
–
7.42(m,7h),7.38(dd,j＝8.56,0.78hz,1h),7.01(dd,j＝7.06,0.81hz,1h),6.20(tt,j＝3.92,1.67hz,1h),4.52(s,2h),2.41(tq,j＝6.41,2.31hz,2h),2.23(ddt,j＝8.45,6.24,2.67hz,2h),1.85
–
1.75(m,2h),1.73
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h27
n4o2s
[m h]
＝459.2；实验测得：459.3。
[0921]
实施例125:合成2-羟基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qn2)
[0922][0923]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基-2-羟基苯甲酸(73mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐30.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.57(dd,j＝8.52,7.05hz,1h),7.50
–
7.42(m,4h),7.41
–
7.35(m,3h),7.17(d,j＝7.76hz,1h),7.03(d,j＝7.02hz,1h),6.16(dq,j＝4.05,2.09hz,1h),4.41(s,2h),2.43
–
2.35(m,2h),2.25(td,j＝6.15,3.32hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.74
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
3
[m h]
＝440.2；实验测得：440.3。
[0924]
实施例126:合成n-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-3-基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(qm134)
[0925][0926]
将4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(144mg)和3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(386mg)加入到茄形烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)和乙酸(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化得到qm132(231mg)。esi-ms理论计算值c
38h48
n5o3s
[m h]
＝654.3；实验测得：651.8。
[0927]
将qm132(77mg)加入到茄形烧瓶中，加入二氯甲烷(4ml)，滴加三氟乙酸(1ml)，室温搅拌1小时。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，加入甲醇(5ml)，于0℃滴加盐酸甲醇溶液(4m，1ml)，搅拌10分钟。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐21mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.57
–
7.44(m,8h),7.42(dd,j＝7.67,1.46hz,1h),7.37(d,j＝8.42hz,1h),6.98(d,j＝7.01hz,1h),6.24(tt,j＝3.98,1.75hz,1h),4.74(d,j＝12.52hz,2h),4.69(d,j＝12.79hz,2h),4.54(s,2h),2.45(tq,j＝6.44,2.28hz,2h),2.25(dp,j＝8.85,3.19,2.74hz,2h),1.87
–
1.78(m,2h),1.74
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h32n5
[m h]
＝450.2；实验测得：449.7。
[0928]
实施例127:合成4-羟基-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm136)
[0929][0930]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(69mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐65.5mg。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
3
[m h]
＝440.2；实验测得：440.2。
[0931]
实施例128:合成2-氟-5-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm143)
[0932][0933]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(76mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐35.3mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.23,2.42hz,1h),7.56
–
7.50(m,3h),7.48
–
7.42(m,2h),7.33
–
7.25(m,2h),7.21(dd,j＝10.81,8.48hz,1h),6.82(dd,j＝5.97,1.95hz,1h),6.24(dq,j＝3.96,1.92hz,1h),4.36(s,2h),2.38(ddt,j＝8.81,4.65,2.32hz,2h),2.20(td,j＝6.08,3.19hz,2h),1.79
–
1.69(m,2h),1.66
–
1.56(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
fn3o
2
[m h]
＝442.2；实验测得：442.3。
[0934]
实施例129:合成3-羟基-5-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qn18)
[0935][0936]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(86mg)和3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(100mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐65.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.62(dd,j＝8.56,7.08hz,1h),7.50
–
7.46(m,2h),7.44
–
7.34(m,5h),7.05(d,j＝7.10hz,1h),6.92(t,j＝2.02hz,1h),6.12(tt,j＝3.79,1.65hz,1h),4.39(s,2h),2.34(tq,j＝6.39,2.20hz,2h),2.20(dp,j＝6.24,3.04,2.54hz,2h),1.78(pd,j＝5.74,2.39hz,2h),1.67(dtt,j＝9.31,6.16,2.89hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
3
[m h]
＝440.2；实验测得：439.8。
[0937]
实施例130:合成2-氟-3-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm154)
[0938][0939]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和2-氟-3-甲酰基苯甲酸(70mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐34.7mg。1h nmr
(500mhz,dmso-d6)δ7.70(td,j＝7.40,1.87hz,1h),7.57
–
7.49(m,3h),7.48
–
7.41(m,2h),7.35
–
7.26(m,2h),7.18(t,j＝7.66hz,1h),6.83(dd,j＝6.11,1.84hz,1h),6.25(t,j＝3.91hz,1h),4.43(s,2h),2.40(dt,j＝7.73,3.81hz,2h),2.20(dh,j＝5.92,2.75hz,2h),1.79
–
1.70(m,2h),1.66
–
1.57(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
fn3o
2
[m h]
＝442.2；实验测得：441.8。
[0940]
实施例131:合成3-氟-5-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qm155)
[0941][0942]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(60mg)和3-氟-5-甲酰基苯甲酸(70mg)为原料，参照通用方法六，得到目标化合物的三氟醋酸盐49.4mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.79(d,j＝5.04hz,1h),7.61
–
7.42(m,5h),7.40
–
7.23(m,3h),6.84(d,j＝6.15hz,1h),6.25(s,1h),4.43(s,2h),2.44
–
2.34(m,2h),2.25
–
2.14(m,2h),1.80
–
1.68(m,2h),1.66
–
1.55(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
fn3o
2
[m h]
＝442.2；实验测得：441.7。
[0943]
实施例132:合成2-羟基-4-((((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(qn1)
[0944][0945]
以4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-吲唑-3-胺(82mg)和2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(103mg)为原料，参照通用方法八，得到目标化合物的三氟醋酸盐35.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.82(dd,j＝7.96,1.76hz,1h),7.58(dd,j＝8.52,7.00hz,1h),7.43(d,j＝7.88hz,2h),7.41
–
7.36(m,2h),7.33(d,j＝7.85hz,2h),7.01(d,j＝6.97hz,1h),6.83(t,j＝7.64hz,1h),6.14(tt,j＝3.80,1.71hz,1h),4.41(s,2h),2.38(tq,j＝6.18,2.26hz,2h),2.24(tq,j＝5.83,2.76hz,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.73
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
3
[m h]
＝440.2；实验测得：440.2。
[0946]
实施例133:合成2-苯基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fc50)
[0947][0948]
通用方法十四：
[0949]
将(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(100mg)和4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(80mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(10ml)和碳酸钠水溶液(2m，5ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐21.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.16
–
8.10(m,2h),7.80
–
7.72(m,2h),7.72
–
7.62(m,5h),7.62
–
7.53(m,3h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),2.50(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.27(tq,j＝6.0,2.7hz,2h),1.94
–
1.79(m,2h),1.77
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
25h23n2
[m h]
＝351.2；实验测得：350.9。
[0950]
实施例134和135:合成2-(4-(7-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)醋酸(fc63-1)和2-(4-(1-(4-(羧甲基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸(fc63-2)
