SOS1降解剂及其制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐：s-l-eⅰ其中：s为能够抑制sos1蛋白活性或与sos1蛋白相结合的小分子化合物；l为连接链，其通过共价键连接s和e；e为e3泛素连接酶复合体的小分子配体。2.如权利要求1所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述s为s1、s1'、-x-s1'、s1”、-x-s1”、s2、s2'、-x-s2'、s2”、-x-s2”、s3、s4、s5、s5'或-x-s2”：x为o、nh或s，优选为o；其中所述s1、s1'、s1”中：r1选自氢、卤素、-oh、-cn、-no2、c
1-c6烷基巯基或-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷氧基、c
3-c6杂环烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、c
1-c6卤代烷基、-cooh、-coor
c
；所述r
c
为-c
1-c6烷基、c
3-c6烯基、c
3-c6炔基、c
3-c8环烷基或-c
4-c8环烯基；r1为-ns(o)(r
d
)(r
e
)，所述c
1-c6和r
e
各自独立的为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；r1为-nhc(o)-(c
1-c6烷基)、-nhc(o)-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、-c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1为-nh-(ch2)
k-nh-c(o)-r
aa
，所述r
aa
为c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基，且k为1或者2；r1为-nh-(ch2)
i-r
f
，所述i为0，1或者2且r
f
为4-7元杂环烷基、杂芳基、c
1-c6烷基磺酰基；此外以上所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基和杂芳基任选的被1个、2个或者3
个选自卤素、-oh、氧代、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、4-7元杂环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-(ch2)-杂芳基、-nhc(o)(c
1-c6烷基)、c
3-c8环烷氧基、苯氧基、杂芳基氧基或者-nr
a
r
b
的基团取代；所述r
a
和r
b
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1为-o-(ch2)
z-苯基、-o-(ch2)
z-(4-7元杂环烷基)、-o-(ch2)
z-杂芳基，所述z为0，1或2，所述苯基、杂环烷基和杂芳基任选的被选自-oh、杂环烷基或者杂环烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代；或者r1为为或者或者相邻2个r1与它们各自连接的碳原子一起形成5-7元环烷基或5-7元杂环烷基；且所述x为1、2或者3；a1为c
4-c
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；r2为氢、-oh、氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
2-c6烯基、-c
2-c6炔基、-c
3-c8环烷基、-c
3-c8环烷氧基、-c
3-c8卤代环烷氧基、-c
4-c8环烯基、4-7元杂环烷基、-o-ch
2-4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、-c
1-c6卤代烷基、-c
1-c6卤代烷氧基、-c
1-c6烷基磺酰基；r2为-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基或-c(o)c
1-c3烷基；r2为-c(o)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r2为-c(o)or
g
，所述r
g
为氢或c
1-c6烷基；r2为-or
h
；所述r
h
为c
1-c6烷基；r2为-(ch2)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；且w为1、2、3或4；所述a2(r3)
y
为氢；或者a2为c
4-c
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且r3为氢、卤素、-oh、氧代、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、c
7-c8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、c
1-c6卤代烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任
选的被1个、2个或者3个选自卤素、-oh、氧代、-cn、-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷氧基、-c
1-c6卤代烷基、苯基、杂芳基或-c(o)nr
i
r
j
的取代基取代，所述r
i
和r
j
各自独立的为氢或者c
1-c6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-nr
k
r
l
取代，所述r
k
和r
l
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
1-c6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-ch
2-c(o)-r
m
、-c(o)r
p
或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自c
1-c6卤代烷基、-oh、氧代基、苯基、-cn、c
1-c6烷氧基或杂芳基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述r
m
为双环杂芳基、c
1-c6烷氧基或者-nr
n
r
o
，所述r
n
和r
o
各自独立的为氢、c
1-c6烷基或者苯基，所述烷基任选被c
1-c6烷氧基或者苯基取代，或者-nr
n
r
o
为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过n原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自n或者o的杂原子；所述r
p
选自c
1-c6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-oh或者c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者r
p
为-ch
2-nr
q
r
r
，所述r
q
和r
r
各自独立的选自氢、苯基或者任选被f取代的c
1-c6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-nr
s
r
t
取代，所述-nr
s
r
t
为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自n或者o的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-oh、氧代基、c
1-c6烷基、c
1-c6羟基烷基、-c(o)or
z
的取代基取代，所述r
z
为c
1-c6烷基、卤素、-n(c
1-c6烷基)2、-ch2n(c
1-c6烷基)2、-c(o)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；或者r3为c(o)r
v
、-c(o)nh2、-c(o)nhr
v
、-c(o)nr
v
r
w
、-c(o)or
v
，所述r
v
和r
w
各自独立的为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、苯基或者-(ch2)2nr
x
r
y
，所述r
x
和r
y
各自独立的为氢、c
1-c4烷基或者-(ch2)2n(ch3)2；或者r3为-nh2、-nhr
