一种吲哚美辛的制备方法与流程

技术特征：
1.一种吲哚美辛的制备方法，其特征在于，反应路线如下：其中，r选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素；优选地，r选自r选自h、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c1-c10羰基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c5-c12杂环基、取代或未取代的c5-c12杂芳基或卤素；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、c1-c10烷基单取代胺基、c1-c10烷基双取代胺基、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基羰氧基、c1-c10环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、c1-c10烷氧基羰基、c1-c10环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c10烷基羰胺基、c1-c10环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c10烷氧甲酰胺基、c1-c10烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c10烷氧基羰基、羧基c1-c10烷氧基、羧基c1-c10烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个；进一步优选地，r选自h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c1-c8羰基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c5-c10杂环基、取代或未取代的c5-c10杂芳基或卤素；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、苯基、杂环基、c1-c6烷基单取代胺基、c1-c6烷基双取代胺基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰氧基、c1-c6环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c6烷基羰胺基、c1-c6环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c6烷氧甲酰胺基、c1-c6烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c6烷氧基羰基、羧基c1-c6烷氧基、羧基c1-c6烷基甲酰氧基中的一个或多个；再进一步优选地，r选自h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基；再进一步优选地，r选自h、取代或未取代的c1-c8烷基；再进一步优选地，r选自h、c1-c8烷基；再进一步优选地，r选自h、c1-c5烷基；再进一步优选地，r选自h、c1-c3烷基；再进一步优选地，r选自h、甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将对甲氧基苯肼盐酸盐经1,4-丁二醛或者2,5-己二酮保护得到化合物1；(2)将步骤(1)得到的化合物1和对氯苯甲酰氯发生酰化反应得到化合物2；(3)将步骤(2)得到的化合物2用水合肼脱保护得到化合物3；(4)将步骤(3)得到的化合物3在酸作用下和乙酰丙酸发生关环反应得到吲哚美辛。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：溶剂溶解对甲氧基苯肼盐酸盐，0-15℃加入1,4-丁二醛或者2,5-己二酮，0-15℃反应8-15h，经后处理得化合物1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的至少一种；所述对甲氧基苯肼盐酸盐与1,4-丁二醛或者2,5-己二酮的摩尔比为1:1.1-2.0；所述后处理的步骤包括：控温0-5℃滴加饱和碳酸氢钠溶液，升温至20-30℃，有机相减压浓缩，加入正庚烷，搅拌，抽滤，得到化合物1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：溶剂溶解化合物1，加入有机碱，10-30℃加入4-氯苯甲酰氯，10-30℃保温反应3-8h，后处理得化合物2。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与有机碱摩尔比为1:1.2-3.0、化合物1与对氯苯甲酰氯摩尔比为1:1.0-1.5；所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯苯中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、咪唑、吡啶、哌啶中的至少一种，优选为三乙胺和吡啶的混合物，更进一步地，三乙胺和吡啶的摩尔比为30：1；所述后处理步骤包括：控温0-20℃加水淬灭反应、搅拌，再经分液、洗涤、减压浓缩、结晶。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为：溶剂溶解化合物2，加入水合肼，60-90℃反应40-60h，后处理得化合物3。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述化合物2与水合肼的摩尔比为1:5-15，优选为1：10；所述后处理步骤包括：5-10℃将反应液加入到水中，搅拌，抽滤，洗涤，将所得滤饼用水分液，收集有机相后重结晶。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为：溶剂溶解化合物3，加入酸和乙酰丙酮酸，100-120℃反应40-60h，后处理得吲哚美辛。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；所述酸选自甲磺酸和/或对甲苯磺酸；所述化合物3与酸的摩尔比为1:0.1-1.0，化合物3与乙酰丙酮酸摩尔比为1:1.2-2.0；所述后处理步骤包括：降温至20-30℃，将反应液加入到饱和碳酸氢钠中，搅拌，分液，收集水相，水相萃取，调节ph至2-3，20-30℃搅拌，过滤，滤饼重结晶。

技术总结
本发明公开了一种吲哚美辛的制备方法，属于有机合成药物技术领域。反应路线如下，制备方法包括以下步骤：将对甲氧基苯肼盐酸盐经1,4-丁二醛或者2,5-己二酮保护得到化合物1；将步骤(1)得到的化合物1和对氯苯甲酰氯发生酰化反应得到化合物2；将步骤(2)得到的化合物2用水合肼脱保护得到化合物3；将步骤(3)得到的化合物3在酸作用下和乙酰丙酸发生关环反应得到吲哚美辛。本发明的方法原料廉价易得，收率较高，中间体稳定质量可控，可以满足GMP的生产要求，工艺操作简单，适合规模化工业生产。适合规模化工业生产。适合规模化工业生产。


技术研发人员：陈剑戈 顾志锋
受保护的技术使用者：暨明医药科技（苏州）有限公司
技术研发日：2022.06.07
技术公布日：2022/9/2