[0951][0952]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(175mg)和2-(4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯和2-(4-(4-溴-1-(4-(2-甲氧基-2-氧乙基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯的混合物(177mg)参照通用方法十四，得到目标化合物134(fc63-1)的三氟醋酸盐21.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.09(d,j＝8.2hz,2h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),7.70
–
7.53(m,8h),6.26(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),3.79(s,2h),2.48(tq,j＝6.5,2.3hz,2h),2.26(tq,j＝5.9,2.8hz,2h),1.94
–
1.79(m,2h),1.77
–
1.61(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：409.2。
[0953]
得到目标化合物135(fc63-2)的三氟醋酸盐6.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.80
–
7.75(m,2h),7.73(dd,j＝6.9,2.5hz,1h),7.70
–
7.64(m,4h),7.61(d,j＝8.0hz,4h),
7.34
–
7.24(m,2h),7.23
–
7.10(m,2h),6.27(tq,j＝4.0,2.2,1.7hz,1h),5.75(s,2h),3.80(s,2h),3.61(s,2h),2.48(tq,j＝6.5,2.4hz,2h),2.27(ddt,j＝8.4,6.1,3.3hz,2h),1.91
–
1.79(m,2h),1.78
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
36h33
n2o
4
[m h]
＝557.2；实验测得：557.3。实施例136和137:合成2-(3-(7-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)醋酸(fc59-1)和2-(3-(1-(3-(羧甲基)苄基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸(fc59-2)
[0954][0955]
以(4,4,5,5-四甲基-2-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(415mg)和2-(3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯和2-(3-(4-溴-1-(3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苄基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酸甲酯的混合物(419mg)为原料，参照通用方法十四，得到目标化合物136(fc59-1)的三氟醋酸盐58.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.05(d,j＝1.8hz,1h),8.01(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),7.76(dd,j＝8.2,0.9hz,1h),7.69
–
7.48(m,8h),6.25(tt,j＝3.9,1.8hz,1h),3.78(s,2h),2.46(tq,j＝6.4,2.2hz,2h),2.26(tq,j＝6.0,2.7hz,2h),1.90
–
1.78(m,2h),1.76
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：408.4。得到目标化合物137(fc59-2)的三氟醋酸盐16.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.80(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.75(d,j＝1.8hz,1h),7.68(tt,j＝7.5,4.8hz,6h),7.64
–
7.57(m,3h),7.30(t,j＝7.6hz,1h),7.26(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.14(d,j＝1.8hz,1h),7.10(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),6.26(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),5.76(s,2h),3.76(s,2h),3.57(s,2h),2.48(tq,j＝6.3,2.3hz,2h),2.26(ddt,j＝8.1,5.8,3.0hz,2h),1.84(pd,j＝5.9,2.6hz,2h),1.76
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
36h33
n2o
4
[m h]
＝557.2；实验测得：556.9。
[0956]
实施例138:合成4-((2-苯基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc65-14)
[0957][0958]
通用方法十二：
[0959]
将2-苯基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(47mg)加入到茄形烧瓶中，加入dmf(5ml)，加入k2co3(70mg)，升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到粗品化合物38mg。
[0960]
将粗品化合物和lioh-h2o(15mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物138(fc65-14)的三氟醋酸盐，冻干得到固体22.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.00(d,j＝8.2hz,2h),7.85
–
7.73(m,3h),7.73
–
7.63(m,7h),7.59(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),6.26(dq,j＝3.9,1.9hz,1h),5.84(s,2h),2.47(td,j＝6.0,2.7hz,2h),2.25(tq,j＝5.9,2.7hz,2h),1.90
–
1.77(m,2h),1.77
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
33h29
n2o
2
[m h]
＝485.2；实验测得：485.2。
[0961]
实施例139:合成3-((2-苯基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc74-15)
[0962][0963]
以2-苯基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(30mg)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(23mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(10mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物139(fc74-15)的三氟醋酸盐，冻干得到固体24mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.99(dt,j＝7.6,1.4hz,1h),7.85
–
7.73(m,5h),7.68(qd,j＝7.9,2.0hz,6h),7.63
–
7.58(m,2h),7.47(t,j＝7.7hz,1h),7.42(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),6.26(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),5.83(s,2h),2.48(tq,j＝6.6,2.3hz,2h),2.26(tq,j＝6.3,2.7hz,2h),1.89
–
1.79(m,2h),1.76
–
1.65(m,2h).esi-ms理论计算值c
33h29
n2o
2
[m h]
＝485.2；实验测得：485.3。
[0964]
实施例140：合成3-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fc83-9)
[0965][0966]
通用方法十五：
[0967]
将4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(48mg)和3-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg)加入到茄形烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(5ml)和碳酸钠水溶液(2m，2ml)，反应溶液除氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg)，反应溶液再次除氧气后，升温至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品。随后lioh-h2o(10mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物139(fc83-9)的三氟醋酸盐，冻干得到固体2.5mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,2h),7.67
–
7.55(m,4h),7.53
–
7.39(m,3h),6.27(td,j＝3.9,1.8hz,1h),4.45(s,2h),2.43(tt,j＝4.5,2.3hz,2h),2.22(td,j＝6.1,3.2hz,2h),1.81
–
1.72(m,2h),1.68
–
1.57(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：408.7。
[0968]
实施例141：合成4-((4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fc92)
[0969][0970]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(197mg)和4-((4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(199mg)为原料，参考通用方法十五得到目标化合物141(fc92)的三氟醋酸盐，冻干得到固体28mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00
–
7.89(m,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.70
–
7.63(m,1h),7.62
–
7.55(m,2h),7.56
–
7.46(m,4h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),4.52(s,2h),2.42(tq,j＝6.6,2.2hz,2h),2.21(tq,j＝5.8,2.7hz,2h),1.81
–
1.71(m,2h),1.67
–
1.54(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：409.8。
[0971]
实施例142：合成4-((2-甲基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc88-2)
[0972][0973]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(53mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(51mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(17mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物142(fc88-2)的三氟醋酸盐，冻干得到固体43mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.06(d,j＝8.1hz,2h),7.71(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),7.66
–
