一种米哚妥林片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种米哚妥林片及其制备方法。


背景技术：

2.米哚妥林是一种口服多靶向激酶抑制剂，通过阻断几种促进细胞增长的酶起作用，其中包括flt3，与化疗疗法联合用于新确诊的flt3阳性的急性骨髓性白血病(aml)患者，也可用于系统性肥大细胞增多症(asm)及其伴随的血液学肿瘤(sm-ahn)或肥大细胞白血病(mcl)患者的治疗。其结构式为：
[0003][0004]
米哚妥林为亲脂性化合物，由于缺少可电离的部分和平面结构，导致其在整个ph值范围的水性介质中均几乎不溶。易溶于n,n-二甲基甲酰胺，略溶于四氢呋喃，微溶于甲醇、乙腈。属于bcs二类药物，溶解度是该药物吸收的限速步骤，因此通过药物制剂技术提高药物的溶解度从而改善药物溶出和生物利用度是本发明的关键。
[0005]
米哚妥林目前仅有的市售制剂形式是软胶囊，是由诺华公司开发，于2017经美国fda批准上市。将米哚妥林溶解在聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)、乙醇等多种液体辅料中，通过在胃肠道的水性介质中自乳化作用改善溶解度。但胶囊的尺寸约为25.4x9.2mm，asm，sm-ahn和mcl患者每日要服用8粒，患者用药依从性较差。另外，软胶囊中无水乙醇和rh40的用量较大，患有酒精相关疾病、癫痫、肝脏问题的患者、孕妇或哺乳期间的患者不宜服用。聚氧乙烯40氢化蓖麻油会引发过敏，还可能会引起胃部不适和腹泻。如改变剂型，不涉及以上辅料，可避免上述缺陷出现，提高用药安全性。
[0006]
目前，提高难溶性药物溶解度进而改善生物利用度的方法主要有微粉化技术、包合技术和固体分散体技术等。药物微粉化后粒径虽然减小，但表面自由能急剧增加，在储存过程或进入体内后，容易发生自聚集。而包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率较低。即使能成功包合，也存在载药量低等问题。
[0007]
固体分散体技术中的热熔挤出技术凭借着可连续化操作、免溶剂、易于放大生产等优势，受到众多制药研究者的青睐。专利cn101516339b将米哚妥林与聚乙烯吡咯烷酮、泊
洛沙姆188、山梨醇的混合物，通过热熔挤出的方法制备固体分散体。但挤出物的载药量较低，仅为10％。载体为水溶性聚合物，胃液中溶出的无定型态药物可能在进入肠道之前就发生转晶，生物利用度仍得不到提高。山梨醇有刺激性，其副作用也较明显，口服过量会引起腹泻和消化紊乱。
[0008]
发明人经大量实验，筛选出了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)作为肠溶载体制备固体分散体，既可以发挥热熔挤出工艺的优势，又可以改进现有技术的不足，hpmcas除用作肠溶包衣材料外，其在作为固体分散体的载体以增强难溶性药物的溶解度时，也表现出优越的性能。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯不溶于胃液，但会在肠液中迅速溶胀并溶解。hpmcas有三种规格，根据乙酰基和琥珀酰基的取代水平不同，可分为l型、m型和h型。三种型号溶解时对应的ph值分别为5.5、6.0和6.5。


技术实现要素：

[0009]
鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种米哚妥林片剂，先将米哚妥林与载体聚合物、增溶剂通过热熔挤出法制备固体分散体，再将其与填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片。该片剂中固体分散体载药量高，无定型态药物在胃液中能够保持稳定。与软胶囊相比，此片剂大小适中，易于吞服。改善用药安全性，提高了药物生物利用度。
[0010]
该发明具体通过以下技术方案实现：
[0011]
一种米哚妥林固体分散体，所述固体分散体包含米哚妥林、载体聚合物、增溶剂。
[0012]
优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯选自hpmcas-l、hpmcas-m、hpmcas-h中的一种。
[0013]
优选地，所述增溶剂选自泊洛沙姆、山嵛酸甘油酯、司盘、吐温、硬脂酸聚烃氧(40)酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；进一步优选地，所述增溶剂为泊洛沙姆；更加优选地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237。
[0014]
优选地，所述米哚妥林与所述载体聚合物和增溶剂重量之和的重量比为1:4～8；进一步优选地，所述米哚妥林与所述载体聚合物和增溶剂重量之和的重量比为1:5～7。
[0015]
优选地，所述载体聚合物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
[0016]
优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和所述增溶剂的重量比为1:0.1～0.8；进一步优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和所述增溶剂的重量比为1:0.2～0.6；更加优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和所述增溶剂的重量比为1:0.3～0.4。
[0017]
可以理解的是，所述固体分散体可以用来制备片剂等常见制剂形式。
[0018]
本发明还提供了一种包含米哚妥林固体分散体的片剂，所述片剂包含米哚妥林固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂。
[0019]
可用的填充剂实例包括但不限于乳糖、微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢钙、改性淀粉、纤维素乳糖、粉状纤维素和淀粉乳糖复合物。
[0020]
可用的崩解剂实例包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。
[0021]
可用的润滑剂实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和胶态二氧化硅。
[0022]
优选地，所述片剂具有如下重量份的组分：米哚妥林固体分散体45份，填充剂15～
