一种噁拉戈利钠有关物质及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。


背景技术：

2.噁拉戈利钠(elagolixsodium)，化学名：4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠。一种口服的非肽小分子促进腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。该产品由艾伯维与合作伙伴神经分泌生物科学公司联合研发。艾伯维于2017年9月向fda提交了该药的nda，并获得的了fda优先审批资格，于2018年7月23日经fda批准上市，用于治疗因子宫内膜移位症，商品名为orilissa，该药是目前唯一一个口服治疗子宫内膜异位症的药物。
[0003]
在噁拉戈利钠制备、贮存过程中，已经发现了多个杂质化合物，例如中国专利申请202010462240.9，其发现了三个杂质化合物(参见其背景技术)：
[0004][0005]
除了目前已经报道的噁拉戈利钠杂质以外，可能还存在其他有关物质，对药物的安全性、药效等都可能带来影响。


技术实现要素：

[0006]
现有噁拉戈利钠的生产工艺包括如下环节：
[0007][0008]
依据上述的合成路线，发明人在制备化合物6的反应过程中产生了5％-15％的未知单杂。根据对该反应产物的分离纯化，最终发现了一种新的噁拉戈利钠有关物质，其化学结构如下：
[0009]
[0010]
该化合物1的发现，更利于在化合物6时进行检测并纯化去除，进而减少成品纯化难度，以从源头控制噁拉戈利钠的产品质量。
[0011]
同时，本发明还提供了化合物1的制备方法，它包括如下内容：
[0012][0013]
其中，本发明反应溶剂选自二甲基亚砜，反应中还使用碱，尤其是碳酸盐或碳酸氢盐，反应溶剂和碱的种类对本发明化合物1的制备有显著影响。
[0014]
其中，所述碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁。
[0015]
其中，化合物5与4-溴丁酸乙酯的摩尔比在1:1以下；如果4-溴丁酸乙酯过量则更有利于反应进行，综合考虑到成本，化合物5与4-溴丁酸乙酯的摩尔比可以选自1:1～1.2。
[0016]
其中，溶剂与化合物5的体积重量比在2：1以上。可以是20～2：1，考虑到成本问题，可以使用10～2:1，也可以是4～2:1。
[0017]
其中，在高于室温的温度下反应；例如，反应温度选自40～100℃。本发明中温度以60～80℃为佳。
[0018]
其中，反应时间可以根据常规检测手段追踪目标产物含量进行确定，例如反应时间可以在5小时以上，一般可以考虑5～15小时，也可以是8～12小时。
[0019]
本发明中，化合物5与碱的摩尔比可以在1：0.5以下，例如可以是1:0.5～4，可以选自1：0.5、1：0.8、1：1、1：1.5、1：1.7、1：2、1：2.5、1：3、1：3.3、1：4等等。
[0020]
本发明以产品收率作为指标，同样也发现多种条件参数对目标产物的收率有综合影响，根据多次实验，本发明确定了较优的反应条件:
[0021]
化合物5与碱的摩尔比1：1.5～3.5，反应温度60～80℃，反应时间5～12小时。
[0022]
若采用如下反应条件，则可得到更好的收率：化合物5与碱的摩尔比1：1.5～3.5，反应温度60～80℃，反应时间8～12小时。
[0023]
其中，反应完成后的纯化步骤中，包括萃取和柱层析；进一步地，萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯。
[0024]
其中，采用硅胶柱层析，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系；进一步地，洗脱剂选自乙酸乙酯：石油醚＝1：2。
[0025]
本发明还提供了该化合物1的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。
[0026]
本发明化合物1中，存在氨基甲酸酯结构，目前已知多种氨基甲酸酯类化合物对人体具备毒性，例如氨基甲酸乙酯是可疑的人类致癌物，氨基甲酸酯类农药也会影响人体内神经冲动的传递导致中毒。因此，本发明化合物1的发现，极大的规避了潜在的药物安全隐
患，为提高噁拉戈利钠药物的安全性提供了支撑。
[0027]
本发明还提供了化合物1的检测方法，使用高效液相色谱法，包括如下内容：
[0028]
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
[0029]
流动相：以水：乙腈＝9:1为流动相a，甲醇：乙腈＝1:1为流动相b，洗脱梯度如下：
[0030][0031][0032]
进一步地，它还包括如下内容之一或两种以上：
[0033]
(1)水中含有0.001～0.1mol/l甲酸或乙酸；例如可以是0.001、0.005、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05mol/l等等；
[0034]
(2)柱温30～60℃；例如可以是30、40、50、55、58、59、60℃等等。
[0035]
(3)检测波长274
±
2nm。本发明中检测波长可以使用全波段扫描，找出最佳检测波长，亦可直接使用274
±
2nm波长进行检测。
[0036]
采用上述检测方法，化合物1的分离度较好，可以在色谱中将其与其他物料区分开，有利于对化合物1的监测。
附图说明
[0037]
图1实施例1反应后的色谱图，a为局部放大图，b为全图；
[0038]
图2实施例4反应后的色谱图；
[0039]
图3实施例5反应后的色谱图；
[0040]
图4实施例6反应后的色谱图；
[0041]
图5对比例1反应后的色谱图；
[0042]
图6对比例2反应后的色谱图；
[0043]
图7对比例4反应后的色谱图。
具体实施方式
[0044]
实施例1