7.57(m,6h),7.43(d,j＝8.1hz,2h),6.28(tt,j＝4.1,1.8hz,1h),5.86(s,2h),2.91(s,3h),2.49(tq,j＝6.5,2.3hz,2h),2.27(dh,j＝9.0,2.8hz,2h),1.84(dp,j＝8.7,2.8hz,2h),1.78
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h27
n2o
2
[m h]
＝423.2；实验测得：422.7。
[0974]
实施例143：合成3-((2-甲基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc95-2)
[0975][0976]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(30mg)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(27mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(10mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物143(fc95-2)的三氟醋酸盐，冻干得到固体22.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.06
–
8.00(m,1h),7.98(s,1h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.66
–
7.49(m,8h),6.27(dt,j＝4.9,2.5hz,1h),5.84(s,2h),2.92(s,3h),2.47(ddt,j＝6.9,4.6,2.4hz,2h),2.25(dp,j＝9.3,3.1hz,2h),1.89
–
1.78(m,2h),1.75
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h27
n2o
2
[m h]
＝423.2；实验测得：422.3。
[0977]
实施例144：合成4-((2-乙基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fe7)
[0978][0979]
以2-乙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(30mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(10mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物144(fe7)的三氟醋酸盐，冻干得到固体12.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.06(d,j＝8.2hz,2h),7.71
–
7.58(m,7h),7.39(d,j＝8.1hz,2h),6.28(td,j＝4.0,1.9hz,1h),5.91(s,2h),2.50(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.30
–
2.22(m,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.65(m,2h),1.35(t,j＝7.6hz,3h)。。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
2
[m h]
＝437.2；实验测得：437.2。
[0980]
实施例146：4-((2-(2-羟乙基)-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fd80)
[0981][0982]
将甲基4-((2-(2-羟乙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(99.1mg)加入到茄形烧瓶中，加入10ml混合溶剂(thf：h2o＝1：1)，加入一水合氢氧化锂(46mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐，冻干得到固体68.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.03(d,j＝8.1hz,2h),7.60(d,j＝10.7hz,7h),7.41(d,j＝8.1hz,2h),6.27(td,j＝3.9,1.8hz,1h),5.95(s,2h),3.98(t,j＝3.0hz,2h),3.50(t,j＝5.8hz,2h),2.47(dp,j＝6.3,2.4hz,2h),2.26(tq,j＝6.0,2.7hz,2h),1.89
–
1.78(m,2h),1.71(dp,j＝8.9,2.8hz,2h)。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
3
[m h]
＝453.2；实验测得：453.0。
[0983]
实施例149：3-(4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸(fc121)
[0984]
[0985]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(101mg)和3-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸甲酯(83.5mg)为原料，参照通用方法十五，得到目标化合物149(fc121)的三氟醋酸盐，冻干得到固体22.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.71(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),7.65
–
7.54(m,6h),6.26(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),3.42(t,j＝7.0hz,2h),3.02(t,j＝7.0hz,2h),2.48(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.26(dp,j＝8.9,3.2hz,2h),1.90
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23
n2o
2
[m h]
＝347.2；实验测得：347.0。
[0986]
实施例151：2-(2-甲基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(fc108)
[0987][0988]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(9mg)和2-氯乙酸乙酯(8mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(7mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物151(fc108)的三氟醋酸盐，冻干得到固体2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.79(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),7.68(t,j＝7.9hz,1h),7.65
–
7.58(m,5h),6.28(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),5.41(s,2h),2.86(s,3h),2.49(ddt,j＝8.5,4.3,2.2hz,2h),2.28(ddt,j＝8.5,6.4,2.8hz,2h),1.92
–
1.81(m,2h),1.80
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h23
n2o
2
[m h]
＝347.2；实验测得：346.7。
[0989]
实施例152：4-(2-甲基-4-(2’,3’,4’,5
’‑
四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸(fe139)
[0990][0991]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg)和4-溴丁酸甲酯(57mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(20mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物152(fe139)的三氟醋酸盐，冻干得到固体45.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.90(d,j＝8.3hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.60(dd,j＝7.9,4.3hz,5h),6.27(tt,j＝3.8,1.6hz,1h),4.62
–
4.49(m,2h),2.91(s,3h),2.55(t,j＝6.6hz,2h),2.48(dp,j＝6.5,2.4hz,2h),2.29
–
2.18(m,4h),1.84(dtt,j＝9.8,6.3,3.3hz,2h),1.71(ddd,j＝9.2,7.4,4.6hz,2h)。esi-ms理论计算值c
24h27
n2o
2
[m h]
＝
375.2；实验测得：374.7。
[0992]
实施例241：4-((2-甲基-4-(2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基苄腈(fe133)
[0993][0994]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和4-(溴甲基)苄腈(51mg)为原料，参照通用方法十二，hplc纯化得到目标化合物241(fe133)的三氟醋酸盐，冻干得到固体29.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.77(d,j＝8.2hz,2h),7.68(dd,j＝7.4,2.0hz,1h),7.61(s,6h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),6.28(dq,j＝4.1,1.9hz,1h),5.88(s,2h),2.91(s,3h),2.49(ddq,j＝6.0,4.2,2.1hz,2h),2.27(s,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h26n3
[m h]
＝404.2；实验测得：404.0。
[0995]
实施例242：4-((2-甲基-4-(2'，3'，4'，5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基苯酚(fg17)
[0996][0997]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和(4-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(111mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入四丁基氟化铵三水合物(79mg)，thf(10ml)，室温搅拌过夜，脱掉硅保护，hplc纯化得到目标化合物242(fg17)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.77(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.67
–
7.55(m,6h),7.24
–
7.16(m,2h),6.85
–
6.77(m,2h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),5.62(s,2h),2.90(s,3h),2.48(tt,j＝6.2,3.1hz,2h),2.27(td,j＝6.2,3.4hz,2h),1.90
–
1.79(m,2h),1.71(dtt,j＝10.1,7.1,3.2hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h27
n2o
[m h]
＝395.2；实验测得：395.3。
[0998]
实施例248：2-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇(fd28)
[0999][1000]
将2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(80mg)和四丁基氟化铵三水合物(79mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品。hplc纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐，冻干得到固体15.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.72(d,j＝8.1hz,1h),7.67
–