z
、-nr
z
r
za
、-nhc(o)r
z
、-nhc(o)o r
z
、-nhs(o)2r
z
、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述r
z
和r
za
各自独立的为c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基或者苯基；或者r3为c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、-o(ch2)
s-c
3-c8环烷基、-o(ch2)
s-苯基、-o(ch2)
s-杂环烷基、-o(ch2)
s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；或者r3为-s(o)2r
z
、-s(o)2nh2、-s(o)2nhr
z
、-s(o)2nr
z
r
za
,所述r
z
和r
za
各自独立的为c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基或者苯基，所述y为0、1、2或者3；y为0、1、2、3、4或5；l'为键、-(ch2)
k-、-o(ch2)
k-、-(ch2)
k-o-或者-o-(ch2)
k-o-，所述k为0、1、2或者3，或者l'为-ch＝ch-(ch2)
n-,所述n为0、1或者2；r4、r5各自独立的为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基或c
3-c6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或卤素取代；
其中所述s2、s2'、s2”中：r1为氢、卤素、-oh、-cn、-no2、c
1-c6烷基巯基或-nr
a
r
b
；所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷氧基、c
3-c6杂环烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、c
1-c6卤代烷基、-cooh、-coor
c
；所述r
c
为-c
1-c6烷基、c
3-c6烯基、c
3-c6炔基、c
3-c8环烷基或-c
4-c8环烯基；r1为-ns(o)(r
d
)(r
e
)，所述r
d
和r
e
各自独立的为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基；r1为-nhc(o)-(c
1-c6烷基)、-nhc(o)-nr
a
r
b
,所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、-c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1为-nh-(ch2)
k-nh-c(o)-(c
1-c6烷基)，所述k为1或者2；r1为-nh-(ch2)
i-r
f
，所述i为0、1或者2且r
f
为4-7元杂环烷基、杂芳基、c
1-c6烷基磺酰基；此外以上所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基和杂芳基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-oh、氧代、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、4-7元杂环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-(ch2)-杂芳基、-nhc(o)(c
1-c6烷基)、c
3-c8环烷氧基、苯氧基、杂芳基氧基或者-nr
a
r
b
的基团取代；所述r
a
和r
b
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r1为-o-(ch2)
z-苯基、-o-(ch2)
z-(4-7元杂环烷基)、-o-(ch2)
z-杂芳基，所述z为0，1或2，所述苯基、杂环烷基和杂芳基任选的被选自-oh、杂环烷基或者杂环烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代；或者r1为
所述l2a为c(o),l2b为键或c
1-c6亚烷基，x2为rx2为或者r1为为或者或者相邻2个r1与它们各自连接的碳原子一起形成5-7元环烷基或5-7元杂环烷基；且所述x为1、2、3或者4；a1为c
4-c
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；r2为氢、-oh、氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
2-c6烯基、-c
2-c6炔基、-c
3-c8环烷基、-c
3-c8环烷氧基、-c
3-c8卤代环烷氧基、-c
4-c8环烯基、4-7元杂环烷基、-o-ch
2-4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、-c
1-c6卤代烷基、-c
1-c6卤代烷氧基、-c
1-c6烷基磺酰基；r2为-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r2为-c(o)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r2为-c(o)or
g
，所述r
g
为氢或c
1-c6烷基；r2为-or
h
；所述r
h
为c
1-c6烷基；r2为-(ch2)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；且w为1、2、3或者4；所述a2(r3)
y
为氢；或者a2为c
4-c
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且r3为氢、卤素、-oh、氧代、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、c
2-c8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、c
1-c6卤代烷基；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-oh、氧代、-cn、-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷氧基、-c
1-c6卤代烷基、苯基、杂芳基或-c(o)nr
i
r
j
的取代基取代，所述r
i
和r
j
各自独立的为氢或者c
1-c6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-nr
k
r
l
取代，所述r
k
和r
l
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
1-c6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-ch
2-c(o)-r
m
、-c(o)r
p
或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自c
1-c6卤代烷基、-oh、氧代基、苯基、-cn、c
1-c6烷氧基或杂芳基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述r
m
为双环杂芳基、c
1-c6烷氧基或者-nr
n
r
o
，所述r
n
和r
o
各自独立的为氢、c
1-c6烷基或者苯基，所述烷基任选被c
1-c6烷氧基或者苯基取代，或者-nr
n
r
o
为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过n原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自n或者o的杂原子；所述r
p
选自c
1-c6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-oh或者c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者r
p
为-ch
2-nr
q
r
r
，所述r
q
和r
r
各自独立的选自氢、苯基或者任选被f取代的c
1-c6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-nr
s
r
t
取代，所述-nr