[0045]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.28g碳酸钠、6ml二甲基亚砜，升温至60℃反应8h。杂质生成情况见液相图谱1，杂质化合物1出峰保留时间为24.867min，12.43％。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.38g，收率9.8％。
[0046]
实施例2
[0047]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、1.51gg碳酸镁、8ml二甲基亚砜，升温至40℃反应15h。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.19g，收率4.9％。
[0048]
实施例3
[0049]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.48gg碳酸钾、10ml二甲基亚砜，升温至70℃反应5h。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.29g,收率7.5％。
[0050]
实施例4
[0051]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、0.47g碳酸钠、30ml二甲基亚砜，升温至100℃反应5h。杂质生成情况见液相图谱2。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.15g，收率3.9％。
[0052]
实施例5
[0053]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.48g碳酸钾、8ml二甲基亚砜，升温至80℃反应10h，杂质生成情况见液相图谱3。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.41g，收率10.6％
[0054]
实施例6
[0055]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、0.88g碳酸钠、10ml二甲基亚砜，升温至70℃反应12h，杂质生成情况见液相图谱4。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.33g,收率8.5％。
[0056]
检测方法：
[0057]
供试品溶液精密量取供试品溶液适量，加稀释剂[甲醇：乙腈(1:1)]定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液。
[0058]
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(waters c184.6
×
250mm 3μm)，以0.01mol/l乙酸：乙腈＝9:1为流动相a，甲醇：乙腈＝1:1为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温60℃；检测波长274nm；进样体积10μl。
[0059][0060]
化合物1结构鉴定数据如下：
[0061]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68
–
7.45(m,4h),7.34
–
7.09(m,7h),6.66(ddt,j＝41.5,8.8,3.8hz,1h),5.32(s,2h),4.96(s,1h),4.11
–
3.97(m,4h),3.96
–
3.86(m,2h),3.84(s,3h),2.31(t,j＝7.4hz,2h),2.09(s,3h),1.76(d,j＝7.0hz,2h),1.17
–
1.11(m,3h)。
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ172.44,160.50(d,j＝9.2hz),155.74(d,j＝4.1hz),150.91(d,j＝13.5hz),147.40(d,j＝10.7hz),140.13,129.75(d,j＝9.9hz),128.12(d,j＝5.9hz),127.22,126.50(d,j＝9.4hz),124.06
–
123.32(m),122.52,122.31,121.25,121.02,113.38,106.90,62.94,59.80(d,j＝8.6hz),55.93,52.54(d,j＝24.8hz),45.48,42.76,29.89,24.11,17.68,13.97。esi-ms(m/s):704.0[m h]

。
[0062]
对比例1
[0063]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.78gn,n-二异丙基乙胺、10mln,n-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应15h。液相未检测到杂质化合物1，液相图谱参见图5。
[0064]
对比例2
[0065]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、2.36g4-溴丁酸乙酯、2.48g碳酸钾、10ml乙腈，升温至80℃反应12h。液相未检测到杂质化合物1，液相图谱参见图6。
[0066]
对比例3
[0067]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.78gn,n-二异丙基乙胺、10ml二甲基亚砜，升温至80℃反应24h。液相未检测到化合物1，液相图谱参见图7。
[0068]
对比例4
[0069]
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.35gn-甲基吗啉、10ml二甲基亚砜，升温至80℃反应24h。液相未检测到杂质化合物1。