7.51(m,6h),6.27(td,j＝4.1,1.9hz,1h),4.02(t,j＝5.8hz,2h),3.34(t,j＝5.8hz,2h),2.49(td,j＝6.1,2.6hz,2h),2.27(tt,j＝6.1,3.2hz,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.68(m,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ153.93,141.80,135.46,134.26,132.57,128.52,127.76,125.42,125.29,125.14,124.40,112.66,58.39,30.50,26.66,25.46,22.60,21.69。esi-ms理论计算值c
21h23
n2o
[m h]
＝319.2；实验测得：318.8。
[1001]
实施例249：2-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(fd57)
[1002][1003]
将2-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇(50mg)和异二氢吲哚-1,3-二酮(35mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(5ml)和三苯基膦(126mg)，0℃搅拌0.5h，随后逐滴加入1,2-二甲酸二异丙酯(113mg)，0℃升温至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品。随后将粗品加入到茄形烧瓶中溶于甲醇(5ml)，加入n2h
4-h2o(21mg)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物249(fd57)的三氟醋酸盐，冻干得到固体20.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.58(tt,j＝12.2,6.1hz,6h),6.25(td,j＝3.9,1.9hz,1h),3.64
–
3.52(m,4h),2.48(tq,j＝4.4,2.1hz,2h),2.26(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.91
–
1.78(m,2h),1.77
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
21h24n3
[m h]
＝318.2；实验测得：318.2。
[1004]
实施例250：n,n-二甲基-2-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(fd76)
[1005][1006]
以2-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(926.3mg)，hcho水合物(111mg)和nabh3cn(548.1mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法六，hplc纯化得到目标化合物250(fd76)的三氟醋酸盐，冻干得到固体184.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.69
–
7.55(m,6h),6.26(dq,j＝3.8,2.0hz,1h),3.72(q,j＝4.5hz,4h),3.01(s,6h),2.49(td,j＝6.2,3.3hz,2h),2.27(td,j＝6.2,3.3hz,2h),1.91
–
1.82(m,2h),1.79
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h28n3
[m h]
＝346.2；实验测得：345.4。
[1007]
实施例251：4-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸(fd34)
[1008][1009]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(369mg)和4-(4-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸甲酯(192.4mg)为原料，参照通用方法十五，得到目标化合物251(fd34)的三氟醋酸盐，冻干得到固体3.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.68
–
7.56(m,6h),6.27(dq,j＝3.8,2.1,1.6hz,1h),3.24(t,j＝7.7hz,2h),2.50(t,j＝6.9hz,4h),2.27(dh,j＝6.2,2.8hz,2h),2.20(p,j＝7.3hz,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.67(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h25
n2o
2
[m h]
＝361.2；实验测得：361.3。
[1010]
实施例252：3-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙醇(fd130)
[1011][1012]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(596.4mg)和4-溴-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑
(667.9mg)为原料，参照通用方法十四，得到粗品化合物530.5mg。随后取粗品(57mg)和四丁基氟化铵三水合物(63mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(15ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩。hplc纯化得到目标化合物252(fd130)的三氟醋酸盐，冻干得到固体10.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.71(dd,j＝8.1,1.0hz,1h),7.66
–
7.53(m,6h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),3.70(t,j＝5.8hz,2h),3.28(t,j＝7.4hz,2h),2.49(tq,j＝6.3,2.3hz,2h),2.27(tq,j＝6.2,2.7hz,2h),2.12(tt,j＝7.4,5.8hz,2h),1.89
–
1.81(m,2h),1.77
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
22h25
n2o
[m h]
＝333.2；实验测得：332.5。
[1013]
实施例253：4-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fd1)
[1014][1015]
将甲基4-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(7.6mg)和lioh-h2o(4.2mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物253(fd1)的三氟醋酸盐，冻干得到固体2.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.15
–
8.00(m,2h),7.85(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.75
–
7.59(m,6h),7.51
–
7.40(m,2h),6.27(tt,j＝3.9,1.8hz,1h),4.75(s,2h),4.51(t,j＝7.7hz,2h),3.16
–
3.07(m,2h),2.76(s,6h),2.49(tq,j＝6.4,2.2hz,2h),2.27(tdt,j＝6.3,4.2,2.5hz,2h),2.04(ddt,j＝12.2,8.0,4.5hz,2h),1.92
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.67(m,2h).esi-ms理论计算值c
32h36
n3o
2
[m h]
＝494.3；实验测得：493.9。
[1016]
实施例254：4-((1-(3-羟丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fd127-1)
[1017][1018]
将甲基4-((1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基))-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(198mg)和四丁基氟化铵三水合物(176mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(20ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发仪
浓缩，得到粗品化合物。随后取lioh-h2o(21mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(10ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物254(fd127-1)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.05
–
8.01(m,2h),7.80(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.69
–
7.66(m,2h),7.65
–
7.56(m,4h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),6.26(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),4.72(s,2h),4.48(t,j＝7.3hz,2h),3.57(t,j＝5.7hz,2h),2.49(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.27(ddt,j＝8.2,6.0,3.1hz,2h),1.95
–
1.87(m,2h),1.87
–
1.81(m,2h),1.75
–
1.69(m,2h).esi-ms理论计算值c
30h31
n2o
3
[m h]
＝467.2；实验测得：466.6。
[1019]
实施例255：4-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯甲酸(fd156)
[1020][1021]
将4-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯甲酸甲酯(20mg)和lioh-h2o(7mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物255(fd156)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.1mg。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝8.1hz,2h),8.15(dd,j＝15.0,8.1hz,4h),7.62
–
7.55(m,4h),7.51(t,j＝7.7hz,1h),6.28(d,j＝4.2hz,1h),2.44(d,j＝6.6hz,2h),2.22(tt,j＝6.3,2.9hz,2h),1.76(td,j＝8.8,7.4,4.8hz,2h),1.69
–
1.54(m,2h)。
[1022]
实施例256：4-(羟基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe6)
[1023][1024]
将4-(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯甲酸(18mg)和nabh4(3.8mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌5h，hplc纯化得到目标化合物256(fe6)的三氟醋酸盐，冻干得到固体7.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.08(d,j＝8.1hz,2h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,3h),7.56(q,j＝4.3,3.9hz,3h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),6.32(s,1h),6.28
–
6.20(m,1h),2.46(tt,j＝4.7,2.4hz,2h),2.25(tq,j＝6.2,2.9hz,2h),1.88
–
1.78(m,2h),1.74
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
3
[m h]
＝425.2；实验测得：425.6。
[1025]
实施例257：4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪
唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe43)
[1026][1027]
将甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(13mg)和lioh-h2o(10mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物257(fe43)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.9mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.12(d,j＝8.2hz,2h),7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.52(dd,j＝8.0,5.6hz,3h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),6.28
–
6.18(m,1h),5.94(s,1h),2.47(td,j＝6.0,2.6hz,2h),2.25(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.88
–
1.78(m,2h),1.75
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
2
[m h]
＝424.2；实验测得：424.6。
[1028]
实施例258：4-((二甲氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe45)
[1029][1030]
以甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(23mg)，甲醛水溶液(20mg)和nabh3cn(7mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物258(fe45)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.13(d,j＝8.2hz,2h),7.77(dd,j＝12.6,8.1hz,4h),7.57(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.44
–
7.34(m,2h),6.21(td,j＝3.9,1.9hz,1h),5.82(s,1h),2.93(s,6h),2.47(ddq,j＝6.3,4.4,2.2hz,2h),2.25(dp,j＝6.2,3.0hz,2h),1.89
–
1.79(m,2h),1.78
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h30
n3o
2
[m h]
＝452.2；实验测得：452.2。
[1031]
实施例259：4-((乙氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe92)
[1032][1033]
将甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(60mg)和乙醛(13mg)加入到茄形烧瓶中，加入ti(oet)4(64mg)和thf(5ml)，室温搅拌过夜。随后加入nabh4(11mg)，在室温搅拌5h。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到粗品化合物。随后lioh-h2o(8.4mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物259(fe92)的三氟醋酸盐，冻干得到固体8.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.13(d,j＝8.1hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.52(t,j＝7.9hz,3h),7.40(d,j＝7.3hz,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),6.21(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.88(s,1h),3.25(dq,j＝12.2,7.3hz,1h),3.16
–
3.05(m,1h),2.47(tq,j＝4.7,2.1hz,2h),2.25(tq,j＝6.3,2.9hz,2h),1.88
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.66(m,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。esi-ms理论计算值c
29h30
n3o
2
[m h]
＝452.2；实验测得：452.2。
[1034]
实施例260：4-((乙基(甲基)氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe96)
[1035][1036]
以甲基4-((乙基氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(29.7mg)，甲醛水溶液(18mg)和nabh3cn(8mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物260(fe96)的三氟醋酸盐，冻干得到固体8.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.13(d,j＝8.2hz,2h),7.77(dd,j＝21.5,8.0hz,4h),7.54(dd,j＝13.8,7.9hz,3h),7.39(dt,j＝15.2,7.4hz,2h),6.23(td,j＝3.9,1.9hz,1h),5.78(s,1h),3.31
–
3.19(m,2h),2.48(td,j＝6.0,2.6hz,2h),2.26(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.67(m,2h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。esi-ms理论计算值c
30h32
n3o
2
[m h]
＝466.2；实验测得：466.3。
[1037]
实施例261：4-((甲基(丙基)氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fg7)
[1038][1039]
步骤一：将甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(50mg)和丙醛(13mg)加入到茄形烧瓶中，加入ti(oet)4(58mg)和thf(5ml)，室温搅拌过夜。随后加入nabh4(9mg)，在室温搅拌5h。反应结束后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到粗品化合物。lc-ms＝480.3。
[1040]
步骤二：以甲基4-((丙基氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(46.8mg)，甲醛水溶液(30mg)和nabh3cn(9mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物261(fg7)的三氟醋酸盐，冻干得到固体4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.17
–
8.12(m,2h),7.80(d,j＝7.9hz,2h),7.76
–
7.72(m,2h),7.59
–
7.50(m,3h),7.47
–
7.36(m,2h),6.22(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),5.89(s,1h),3.29
–
3.23(m,1h),3.19
–
3.11(m,1h),2.84(s,3h),2.48(tq,j＝6.5,2.4hz,2h),2.26(dtd,j＝8.9,7.4,6.4,4.2hz,2h),1.96
–
1.81(m,4h),1.75
–
1.69(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)。esi-ms理论计算值c
31h34
n3o
2
[m h]
＝480.2；实验测得：480.3。
[1041]
实施例262：4-((二乙氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe84)
[1042][1043]
以甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(50mg)，乙醛(48mg)和nabh3cn(10mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物262(fe84)的三氟醋酸盐，冻干得到固体21.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.13(d,j＝8.1hz,2h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.78(d,j＝8.1hz,2h),7.57(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.42
–
7.34(m,2h),6.21(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.96(s,1h),3.42(dq,j＝14.4,7.2hz,2h),3.21(dq,j＝14.7,7.5hz,2h),2.46(ddq,j＝6.4,4.3,2.2hz,2h),2.25(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.89
–
1.79(m,2h),1.77
–
1.65(m,2h),1.35(t,j＝7.2hz,6h)。
[1044]
实施例263：4-((二丙基氨基)(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯
并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fe91)
[1045][1046]
以甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(45.1mg)，丙醛(58mg)和nabh3cn(9mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物263(fe91)的三氟醋酸盐，冻干得到固体3.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.14(d,j＝8.0hz,2h),7.78(dd,j＝8.4,3.6hz,4h),7.55(dd,j＝19.6,7.8hz,3h),7.47
–
7.38(m,2h),6.26
–
6.20(m,1h),5.97(s,1h),3.30
–
3.23(m,2h),3.04(d,j＝14.1hz,2h),2.48(td,j＝6.2,2.6hz,2h),2.26(dh,j＝6.1,2.8hz,2h),1.83(ddd,j＝19.6,11.2,5.9hz,6h),1.76
–
1.66(m,2h),0.91(t,j＝7.3hz,6h)。esi-ms理论计算值c
33h38
n3o
2
[m h]
＝508.3；实验测得：508.3。
[1047]
实施例264：4-(乙酰氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(fg2)
[1048][1049]
以甲基4-(氨基(4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸盐(45.1mg)和乙酸酐(7mg)加入到茄形烧瓶中，随后加入三乙胺(21mg)和ch2cl2(5ml)，室温搅拌过夜，旋转蒸发仪浓缩，得到粗品化合物。随后lioh-h2o(8.4mg)加入到茄形烧瓶中，加入混合溶剂(4ml，thf:h2o＝1:1)。室温搅拌过夜，hplc纯化得到目标化合物264(fg2)的三氟醋酸盐，冻干得到固体10.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.16
–
8.08(m,2h),7.75(dd,j＝8.3,1.0hz,1h),7.65(t,j＝7.9hz,1h),7.61
–
7.50(m,7h),6.49(s,1h),6.24(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),2.46(ddt,j＝8.5,4.4,2.2hz,2h),2.25(ddt,j＝8.5,6.3,2.7hz,2h),2.12(s,3h),1.87
–
1.79(m,2h),1.75
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h28
n3o
3
[m h]
＝466.2；实验测得：466.7。
[1050]
实施例265：4-((2-丙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fe17)
[1051][1052]