s
r
t
为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自n或者o的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-oh、氧代基、c
1-c6烷基、c
1-c6羟基烷基、-c(o)or
z
的取代基取代，所述r
z
为c
1-c6烷基、卤素、-n(c
1-c6烷基)2、-ch2n(c
1-c6烷基)2、-c(o)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；或者r3为c(o)r
v
、-c(o)nh2、-c(o)nhr
v
、-c(o)nr
v
r
w
、-c(o)or
v
，所述r
v
和r
w
各自独立的为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、苯基或者-(ch2)2nr
x
r
y
，所述r
x
和r
y
各自独立的为氢、c
1-c4烷基或者-(ch2)2nh(ch3)2；或者r3为-nh2、-nhr
z
、-nr
z
r
za
、-nhc(o)r
z
、-nhc(o)o r
z
、-nhs(o)2r
z
、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述r
z
和r
za
各自独立的为c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基或者苯基；或者r3为c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、-o(ch2)
s-c
3-c8环烷基、-o(ch2)
s-苯基、-o(ch2)
s-杂环烷基、-o(ch2)
s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；或者r3为-s(o)2r
z
、-s(o)2nh2、-s(o)2nhr
z
、-s(o)2nr
z
r
za
,所述r
z
和r
za
各自独立的为c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基或者苯基；y为0、1、2、3、4或5；l'为键、-(ch2)
k-、-o(ch2)
k-、-(ch2)
k-o-或者-o-(ch2)
k-o-，所述k为0、1、2或者3，或者l'为-ch＝ch-(ch2)
n-,所述n为0、1或者2；r4、r5各自独立的为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基或c
3-c6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或卤素取代；t和v都为n，或者t为c，v为n，或者t为n，v为c；
其中所述s3中：q1和q2各自独立的ch或者n；q3、q4和q7各自独立的为c或者n，所述q3和q4至少有一个为c，所述q3、q4和q7不全部为n；q5为ch、n、nh、o或者s；q6为ch、n、nh、n(c
1-c6烷基)、n(c
1-c6杂烷基)、n(3-7元环烷基)、n(3-7元杂环)、o或者s；所述q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少有一个为n、nh、o或者s；r1选自氢、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、-nhr
1a
、-or
1a
、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或者-cn；所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基和c
3-c6环烷氧基任选的被选自卤素、-nhr
1a
或-or
1a
的取代基取代；所述r
1a
为氢、c
1-c6烷基、3-6元杂环或者c
1-c6卤代烷基；l2选自键、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh(ch2)
o-、-s(o)
2-、-s(o)-、-s(＝o)(＝nh)-、-s(＝o)[＝n(c
1-c6烷基)]-、-n(c
1-c6烷基)-、-c(o)(ch2)
p-、-(ch2)
p-或者o；所述o为0、1或者2；所述p为1至6的整数；r2选自氢、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基巯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、-nr
2b
r
2c
、-or
2a
、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立的任选的被选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-oh、-or
2a
、氧代基、卤素、-c(o)r
2a
、-c(o)or
2a
、-c(o)nr
2b
r
2c
、-cn、-nr
2b
r
2c
、3-6元环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；所述r
2a
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、3-7元杂环烷基、或者-(ch2)
r
och3，所述r为1、2或者3；所述r
2b
为氢或c
1-c6烷基；所述r
2c
为氢或c
1-c6烷基；r2为-nhc(o)-(c
1-c6烷基)、-nhc(o)-nr
a
r
b
,所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r2为-nh-(ch2)
k-nh-c(o)-(c
1-c6烷基)，所述k为1或者2；r2为-nh-(ch2)
i-r
f
，所述i为0，1或者2且r
f
为4-7元杂环烷基、杂芳基、c
1-c6烷基磺酰基；r3和r4各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基或c
3-c6环烷氧基；所述r3和r4至少有一个不为氢，或者所述r3和r4和其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或卤素取代；a为任选取代的6-元芳基或者任选取代的5-6元杂芳基；
其中所述s4中：q1为ch或者n；q4为ch、c或者n；每个q2各自独立的为c-r1或者n，所述q2其中一个为n另一个q2为c-r1；每个q3和q5分子独立的为c(r
qc
)2、nr
qn
、c(o)、o、s或者so2，所述r
qc
各自独立的为氢、f、cl、br、或者6-10元芳基，所述r
qn
各自独立的为氢、c
1-c6烷基或者6-10元芳基；所述q1、q2、q3、q4、和q5至少有一个是n、nr
qn
、o或者so2；m为0、1、2或者3；n为0、1、2或者3；且当m为0时，n不是0；r1选自氢、c
1-c6烷基、卤素、-c(o)nhr
1a
、-nhr
1a
、-or
1a
、环丙基、氮杂环丁烷或者-cn；所述c
1-c6烷基和氮杂环丁烷任选的被选自卤素、r
1a
、-nhr
1a
或-or
1a
的取代基取代；所述r
1a
为氢、c
1-c6烷基、环丙基、3-6元杂环或者c
1-c6卤代烷基；l2选自键、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh(ch2)
o-、-s(o)
2-、-s(o)-、-s(＝o)(＝nh)-、-s(＝o)[＝n(c
1-c6烷基)]-、-n(c
1-c6烷基)-、-c(o)(ch2)
p-、-(ch2)
p-或者o；所述o为0、1或者2；所述p为1至6的整数；r2选自氢、c
1-c6烷基、-nr
2b
r
2c
、-or
2a
、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；所述c
1-c6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立的任选的被选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6甲氧基烷基、-oh、-or
2a
、氧代基、卤素、＝n、-c(o)r
2a
、-c(o)or
2a
、-c(o)nr
2b
r
2c
、-s(o)2r
2a
、-cn、-nr
2b
r
2c
、3-6元环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；所述r