30份，崩解剂10～25份，润滑剂0.3～5份。
[0023]
进一步优选地，所述片剂具有如下重量份的组分：米哚妥林固体分散体45份，填充剂20～26份，崩解剂20～25份，润滑剂0.3～5份。
[0024]
在一个实施方案中，本发明所述的米哚妥林固体分散体具有如下组分：
[0025]
米哚妥林固体分散体45份(米哚妥林与与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和泊洛沙姆重量之和的重量比为1:6，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和泊洛沙姆的重量比1：0.30～0.35)，填充剂25份，崩解剂23份，润滑剂5份。
[0026]
优选地，本发明所述的米哚妥林固体分散体具有如下组分：
[0027]
米哚妥林固体分散体45份(米哚妥林与与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和泊洛沙姆重量之和的重量比为1:6，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和泊洛沙姆的重量比1：0.30～0.35)，纤维素乳糖26份，交联聚维酮18份，交联羧甲基纤维素钠6份，胶态二氧化硅4.5份，硬脂酸镁0.5份。
[0028]
优选地，在一个实施方案中，本发明所述的米哚妥林固体分散体具有如下组分：
[0029][0030][0031]
本发明还提供了一种包含米哚妥林固体分散体片剂的制备方法，具体包括如下过程：将米哚妥林、载体聚合物和增溶剂用热熔挤出机加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与填充剂，崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片而成。
[0032]
优选地，所述热熔挤出机加热熔融的温度为145℃～170℃。
[0033]
进一步优选地，所述热熔挤出机加热熔融的温度为150℃～165℃。
[0034]
更加优选地，所述热熔挤出机加热熔融的温度为153℃～163℃。
[0035]
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
[0036]
(1)固体分散体载药量高，片剂大小适中，易于吞服，患者依从性好。
[0037]
(2)无定型态药物在到达肠道之前稳定性好，转晶风险低；
[0038]
(3)制剂中不涉及rh40和乙醇，提高了用药安全性。
[0039]
(4)片剂溶出速率快，溶出度高。
[0040]
(5)片剂稳定性好且生物利用度高。
具体实施方式
[0041]
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰
也包含在本发明范围之内。
[0042]
实施例1
[0043]
1)处方
[0044][0045]
2)制备工艺
[0046]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-l和泊洛沙姆407充分混匀，用热熔挤出机在150℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0047]
实施例2
[0048]
1)处方
[0049][0050]
2)制备工艺
[0051]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-m和泊洛沙姆188充分混匀，用热熔挤出机在165℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与粉状纤维素、乳糖t80和交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0052]
实施例3
[0053]
1)处方
[0054][0055]
2)制备工艺
[0056]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-h、司盘充分混匀，用热熔挤出机在160℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与纤维素乳糖、低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸富马酸钠混合，压片而成。
[0057]
实施例4
[0058]
1)处方
[0059][0060]
2)制备工艺
[0061]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-m、泊洛沙姆338充分混匀，用热熔挤出机在163℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。
[0062]
实施例5
[0063]
1)处方
[0064][0065]
2)制备工艺
[0066]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-l、泊洛沙姆188充分混匀，用热熔挤出机在160℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与纤维素乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0067]
实施例6
[0068]
1)处方
[0069][0070][0071]
2)制备工艺
[0072]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-m、泊洛沙姆407充分混匀，用热熔挤出机在153℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素、改性淀粉和交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0073]
实施例7
[0074]
1)处方
[0075][0076]
2)制备工艺
[0077]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-l、硬脂酸聚烃氧(40)酯充分混匀，用热熔挤出机在145℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、淀粉和胶态二氧化硅混合，然后加入硬脂酸混合，压片而成。
[0078]
实施例8
[0079]
1)处方
[0080][0081][0082]