以2-丙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(40mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(44mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(15mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物265(fe17)的三氟醋酸盐，冻干得到固体16.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.05(d,j＝8.2hz,2h),7.68
–
7.56(m,7h),7.38(d,j＝8.1hz,2h),6.28(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.92(s,2h),3.29
–
3.21(m,2h),2.49(tq,j＝6.4,2.2hz,2h),2.27(dq,j＝6.2,3.4hz,2h),1.89
–
1.81(m,2h),1.79
–
1.65(m,4h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)。esi-ms理论计算值c
30h31
n2o
2
[m h]
＝451.2；实验测得：451.4。
[1053]
实施例266：4-((2-丁基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fe22)
[1054][1055]
以2-丁基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(40mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(42mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(18mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物266(fe22)的三氟醋酸盐，冻干得到固体4.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.09
–
8.03(m,2h),7.69
–
7.60(m,7h),7.38(d,j＝8.3hz,2h),6.28(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),5.91(s,2h),3.29
–
3.21(m,2h),2.50(tq,j＝6.4,2.3hz,2h),2.28(dh,j＝8.8,2.7hz,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.76
–
1.69(m,2h),1.66(ddt,j＝9.6,7.9,3.5hz,2h),1.42(h,j＝7.4hz,2h),0.90(t,j＝7.3hz,3h)。esi-ms理论计算值c
31h33
n2o
2
[m h]
＝465.3；实验测得：465.4。
[1056]
实施例267：4-((2-异丙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fe83)
[1057][1058]
以2-异丙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(40mg)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(44mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(18mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物267(fe83)的三氟醋酸盐，冻干得到固体27.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.12
–
8.02(m,2h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.65(t,j＝7.9hz,1h),7.61(s,5h),7.37(d,j＝8.1hz,2h),6.28(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.95(s,2h),3.72(hept,j＝7.1hz,1h),2.50(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.28(tq,j＝6.0,2.7hz,2h),1.92
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.63(m,2h),1.45(s,3h),1.44(s,3h)。esi-ms理论计算值c
30h31
n2o
2
[m h]
＝451.2；实验测得：451.1。
[1059]
实施例268：4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fd134)
[1060][1061]
以甲基4-((2-(3-氨基丙基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(76.1mg)，甲醛水合物(64mg)和nabh3cn(15mg)为原料，甲醇作溶剂，参照通用方法八，hplc纯化得到目标化合物268(fd134)的三氟醋酸盐，冻干得到固体74.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.05(d,j＝8.2hz,2h),7.67
–
7.63(m,3h),7.62
–
7.57(m,4h),7.38(d,j＝8.2hz,2h),6.27(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.90(s,2h),3.35(dd,j＝9.4,6.1hz,2h),3.26
–
3.18(m,2h),2.79(s,6h),2.49(td,j＝4.1,2.0hz,2h),2.32
–
2.23(m,2h),2.23
–
2.13(m,2h),1.89
–
1.78(m,2h),1.77
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
32h36
n3o
2
[m h]
＝494.3；实验测得：494.8。
[1062]
实施例269：3-((2-乙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fe73)
[1063][1064]
以2-乙基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(70mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(24mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物269(fe73)的三氟醋酸盐，冻干得到固体47.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.03(dt,j＝6.4,1.9hz,1h),7.95(d,j＝1.9hz,1h),7.70(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.65
–
7.58(m,6h),7.53(d,j＝6.5hz,2h),6.27(dq,j＝3.7,1.9hz,1h),5.90(s,2h),2.48(td,j＝6.1,3.3hz,2h),2.26(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.77
–
1.64(m,2h),1.35(t,j＝7.6hz,3h)。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
2
[m h]
＝437.2；实验测得：437.3。
[1065]
实施例270：2-(2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(fc144)
[1066][1067]
以2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(16mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物270(fc144)的三氟醋酸盐，冻干得到固体9.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.86(d,j＝8.3hz,1h),7.84
–
7.78(m,3h),7.78
–
7.65(m,6h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),6.26(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.32(s,2h),2.48(tq,j＝6.3,2.2hz,2h),2.26(tq,j＝6.0,2.8hz,2h),1.92
–
1.78(m,2h),1.78
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h25
n2o
2
[m h]
＝409.2；实验测得：409.5。
[1068]
实施例271：2-((2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc118)
[1069][1070]
以2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(80mg)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(79mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(27mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物271(fc118)的三氟醋酸盐，冻干得到固体21.4mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.19(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),7.87
–
7.37(m,14h),7.06(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),6.28(tt,j＝3.9,1.8hz,1h),6.16(s,2h),2.50(tq,j＝6.5,2.3hz,2h),2.27(tq,j＝6.0,2.7hz,2h),1.92
–
1.80(m,2h),1.81
–
1.60(m,2h)。esi-ms理论计算值c
33h29
n2o
2
[m h]
＝485.2；实验测得：484.6。
[1071]
实施例272：2-(3-((2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fc143)
[1072][1073]
以2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(80mg)和2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(111mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(25mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物272(fc143)的三氟醋酸盐，冻干得到固体8.3mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.88
–
7.74(m,4h),7.68(d,j＝7.9hz,6h),7.60(d,j＝8.1hz,2h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),7.14(s,1h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),6.27(tt,j＝3.8,1.6hz,1h),5.75(s,2h),3.58(s,2h),2.48(tq,j＝6.3,2.2hz,2h),2.26(tq,j＝5.9,2.7hz,2h),1.91
–
1.78(m,2h),1.77
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
34h31
n2o
2
[m h]
＝499.2；实验测得：499.1。
[1074]
实施例273：2-(4-((2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fe130)
[1075][1076]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(73mg)和2-(4-((4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(92.9mg)为原料，参照通用方法十五，hplc纯化得到目标化合物273(fe130)的三氟醋酸盐，冻干得到固体30.1mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.81(d,j＝7.7hz,2h),7.78(t,j＝7.6hz,1h),7.73(dd,j＝7.3,2.1hz,1h),7.67(td,j＝8.0,2.3hz,6h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.29(d,j＝7.9hz,2h),7.15(d,j＝7.9hz,2h),6.30