2a
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、3-7元杂环烷基、或者-(ch2)
r
och3，所述r为1、2或者3；所述r
2b
为氢或c
1-c6烷基；所述r
2c
为氢或c
1-c6烷基；r3和r4各自独立的为氢、任选被卤素、-oh取代的c
1-c6烷基，所述r3和r4至少有一个为氢，或者所述r3和r4和其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；a为任选取代的6-元芳基或者任选取代的5-6元杂芳基；
条件是当为为为或者时，r1不为氢；其中所述s5、s5'中：所述r1为氢或r
a1
；r
a1
选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
1-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烯基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
元芳基或者5-10元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
1-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烯基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
元芳基和5-10元杂芳基任选的被1个或多个相同的或者不同的r
b1
和/或r
c1
取代；每个r
b1
各自独立的为-or
c1
、-nr
c1
r
c1
、卤素、-cn、-c(o)r
c1
、-c(o)or
c1
、-c(o)nr
c1
r
c1
、-s(o)2r
c1
、-s(o)2nr
c1
r
c1
、-nhc(o)r
c1
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
c1
、-nhc(o)or
c1
或者-n(c
1-c4烷基)c(o)or
c1
；每个r
c1
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烯基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或者5-10元杂芳基；所述c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烯基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基和5-10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同的或者不同的r
d1
和/或r
e1
；每个r
d1
各自的独立为-or
e1
、-nr
e1
r
e1
、卤素、-cn、-c(o)r
e1
、-c(o)or
e1
、-c(o)nr
e1
r
e1
、-s(o)2r
e1
、-s(o)2nr
e1
r
e1
、-nhc(o)r
e1
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
e1
、-nhc(o)or
e1
或者-n(c
1-c4烷基)c(o)or
e1
；每个r
e1
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烯基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或者5-10元杂芳基；r2选自氢、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、3-6元杂环烷基或者卤素；环a选自c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基或者9-10元双杂环烷基；
p为1、2或3；每个r4各自独立的为氢、羟基、氧代、卤素、氰基、c
1-c4烷基、-nh2、c
1-c4卤代烷基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基、c
1-c4羟基烷基、羟基-c
1-c4卤代烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基、3-6元杂环烷基、c
3-c6羟基环烷基，被3-6元杂环烷基取代的c
1-c4卤代烷基，被羟基、卤素、-nh2、-s(o)
2-(c
1-c4烷基)或者氧代基取代的3-6元杂环烷基，且氧代基仅在非芳香环上取代；r4为-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r4为-c(o)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r4为-c(o)or
g
，所述r
g
为氢或c
1-c6烷基；r4为-or
h
；所述r
h
为c
1-c6烷基；或者，r4为-(ch2)nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r3和r5各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基或c
3-c6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或卤素取代。3.如权利要求1或2所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述s为s1a、s1a'、-x-s1a'、s1a”、-x-s1a”、s2a、s2a'、-x-s2a'、s2a”、-x-s2a”、s3a、s4a、s5a、s5a'或-x-s5a'：x为o、nh或s，优选为o；其中所述s1a、s1a'、s1a”中：r1选自氢、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-c(o)oh、-c(o)och3、-br、-och(ch3)2、-o(ch2)2ch(ch3)2、-o(ch2)3ch3、-o(ch2)2och3、-o(ch2)-苯基、-n＝s(o)(ch3)2、-ch3、环丙基、-n(ch3)2、-nhch3、-nh2、
c(ch3)
2-oh、-nh(ch2)-nh-c(o)ch3、-nh(ch2)-吗啡啉、-nh-c(o)ch3、-nh-c(o)nhch3、-nh-c(o)-n(ch3)2、硝基、-nh-s(o)2ch3、-n＝s(o)(ch3)2、羟基、-o-(ch2)
2-s(o)2ch3、-f、f、f、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷基、氧杂环己烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环戊烷氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环戊烷氧基、氧杂环己烷氧基、硫杂环丁烷氧基、硫杂环戊烷氧基、硫杂环己烷氧基、基、-och2ch2ch3、-och2ch2ch2n(ch3)2、-och2ch2ch2oh、
‑
och2ch2nc(o)ch3、-och2ch2n(ch3)2、-och2ch2oh、oh、-sch3、-n(ch3)2、x为1或者2；a1选自选自r2选自：氢、羟基、氧代基、氰基、环丙基、1，1-二甲基环丙基、-c(＝ch2)ch3、-c(ch3)(＝ch2)ch3、-ch＝ch(ch2)2ch3、-ch＝chch3、-ch＝ch-环丙基、-c(o)nh2、-c(o)och3、-s(o)2ch3、-och3、-ch2nh2、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、卤素(f、cl、br)、-nh2、-nhc(o)ch3、-nhch2ch3或-nhch(ch3)2；w为1、2或者3；a2选自选自选自r3选自-c(o)nh(ch2)2ch3、-c(o)n(ch3)2、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch2)2n(ch3)2、-ch2c(o)nh2、
och3、-ch2nhch
2-c(o)-nhch3、-ch2nhch
2-c(o)-nh(ch2)
2-och3、-ch2nhch
2-c(o)-nhch
2-苯基、-ch2nhch
2-c(o)-nh-苯基、-ch2nh-c(o)-ch2nh-苯基、或-ch2nh-c(o)-ch2nh-ch2cf3；y为1或者2；l'为键、-(ch2)