2)制备工艺
[0083]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-m、泊洛沙姆407充分混匀，用热熔挤出机在160℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钙混合，然后加入硬脂酸钙混合，压片而成。
[0084]
对比实施例1
[0085]
1)处方
[0086][0087]
2)制备工艺
[0088]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-h、泊洛沙姆237充分混匀，用热熔挤出机在170℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素和交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0089]
对比实施例2
[0090]
1)处方
[0091][0092]
2)制备工艺
[0093]
将处方量的hpmcas-l和泊洛沙姆338溶于ph6.5的磷酸盐缓冲液中，边搅拌加热至80℃，再加入米哚妥林、搅拌至完全分散后，冻干。粉碎过筛后与乳糖t80、微晶纤维素和交联聚维酮混匀，再加入润滑剂硬脂酸混匀，压片而成。
[0094]
对比实施例3
[0095]
1)处方
[0096][0097]
2)制备工艺
[0098]
将处方量的米哚妥林、共聚维酮va64、泊洛沙姆407充分混匀，用热熔挤出机在160℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0099]
对比实施例4
[0100]
1)处方
[0101][0102]
2)制备工艺
[0103]
将处方量的米哚妥林、hpmcas-l和月桂酸聚乙二醇甘油酯混合后用热熔挤出机在130℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素、胶态二氧化硅和交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0104]
对比实施例5
[0105]
1)处方
[0106][0107][0108]
2)制备工艺
[0109]
将处方成分米哚妥林、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188、山梨醇称重并且混合均匀，随后，将混合物转移至热熔挤出机中150℃加热熔融挤出，挤出物冷却固化后粉碎并与甘露醇、交联聚维酮、联羧甲基纤维素钠混合，然后加入硬酯酸镁混合，压片而成。
[0110]
对比实施例6
[0111]
1)处方
[0112][0113]
2)制备工艺
[0114]
将处方量的米哚妥林、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188充分混匀，用热熔挤出机在160℃加热熔融挤出，将挤出物粉碎后与纤维素乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0115]
对比实施例7
[0116]
1)处方
[0117][0118][0119]
2)制备工艺
[0120]
称取处方量的米哚妥林、hpmcas-lf、胆酸钠，研磨使混合均匀，制成物理混合物；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为170℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速为100转/分钟，将制成的物理混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理，过80目筛得到米哚妥林固体分散体。将挤出物粉碎后与纤维素乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0121]
验证实施例
[0122]
1.溶出度试验
[0123]
实施例1-8及对比实施例1-7所得的米哚妥林片采用如下方法测定溶出度。
[0124]
参考米哚妥林软胶囊fda溶出方法，以0.5％聚山梨酯20的磷酸盐缓冲液(ph7.4)900ml为溶出介质，转速为50rpm(桨法)。取本品，依法操作，经15min后，取溶液10ml，滤过，
取续滤液作为供试品溶液。另取米哚妥林对照品2.5mg，置100ml容量瓶中，加5ml乙腈溶解，后用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。限度为标示量的80％，应符合规定。
[0125]
表1.溶出度试验结果
[0126][0127][0128]
2.稳定性试验
[0129]
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品用聚酯药用复合袋密封后在40℃
±
2℃、75％
±
5％rh进行加速考察。存放6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月对保留样品的有关物质进行测定，具体数据如下表所示。
[0130]
表2.加速稳定性试验结果
[0131][0132]
3.药代动力学实验
[0133]
取本发明实施例1-8，对比实施例1-7制备的制剂和参比制剂米哚妥林软胶囊(商品名)进行药代动力学实验，每组健康比格犬6只，体重10-15kg，比格犬给药前禁食12小时，将药品置于犬口腔喉部，用10ml纯净水冲服，给药后12小时采血完成后恢复饮食饮水。参比制剂给药量为1粒，规格为25mg/粒，总给药量为25mg/只；供试品(片剂)给药量为1片，规格为25mg/片，总给药量为25mg/只。采用3
×
3交叉给药的方式进行，清洗期为一个周。于给药前和给药结束后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h于前肢或后肢静脉采血0.6ml，肝素钠抗凝离心收集血浆，测其血药浓度。对比自制品与的c
max
与auc的比值。
[0134]
表3.药代动力学试验结果
[0135]
样品c
max
比值auc
(0-t)
比值实施例11.21.0实施例21.31.2实施例31.21.0实施例41.61.4实施例52.11.9
实施例61.51.7实施例71.11.0实施例81.61.4对比实施例10.710.61对比实施例20.480.39对比实施例30.370.28对比实施例40.620.49对比实施例50.420.32对比实施例60.540.42对比实施例70.730.61