–
6.22(m,1h),5.74(s,2h),3.60(s,2h),2.47(tt,j＝4.6,2.4hz,2h),2.25(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.89
–
1.79(m,2h),1.75
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
34h31
n2o
2
[m h]
＝499.2；实验测得：499.1。
[1077]
实施例274：2-(2-((2-苯基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fg12)
[1078][1079]
以4,4,5,5-四甲基-2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(86.4mg)和2-(2-((4-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(86.6mg)为原料，参照通用方法十五，hplc纯化得到目标化合物274(fg12)的三氟醋酸盐，冻干得到固体17.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.76(dd,j＝20.3,7.6hz,3h),7.70(d,j＝8.1hz,2h),7.64(dt,j＝20.1,5.4hz,7h),7.35(dt,j＝14.7,7.4hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),6.88(d,j＝7.7hz,1h),6.30
–
6.25(m,1h),5.86(s,2h),3.77(s,2h),2.49(td,j＝6.2,2.6hz,2h),2.27(tq,j＝6.1,2.8hz,2h),1.93
–
1.74(m,2h),1.79
–
1.56(m,2h)。esi-ms理论计算值c
34h31
n2o
2
[m h]
＝499.2；实验测得：499.2。
[1080]
实施例275：n,n-二甲基-3-(2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-胺(fe132)
[1081][1082]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg)和3-溴-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(100mg)为原料，参照通用方法十二，hplc纯化得到目标化合物275(fe132)的三氟醋酸盐，冻干得到固体35.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.90(d,j＝8.3hz,1h),7.70(t,j＝7.9hz,1h),7.66
–
7.54(m,5h),6.27(dq,j＝3.8,1.9hz,1h),4.60(t,j＝7.6hz,2h),3.41
–
3.33(m,2h),2.92(d,j＝1.3hz,9h),2.49(ddt,j＝6.3,4.2,2.2hz,2h),2.45
–
2.34(m,2h),2.32
–
2.21(m,2h),1.89
–
1.78(m,2h),1.79
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
25h32n3
[m h]
＝374.3；实验测得：373.9。
[1083]
实施例276：3-(2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(fg26)
[1084][1085]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(30mg)和叔丁基(3-碘丙基)二苯基硅烷(85mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后四丁基氟化铵三水合物(32mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)，室温搅拌过夜。hplc纯化得到目标化合物276(fg26)的三氟醋酸盐，冻干得到固体6.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.88(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.71
–
7.66(m,1h),7.63
–
7.56(m,5h),6.27(tt,j＝3.7,1.8hz,1h),4.61(t,j＝7.0hz,2h),3.65(t,j＝5.6hz,2h),2.92(s,3h),2.49(tq,j＝6.1,2.2hz,2h),2.27(tq,j＝6.1,2.7hz,2h),2.15(h,j＝6.0,5.5hz,2h),1.90
–
1.80(m,2h),1.75
–
1.68(m,2h)。esi-ms理论计算值c
23h27
n2o
[m h]
＝347.2；实验测得：346.6。
[1086]
实施例277：5-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲酸(fe140)
[1087][1088]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(52mg)和5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯(62mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(18mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物277(fe140)的三氟醋酸盐，冻干得到固体42.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.98(d,j＝2.1hz,1h),8.41(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.70(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.63
–
7.50(m,6h),6.25(tt,j＝3.8,1.6hz,1h),5.96(s,2h),2.97(s,3h),2.47(tq,j＝6.4,2.1hz,2h),2.25(tt,j＝6.0,3.1hz,2h),1.88
–
1.78(m,2h),1.75
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
27h26
n3o
2
[m h]
＝424.2；实验测得：423.6。
[1089]
实施例278：1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fg4)
[1090][1091]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(68mg)为原料，参照通用方法十二，hplc纯化得到目标化合物278(fg4)的三氟醋酸盐，冻干得到固体11.7mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.77(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.66
–
7.57(m,6h),7.35
–
7.26(m,2h),7.00
–
6.92(m,2h),6.30
–
6.24(m,1h),5.67(s,2h),3.78(s,3h),2.91(s,3h),2.49(tq,j＝6.5,2.2hz,2h),2.27(tq,j＝5.8,2.7hz,2h),1.92
–
1.77(m,2h),1.77
–
1.63(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h29
n2o
[m h]
＝409.2；实验测得：409.0。
[1092]
实施例279：4-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯酚(fg17)
[1093][1094]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(50mg)和(4-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(111mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后四丁基氟化铵三水合物(79mg)加入到茄形烧瓶中，加入thf(10ml)，室温搅拌过夜。hplc纯化得到目标化合物279(fg17)的三氟醋酸盐，冻干得到固体5.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.77(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.67
–
7.55(m,6h),7.24
–
7.16(m,2h),6.85
–
6.77(m,2h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),5.62(s,2h),2.90(s,3h),2.48(tt,j＝6.2,3.1hz,2h),2.27(td,j＝6.2,3.4hz,2h),1.90
–
1.79(m,2h),1.71(dtt,j＝10.1,7.1,3.2hz,2h)。esi-ms理论计算值c
27h27
n2o
[m h]
＝395.2；实验测得：395.3。
[1095]
实施例280：2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(fg20)
[1096][1097]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(30mg)和4-(溴甲基)吡啶(30mg)为原料，参照通用方法十二，hplc纯化得到目标化合物280(fg20)的三氟醋酸盐，冻干得到固体4.5mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.83
–
8.73(m,2h),7.82
–
7.73(m,2h),7.64(d,j＝8.7hz,7h),6.29(td,j＝3.9,1.9hz,1h),6.09(s,2h),2.91(s,3h),2.50(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.28(tq,j＝6.2,2.8hz,2h),1.91
–
1.82(m,2h),1.78
–
1.59(m,2h)。esi-ms理论计算值c
26h26n3
[m h]
＝380.2；实验测得：380.3。
[1098]
实施例281：2-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸(fc104)
[1099][1100]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(100mg)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(120mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(26mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物281(fc104)的三氟醋酸盐，冻干得到固体99.2mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.22
–
8.15(m,1h),7.61(s,4h),7.58
–
7.43(m,5h),6.96
–
6.87(m,1h),6.27(tt,j＝3.9,1.7hz,1h),6.17(s,2h),2.85(s,3h),2.48(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.26(tq,j＝5.8,2.7hz,2h),1.90
–
1.79(m,2h),1.77
–
1.64(m,2h)。esi-ms理论计算值c
28h27
n2o
2
[m h]
＝423.2；实验测得：423.4。
[1101]
实施例282：2-(4-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fc131)
[1102][1103]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(80mg)和2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(101mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(28mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物282(fc131)的三氟醋酸盐，冻干得到固体18.2mg。1h nmr(500mhz,m；ethanol-d4)δ7.76(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.68