k-或者-o(ch2)
k-，所述k为1或者2，或者l'为-ch＝ch-(ch2)
n-,所述n为0、1或者2；其中所述s2a、s2a'、s2a”中：t和v都为n，或者t为c，v为n，或者t为n，v为c；r1选自氢、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-c(o)oh、-c(o)och3、-br、-och(ch3)2、-o(ch2)2ch(ch3)2、-o(ch2)3ch3、-o(ch2)2och3、-o(ch2)
z-苯基、-n＝s(o)(ch3)2、-ch3、环丙基、-n(ch3)2、-nhch3、-nh2、、c(ch3)
2-oh、-nh(ch2)-nh-c(o)ch3、-nh(ch2)-吗啡啉、-nh-c(o)ch3、-nh-c(o)nhch3、-nh-c(o)-n(ch3)2、硝基、-nh-s(o)2ch3、-n＝s(o)(ch3)2、羟基、-o-(ch2)
2-s(o)2ch3、-f、
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷基、氧杂环己烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环戊烷氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环戊烷氧基、氧杂环己烷氧基、硫杂环丁烷氧基、硫杂环戊烷氧基、硫杂环己烷氧基、基、-och2ch2ch3、-och2ch2ch2n(ch3)2、-och2ch2ch2oh、oh、-och2ch2nc(o)ch3、-och2ch2n(ch3)2、-och2ch2oh、oh、-sch3、-n(ch3)2、z为1或者2；x为1或者2；
ch
2-c(o)oh、-ch
2-nh-s(o)
2-ch3、-ch
2-nh-(ch2)3ch3、-ch
2-nh-ch3、-ch
2-n(ch3)2、-ch
2-nh-ch2ch3、-ch(ch3)-nh2、-ch
2-nh2、-ch2ch
2-nh2、-ch2nh-ch
2-苯基、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2nh-环丙基、-ch2nh-环丁基、-ch2nh-环戊基、-ch2nh-吡啶基、-ch2nh-苯基、-ch2nh-(ch2)
2-oh、-ch2n(ch3)-(ch2)
2-oh、-ch2nh-ch
2-cn、-ch2n(ch3)-ch
2-cn、-ch2n(ch3)-ch
2-cf3、-ch2n(ch3)-ch
2-cf2h、-ch2nh-ch
2-cf2h、-ch2nh-(ch2)
2-och3、、、、-ch2nh-c(o)-oc(ch3)3、-ch2ch2nh-c(o)-oc(ch3)3、-ch2nh-c(o)-ch2noh、-ch2nh-c(o)-ch2och3、-ch(ch3)nh-c(o)-oc(ch3)3、-ch2nh-c(o)-ch3、-ch2nhch
2-c(o)-nh2、-ch2nhch
2-c(o)-(ch3)2、-ch2nhch
2-c(o)-och3、-ch2nhch
2-c(o)-nhch3、-ch2nhch
2-c(o)-nh(ch2)
2-och3、-ch2nhch
2-c(o)-nhch
2-苯基、-ch2nhch
2-c(o)-nh-苯基、-ch2nh-c(o)-ch2nh-苯基、或-ch2nh-c(o)-ch2nh-ch2cf3；y为1或者2；l'为键、-(ch2)k-或者-o(ch2)
k-，所述k为1或者2，或者l'为-ch＝ch-(ch2)
n-,所述n为0或者1；
其中所述s3a中：q1和q2各自独立的ch或者n；q3和q4各自独立的为c或者n，所述q3和q4至少有一个为c；q6为ch、n、nh、o或者s；q5为ch、n、nh、o或者s；所述q1、q2、q3、q4、q5和q6中至少有一个为n、nh、o或者s；r1选自氢、c
1-c6烷基、卤素、-or
1a
、环丙基或者-cn；所述r
1a
为氢或c
1-c6烷基；l2选自键、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh(ch2)
o-、-s(o)
2-、-c(o)(ch2)
p-、-(ch2)
p-或者o；所述o为0、1或者2；所述p为1至6的整数；r2选自氢、-(ch2)
q
ch3、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；所述q为1至5的整数；所述3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立的任选的被选自c
1-c6烷基、-oh、卤素、-c(o)r
2a
、-c(o)nr
2b
r
2c
的取代基取代；所述r
2a
为c
1-c6烷基或者-(ch2)
r
och3，所述r为1、2或者3；所述r
2b
为氢或c
1-c6烷基；所述r
2c
为氢或c
1-c6烷基；r3和r4各自独立的为氢或c
1-c6烷基，所述r3和r4至少有一个不为氢，或者所述r3和r4和其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；a为任选取代的苯基或者任选取代的5-6元杂芳基；其中所述s4a中：q1为ch或者n；q4为ch、c或者n；每个q2各自独立的为cr1或者n；每个q3和q5分子独立的为c(r
qc
)2、nr
qn
、c(o)、o、s或者so2，所述r
qc
各自独立的为氢、f、cl、br、或者6-10元芳基，所述r
qn
各自独立的为氢、c
1-c6烷基或者6-10元芳基；
所述q1、q2、q3、q4、和q5至少有一个是n、nr
qn
、o或者so2；r1选自氢、c
1-c6烷基、卤素、环丙基、氰基或-or
1a
，所述r
1a
为氢或c
1-c6烷基；l2选自键、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh(ch2)
o-、-s(o)
2-、-c(o)(ch2)
p-、-(ch2)
p-或者o；所述o为0、1或者2；所述p为1至6的整数；r2选自氢、-(ch2)
q
ch3、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；所述q为1至5的倍数；所述3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基各自独立的任选的被选自c
1-c6烷基、羟基、卤素、-c(o)r
2a
或-c(o)nr
2b
r
2c
的基团取代；所述r
2a
选自c
1-c6烷基或-(ch2)
r
och3；所述r为1、2或者3；所述r
2b
和r
2c
各自独立的为氢或c
1-c6烷基；r3和r4各自独立的为氢或c
1-c6烷基，所述r3和r4至少有一个为氢，或者所述r3和r4和其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；a为任选取代的6-元芳基或者任选取代的5-6元杂芳基；6元杂芳基；其中，所述s5a、s5a'中，r1、r2、r3、r4、环a和p如权利要求2中的s5中所定义和描述。4.如权利要求1所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述s为s6、s6'、-x-s6'、s6”、s6”'、-x-s6”'、s6a、s6a”、s6c、s6c”、-x-s6c或-x-s6c”，优选为s6c：其中，x为o、nh或s，优选为o；
其中所述s6、s6'、s6”、s6”'、s6a、s6a”、s6c、s6c”中：r2选自氢、卤素、-oh、-cn、-no2、c
1-c6烷基巯基或-nr
a
r
b
，所述r
a
和r
b
各自独立的为氢、c
1-c6烷基、c
3-c8杂环烷基或c
3-c8环烷基；r2选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷氧基、c
3-c6杂环烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、c
1-c6卤代烷基、-cooh、-coor
c
；所述r
c
为-c
1-c6烷基、c
3-c6烯基、c
3-c6炔基、c
3-c8环烷基或-c
4-c8环烯基；r2为-ns(o)(r
d
)(r
e
)，所述r
d
和r
e
各自独立的为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环
10元杂环烷基或者5-10杂芳基；或者r1选自c
3-c
10
环烷基、c
3-c
10
环烯基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述c
3-c
10
环烷基、c
3-c
10
环烯基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选的被1个或多个r
a2
和/或r
b2
取代；每个r
a2
各自独立的选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个r
c2
和/或r
b2
取代；每个r
b2
各自独立的选自-or
c2
、-nr
c2
r
c2
、卤素、-cn、-c(o)r
c2
、-c(o)or
c2
、-c(o)nr c2
r
c2
、-oc(o)r
c2
、-s(o)2r
c2
、-s(o)2nr
c2
r
c2
、-nhc(o)r
c2
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
c2
、-nhc(o)or
c2
、氧代基、＝nh，且所述氧代基、＝nh仅在非芳香环上取代；每个r
c2
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个r
d2
和/或r
e2
取代；每个r
d2
各自独立的为-or
e2
、-nr
e2
r
e2
、卤素、-cn、-c(o)r
e2
、-c(o)or
e2
、-c(o)nr
e2
r
e2
、-s(o)2r
e2
、-s(o)2nr
e2
r
e2
、-nhc(o)r
e2
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
e2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个r
e2
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个r
f2
和/或r
g2
取代；每个r
f2
各自独立的选自-or
g2
、-nr
g2
r
g2
、卤素、-cn、-c(o)r
g2
、-c(o)or
g2
、-c(o)nr
g2
r
g2
、-s(o)2r
g2
、-s(o)2nr
g2
r
g2
、-nhc(o)r
g2
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
g2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个r
g2
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；或r1选自c
2-c4烷基、c
2-c4烯基；所述c
2-c4烷基和c
2-c4烯基任选的r
b3
取代；r
b3
选自-c(o)r
c3
、-c(o)or
c3
、-c(o)nr c3
r
c3
、-c(o)nhor
c3
或者-c(o)n(c
1-c4烷基)or
c3
；每个r
c3
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个r
d3
和/或r
e3
取代；每个r
d3
各自独立的选自-or
e3
、-nr
e3
r
e3
、卤素、-cn、-c(o)r
e3
、-c(o)or
e3
、-c(o)nr
e3
r
e3
、-s(o)2r
e3
、-s(o)2nr
e3
r
e3
、-nhc(o)r
e3
、-n(c
1-c4烷基)c(o)r
e3
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个r
e3
各自独立的选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
10
芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；r3选自氢、c
1-c4烷基、-o(c
1-c4烷基)、-nh2、-nh(c
1-c4烷基)、-n(c
1-c4烷基)2或者卤素；r5选自氢、羟基或者-nhr’；r’选自氢、c
1-c3烷基和-c(o)c
1-c3烷基；r4选自c
1-c4烷基、羟基、氧代、氰基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟基烷基、羟基-c
1-c4卤代烷基、c
2-c6烯基、-c
2-c6炔基、c
3-c6环烷氧基、c
3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、3-6元
羟基杂环烷基、卤素或者-so
2-c
1-c4烷基；r6选自氢、c
1-c4烷基或者卤素；或者r4、r6与它们连接的碳原子一起形成任选取代的c
5-c6环烷基和5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自包含1、2、3或4个独立选自-nh、-o-、-s-和n的杂原子或杂原子团；r7、r8各自独立的为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基或c
3-c6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基或卤素取代。5.如权利要求4所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，r1为氢或-or
a
；r
a
为氢；r2为氢、c
1-c4烷基或者-o(c
1-c4烷基)，所述-o(c
1-c4烷基)任选的被-o(c
1-c4烷基)取代；r3为氢；r5为氢或者-nhr’；r’选自氢、c
1-c3烷基和-c(o)c
1-c3烷基；r4为c
1-c4卤代烷基；r6为氢或者卤素；或者r4、r6与它们连接的碳原子一起形成环使s6中的片段为r7为c
1-c6烷基；r8为c
1-c6烷基。6.如权利要求4或5所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中各s结构中的片段为片段为例如例如优选为进一步优选为和/或，r3为氢；和/或，r7为甲基。7.如权利要求4所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中所述s6、s6'、s6a或s6c为
如下任一结构：和/或，所述s6”、s6”'、s6a”或s6c”为如下结构：优选地，所述s为如下结构：进一步优选地，所述s为如下结构：
8.如权利要求1-7中任一项所述式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述l为-(ch2)
j-，所述-(ch2)
j-中的1个或多个亚甲基任选的被选自-nr3’-、-o-、-cr1’
r2’-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)
2-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nr3’-、-nr3’
c(o)-、-s(o)2nr3’-、-nr3’
s(o)
2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚螺环烷基、亚稠环烷基、亚杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-nr3’
r4’
、-or3’
、硝基、-cn、c
1-c6烷基、c
3-c
10
环烷基、c
3-c
10
杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、-oh、-nh2、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基的取代基取代，r1’
、r2’
各自独立为卤素、-oh、-nh2、c
1-c4烷基、c
1-c4氯代烷基、c
1-c4羟基烷基、-o(c
1-c4烷基)、-nh(c
1-c4烷基)、-nh(c
1-c4烷基)、c
3-c6环烷基、-o(c
3-c6环烷基)、-nh(c
3-c6环烷基)、c
3-c6杂环烷基、-o(c
3-c6杂环烷基)、-nh(c
3-c6环烷基)；r3’
、r4’
各自独立的为氢、氘、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；优选地，所述l为-(ch2)
j-，所述-(ch2)
j-中的1个、2个、3个4个或者5个亚甲基任选的被选自-nh-、-nch
3-、-o-、-c(ch3)
2-、-chf-、-chcf
3-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch
3-、-nhc(o)-、-nch3c(o)-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、
的基团替代，且所述替代基团任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-nr3’
r4’
、-or3’
、c
1-c4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-oh、-nh2的取代基取代，r3’
、r4’
各自独立的为氢、氘、c
1-c4烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9或者10；优选地，所述l为-(ch2)
j-，所述-(ch2)
j-中的1个、2个或者3个、4个或者5个亚甲基任选的被选自-nh-、-nch
3-、-o-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nch3c(o)-、-c(o)nch
3-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、基、亚哌嗪基、的基团替代，j为5、6、7、8、9或者10。9.如权利要求8所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述l为
10.如权利要求1-7中任一项所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述l为la：
其中所述la中：环a为键、c
3-c
12
亚环烷基或含有1-2个选自n、o或s杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟基烷基或-o-(c
1-c6烷基)的取代基取代；环b为键、c
3-c
12
亚环烷基或含有1-2个选自n、o或s杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟基烷基或-o-(c
1-c6烷基)的取代基取代；环c为c
3-c
12
亚环烷基或含有1-2个选自n、o或s杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟基烷基或-o-(c
1-c6烷基)的取代基取代；x”为键、-nh-、-nch
3-、-o-、-c(ch3)
2-、-s-、-c＝c-、-c≡c-、-chf-、-chcf
3-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)
2-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch
3-、-nhc(o)-、-nch3c(o)-或-c(o)ch2o-；l3为-(ch2)
k
，所述l3中的一个或两个亚甲基任选的被选自-o-、-nh-、-c≡c-、-n(c
1-c6烷基)-、-n(c
1-c6卤代烷基)-、-c(o)-、-n(c
1-c6羟基烷基)-或-n(c
3-c8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；x”'为键、-nh-、-nch
3-、-o-、-c(ch3)
2-、-s-、-c＝c-、-c≡c-、-chf-、-chcf
3-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)
2-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch
3-、-ch2nch
3-、-nhc(o)-或-nch3c(o)-。11.如权利要求10所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述la中环a为3-6元饱和的亚环烷基；环b含有1个或者2个氮杂原子的4-7元饱和的单环亚杂环烷基；环c为含有1个或者2个氮杂原子的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基；x”为键或-c(o)-；l3为-(ch2)
k
，k为1、2、3、4或者5。12.如权利要求10所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述la为la-1：1：其中，所述la-1中，环a、环b、环c、l3、x”如权利要求10中所定义和描述。13.如权利要求10所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述la为la-2、la-3、la-4或la-5：
其中所述la-2中，环a为2中，环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；所述环a中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”'为-c(o)-；环b为其中c端与x”'连接，d端与l3连接；所述环b中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；l3为-(ch2)
k-，其中所述l3中包含的一个或两个ch2各自独立地任选的被-o-、-nh-或-n(c
1-c6烷基)-替代，或者所述l3中包含的一个-ch2ch
2-任选的被-c≡c-替代；k为1、2、3或4；环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；所述环c中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”为-c(o)-；其中，所述la-3中，环a为3中，环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；所述环a中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”'为-c(o)-；环b为其中c
端与x”'连接，d端与l3连接；所述环b中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；l3为-(ch2)
k-，其中所述l3中包含的一个ch2任选的被-o-、-nh-或-n(c
1-c6烷基)-替代；k为1或2；环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；所述环c中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”为-c(o)-；其中，所述la-4中，环a为环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；所述环a中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”'为键、-c(o)nh-或-c(o)nch
3-；环b为键；l3为-(ch2)
k
，所述l3中的一个或两个亚甲基任选的被-o-、-nh-、-c(o)-、-c≡c-或-n(c
1-c6烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；环c为环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；所述环c中的1、2、3或4个氢原子任选被f取代；x”为-c(o)-；
其中，环a、x”'、环b、l3和环c如la-2或la-3中所定义；x”为-c(o)ch2o-，x”中的-c(o)-与环c连接。14.如权利要求13所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述la-2中，环a为环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；和/或，所述la-2中，环b为其中c端与x”'连接，d端与l3连接；和/或，所述la-2中，l3为-ch
2-、-(ch2)
2-、-(ch2)
3-、-(ch2)
4-、、其中k”端与环b连接，k'端与环c连接；和/或，所述la-2中，环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；和/或，所述la-3中，环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；和/或，所述la-3中，环b为其中c端与x”'连接，d端与l3连接；和/或，所述la-3中，l3为-(ch2)