–
7.57(m,6h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),6.28(tt,j＝4.0,1.7hz,1h),5.75(s,2h),3.62(s,2h),2.90(s,3h),2.49(ddt,j＝8.4,4.2,2.2hz,2h),2.27(dh,j＝8.9,2.7hz,2h),1.92
–
1.81(m,2h),1.79
–
1.66(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
2
[m h]
＝437.2；实验测得：436.9。
[1104]
实施例283：2-(3-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fc136)
[1105][1106]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(80mg)和2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(136mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(21mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物283(fc136)的三氟醋酸盐，冻干得到固体13.6mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.76(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.62(d,j＝10.2hz,6h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),7.34
–
7.28(m,2h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),6.27(tt,j＝3.8,1.7hz,1h),5.75(s,2h),3.63(s,2h),2.91(s,3h),2.49(ddt,j＝6.2,4.1,2.1hz,2h),2.27(ddt,j＝8.3,6.2,3.1hz,2h),1.90
–
1.80(m,2h),1.76
–
1.65(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
2
[m h]
＝437.2；实验测得：437.5。
[1107]
实施例284：2-(2-((2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(fd158)
[1108][1109]
以2-甲基-4-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg)和2-(2-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(102mg)为原料，参照通用方法十二，得到粗品化合物。随后加入lioh-h2o(20mg)水解甲酯，hplc纯化得到目标化合物284(fd158)的三氟醋酸盐，冻干得到固体10.8mg。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.69
–
7.56(m,7h),7.39(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.35(d,j＝7.3hz,1h),7.23(td,j＝7.5,1.4hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.28(tt,j＝3.8,1.6hz,1h),5.87(s,2h),3.90(s,2h),2.82(s,3h),2.50(tq,j＝6.2,2.2hz,2h),2.28(tq,j＝6.1,2.7hz,2h),1.92
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.62(m,2h)。esi-ms理论计算值c
29h29
n2o
2
[m h]
＝437.2；实验测得：437.2。
[1110]
选用相应的市售的试剂、催化剂、溶剂等原料，按照上述实施例方法可制备得到下述各个化合物：
[1111]
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116]
[1117]
[1118]
[1119]
[1120]
[1121]
[1122]
[1123]
[1124]
[1125]
[1126]
[1127]
[1128]
[1129]
[1130]
[1131]
[1132]
[1133]
[1134]
[1135]
[1136]
[1137]
[1138]
[1139]
[1140]
[1141]
[1142]
[1143]
[1144]
[1145]
[1146]
[1147]
[1148]
[1149]
[1150]
[1151]
[1152]
[1153]
[1154]
[1155]
[1156]
[1157]
[1158]
[1159]
[1160]
[1161]
[1162]
[1163]
[1164]
[1165]
[1166]
[1167]
[1168]
[1169][1170]
生物活性测试方法1：化合物抑制tead2/yap1相互作用的活性数据：
[1171]
在大肠杆菌内表达了his-tag标记的tead2的yap1结合结构域tead2(217-447)，通过ni亲和柱和离子交换色谱柱，纯化了tead2蛋白。同时合成了fam标记的yap1衍生的多肽(fam-yap1)，多肽的序列为：
[1172]
(5-fam)-h2n-(β-ala)-(β-ala)-dsetd-lealf-navmn-pktan-vpqtv-p-trp(6-cl)-r-ac3c-r-k-cba-hyp-d-s-f-(1-nal)-k-e-p-co2h(参考文献bioorganic&medicinal chemistry letters 29(2019)2316
–
2319)。基于上述表达纯化的tead2蛋白和荧光分子探针fam-yap1，利用荧光偏正分析方法，测得fam-yap1与tead2的解离常数kd为1.9nm。
[1173]
96-孔板购自corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为tecan公司产品，型号：spark 10m。稀释化合物缓冲液：1x pbs(ph 7.4)、20％dmso(sigma)和0.01％trition x-100(sigma)，实验用水为millipore-q纯水。检测缓冲液：1x pbs(ph 7.4)、0.01％trition x-100(sigma)。
[1174]
首先待测试化合物用dmso溶解成20mm的标准母液。随后，在ep管中用稀释化合物缓冲液将测试化合物的标准母液稀释成工作样品溶液，所制备的工作样品溶液浓度＝测试板上所需最高样品浓度的10倍(10
×
测试化合溶液)，在ep管中2倍梯度稀释化合物，备用。
[1175]
分别在96孔板的b1-d1至b12-d12孔加入梯度稀释的待测化合物a的10
×
测试化合溶液5μl，在e1-g1至e12-g12孔加入梯度稀释的待测化合物b的10
×
测试化合溶液5μl。向上述每孔中加入40μl 62.5nm tead2蛋白溶液。最后向上述每孔中加入50nm tracer。
[1176]
a1-a3孔作为空白对照组：加入50μl检测缓冲液。a4-a6孔作为阴性信号参照组：加入50μl只含5nm fam-yap1荧光标记分子探针的缓冲液。a7-a9孔作为阳性参照组：加入50μl含5nm fam-yap1荧光标记分子探针和50nm tead2蛋白的混合溶液。
[1177]
在上述反应板覆盖上铝箔纸，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育1h和1.5h后，用酶标仪读取在ex485nm/em530nm时的荧光偏振mp值。所测得mp值对化合物浓度梯度做曲线，mp极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度，即为化合物与蛋白的结合的ic
50
值([i]
50
)。
[1178]
根据此ic
50
值([i]
50
)，利用公式计算化合物与蛋白的结合率常熟ki:ki＝[i]
50
/([l]
50
/kd [p]0/kd 1)。
[1179]
其中[l]
50
表示上述测试体系内荧光标记分子探针浓度的50％；[p]0表示上述测试体系内tead2蛋白浓度，kd是蛋白和荧光标记分子探针的解离常数。
[1180]
[1181]
[1182]
[1183][1184]
****:ic
50
《10um；***:ic
50
值的范围10-50um；**:ic
50
值的范围50-250um；*：ic
50
值的范围250-1000um
[1185]
上述数据表明，在蛋白水平，化合物能够阻断tead2/yap1的蛋白相互作用。
[1186]
生物活性测试方法2：化合物抑制tead4/yap1相互作用的活性数据：
[1187]
在大肠杆菌内表达了his-tag标记的tead4的yap1结合结构域tead4(217-434)，通过ni亲和柱和离子交换色谱柱，纯化了tead4蛋白。同时合成了fam标记的yap1衍生的多肽(fam-yap1，生物活性测试方法1)。基于上述表达纯化的tead4蛋白和荧光分子探针fam-yap1，利用荧光偏正分析方法，测得fam-yap1与tead2的解离常数kd为2.4nm。
[1188]
96-孔板购自corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为tecan公司产品，型号：spark 10m。稀释化合物缓冲液：1x pbs(ph 7.4)、20％dmso(sigma)和0.01％trition x-100(sigma)，实验用水为millipore-q纯水。检测缓冲液：1x pbs(ph 7.4)、0.01％trition x-100(sigma)。
[1189]
首先待测试化合物用dmso溶解成20mm的标准母液。随后，在ep管中用稀释化合物缓冲液将测试化合物的标准母液稀释成工作样品溶液，所制备的工作样品溶液浓度＝测试板上所需最高样品浓度的10倍(10
×
测试化合溶液)，在ep管中2倍梯度稀释化合物，备用。
[1190]
分别在96孔板的b1-d1至b12-d12孔加入梯度稀释的待测化合物a的10
×
测试化合溶液5μl，在e1-g1至e12-g12孔加入梯度稀释的待测化合物b的10
×
测试化合溶液5μl。向上述每孔中加入40ul 37.5nm tead4蛋白溶液。最后向上述每孔中加入50nm tracer。
[1191]
a1-a3孔作为空白对照组：加入50μl检测缓冲液。a4-a6孔作为阴性信号参照组：加入50μl只含5nm fam-yap1荧光标记分子探针的缓冲液。a7-a9孔作为阳性参照组：加入50μl含5nm fam-yap1荧光标记分子探针和30nm tead4蛋白的混合溶液。
[1192]
在上述反应板覆盖上铝箔纸，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育1h和1.5h后，用酶标仪读取在ex485nm/em530nm时的荧光偏振mp值。所测得mp值对化合物浓度梯度做曲线，mp极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度，即为化合物与蛋白的结合的ic
50
值
([i]
50
)。
[1193]
根据此ic
50
值([i]
50
)，利用公式计算化合物与蛋白的结合率常熟ki:ki＝[i]
50
/([l]
50
/kd [p]0/kd 1)。
[1194]
其中[l]
50
表示上述测试体系内荧光标记分子探针浓度的50％；[p]0表示上述测试体系内tead4蛋白浓度，kd是蛋白和荧光标记分子探针的解离常数。
[1195]
[1204]
其次，充分混匀后，将反应液按照7μl/孔加入到384孔qpcr反应板中。然后4℃条件下，4000rpm，离心10min。使用cfx384 real-time pcr检测系统和两步法扩增程序(95℃预热30秒；95℃变性5秒，60℃退火延申30秒；共40个循环)，进行检测，并用2-δδt法计算，实验中所用基因引物序列见下表：
[1205][1206]
将pcr检测系统所读取信号与内参做比，并采用2-δδt计算归一化，所得数值与对应药物浓度作图(下图1-4)，即得cyr61、ctgf、cdx2的表达水平相对于未加化合物(dmso)处理组的变化。
[1207]
图1数据表明与未加化合物的空白对照组(dmso)相比，实施例4化合物(qj68)可剂量依赖性抑制cyr61、ctgf、cdx2基因的表达。
[1208]
图2数据表明与未加化合物的空白对照组(dmso)相比，实施例30(qj156)、31化合物(qk3)可剂量依赖性抑制cyr61、ctgf基因的表达，化合物实施例30可抑制cdx2基因的表达。
[1209]
图3数据表明与未加化合物的空白对照组(dmso)相比，实施例86(lya95)、87化合物(lya102)可抑制ctgf基因的表达。
[1210]
图4数据表明与未加化合物的空白对照组(dmso)相比，实施例97化合物(fc3-2)可抑制cyr61、cdx2基因的表达。
[1211]
上述数据表明，人胃癌细胞株hgc-27内，所罗列实施例化合物可以抑制tead靶基因cyr61、ctgf、cdx2的表达水平，说明化合物可以阻断细胞内的tead/yap1蛋白相互作用。
[1212]
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