k-，k为1或2；和/或，所述la-3中，环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；
和/或，所述la-4中，环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；和/或，所述la-4中，l3为-ch
2-、-(ch2)
2-、、其中k”端与环b连接，k'端与环c连接；和/或，所述la-4中，环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接；和/或，所述la-5中，环a为其中a端与s连接，b端与x”'连接；和/或，所述la-5中，环b为其中c端与x”'连接，d端与l3连接；和/或，所述la-5中，l3为-(ch2)-；和/或，所述la-5中，环c为其中e端与l3连接，f端与x”连接。15.如权利要求10或13所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述la为如下任一结构：
优选地，所述la为如下任一结构：所述la为如下任一结构：16.如权利要求1-15中任一项所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述e为e21：
其中所述e21中：x”为c或n；y”为c、n、o或者s；q1、q2、q3、q4、q5各自独立的为cr
3”或n；r
3”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-o(c
1-c6烷基)、-o-(c
3-c8环烷基)、-o-(3-8元杂环烷基)、n(c
1-c6烷基)
1-2
、nh(c
3-c8环烷基)、nh(3-8元杂环烷基)、-o-(6-10芳基)、-o-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；m”为1、2或3；r
1”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-o(c
1-c6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；r
2”为氢、氘、c
1-c6烷基或者c
3-c6环烷基，所述c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代。17.如权利要求16所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述e21具有式e21-1a、e21-1b、e21-1c、e21-1d、e21-1e、e21-1f、e21-1g、e21-1aa、e21-1bb、e21-1cc、e21-1dd、e21-1ee、e21-1ff或e21-1gg结构：
其中所述q1、q2、q3、q4、q5、r
1”、r
2”、r
3”、m”如权利要求16中所定义和描述。18.如权利要求17所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中所述e21具有式e21-1h、e21-1i、e21-1j或e21-1hh结构，优选为e21-1h：
其中，r
3”如权利要求17中所定义。19.如权利要求16-18中任一项所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，r
3”为氢、卤素、c
1-c6烷基或-o(c
1-c6烷基)，所述c
1-c6烷基和-o(c
1-c6烷基)任选被1-3个卤素取代，例如氢、f、cl、cf3、-ocf3或-och3。20.如权利要求16所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述e21为：优选地，所述e21为如下任一结构：
21.如权利要求1所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述式ⅰ化合物为如下任一化合物：
22.如权利要求1所述的式ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中所述氘代化物具有如下任一结构：
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-22任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。24.一种权利要求1-22任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防sos1介导的疾病或病症、或由sos1与ras或者sos1与rac相互作用所引起的疾病或病症、或癌症的药物中的应用。25.如权利要求24中所述的应用，其中所述癌症选自：心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤组；肺:支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡癌(细支气管癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大
肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖系统:肾(腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道:胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨:骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨瘤(骨软骨外生骨病)、良性软骨瘤、成软骨瘤、软骨黏液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生发细胞瘤(松果体瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质母细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科:子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、支持间质细胞瘤、无生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学:血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤:恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；肾上腺:成神经细胞瘤。26.如权利要求24中所述的应用，其中，所述癌症为胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌或肉瘤。27.一种权利要求1-22任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物在制备治疗和/预防1型神经纤维瘤病(nf1)、努南综合征(ns)、伴有多雀斑的努南综合征(nsml)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(cm-avm)、科斯特洛综合征(cs)、心-面-皮肤综合症(cfc)、莱格斯综合征和遗传性牙龈纤维瘤病药物的应用。28.一种权利要求1-22任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防kras介导的疾病或病症的药物中的应用，所述的kras优选为突变型kras，所述突变型kras优选为kras g12c、kras g12d、kras g13d和kras g12v中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种SOS1降解剂及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了一种式Ⅰ化合物：S-L-E(Ⅰ)；其中L为连接链，其通过共价键连接S和E；E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体。本发明的式I化合物能够降解和/或抑制细胞中的SOS1蛋白，可用于治疗和/或预防由SOS1介导的或由SOS1与Ras或SOS1与Rac相互作用所引起的相关疾病或病症。的相关疾病或病症。


技术研发人员：叶正清 冯焱 李世强 丁陈利 王俏 韦红 谢舒晨
受保护的技术使用者：上海领泰生物医药科技有限公司
技术研发日：2022.04.22
技术公布日：2022/10/25