硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用。


背景技术：

2.急性肾功能衰竭(acute renal failure，arf)是由各种致病原因造成两肾排泄功能在短期内(数小时至数周)迅速减退，导致肾排出氮质代谢废物的能力及维持体内水、电解质稳定功能丧失为特征的急性肾脏病变，是临床上较为常见的危重病症。慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，crf)是多种原发性或继发性肾脏疾病晚期的共同归宿，是一组以进行性肾单位毁损而使肾脏的排泄功能、内环境稳定功能和内分泌功能等发生障碍为特征的临床综合征候群。其进展虽然缓慢，但病情复杂多样，严重危害人类的健康和生命。crf和arf病情复杂，不仅严重危害人类健康，而且给社会带来了沉重的经济负担，迫切需要新的有效的治疗手段挽救残余肾脏功能，延缓肾衰竭的发生。
3.目前多采用腹膜透析法治疗arf，crf患者则需要依靠透析或者肾脏移植来维持生命，目前尚未有有效的防治arf或延缓crf进展的药物。
4.硫酸舒欣啶是钠、钙、钾多离子通道的抑制剂，一种具有抗心律失常活性的新结构类型药物，目前针对硫酸舒欣啶的研究主要集中在治疗心律失常方面。临床前动物实验研究显示，硫酸舒欣啶抑制心脏负荷增大所致的心肌肥大和心室重构，降低血浆中nt-probnp水平，抑制外膜结缔组织增生和降低胶原沉积。至今未有报道硫酸舒欣啶在对肾功能衰竭的影响。因此，本发明提供了硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用。


技术实现要素：

5.发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用。
6.本发明还要解决的技术问题是提供一种组合物在制备抗肾功能衰竭药物中的应用。
7.发明思路：基于肾功能衰竭与心衰互为危险因素且常互为并发症，以及硫酸舒欣啶的抗纤维化和降低nt-probnp的作用，发明人认为硫酸舒欣啶还可能对肾功能衰竭有一定的防治作用。
8.为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了式i所示硫酸舒欣啶，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，或以硫酸舒欣啶为基本母核且与糖类物质/具有糖类结构结合产生的苷类化合物，或它们的组合物在制备抗肾功能衰竭药物中的应用。
[0009][0010]
在一些实施例中，所述硫酸舒欣啶可通过已知的方法制备所得，参考专利cn 1299813 n-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物及其用途。
[0011]
在一些实施例中，所述肾功能衰竭为各种内因或外因引起的急性肾功能衰竭。
[0012]
在一些实施例中，所述肾功能衰竭为慢性肾功能衰竭；在一些实施例中，所述慢性肾功能衰竭为长期的肾脏病变引起的慢性肾功能衰竭。
[0013]
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种药物组合物在制备抗肾功能衰竭药物中的应用，所述药物组合物以下述物质为主要活性物质，增加制剂辅料；
[0014]
硫酸舒欣啶，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，或以硫酸舒欣啶为基本母核且与糖类物质/具有糖类结构结合产生的苷类化合物，或它们的组合物。
[0015]
在一些实施例中，所述药物组合物的制剂为适用于舌下给药、口服给药、皮肤给药、注射给药或肺部吸入的单位剂型形式。
[0016]
在一些实施例中，所述单位剂型为丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、注射剂、灌肠液和煎煮剂中的任意一种。
[0017]
在一些实施例中，所述的胶囊剂的制备方法为将药物组合物中众成分称量，粉碎，过筛，制粒，干燥，整粒，总混，充填，分装，即得，公知的可向其中添加药物辅料。
[0018]
在一些实施例中，所述的片剂的制备方法为将药物组合物中众成分粉碎，过筛，配料，制粒，干燥，整粒，总混，压片，包衣，分装，即得，公知的可向其中添加药物辅料。
[0019]
在一些实施例中，所述散剂的制备方法为将药物组合物中众成分粉碎，过筛，混合，分剂量，包装，即得。
[0020]
在一些实施例中，所述颗粒剂的制备方法为将药物组合物中众成分粉碎、过筛，配料，制粒，干燥，整粒，分剂量，内包装，即得，公知的可向其中添加药物辅料。
[0021]
在一些实施例中，所述丸剂、口服液、注射剂、灌肠液和煎煮剂为将众成分粉碎，参考现有公知的方法制备所得，公知的可向其中添加药物辅料。
[0022]
在一些实施例中，所述肾功能衰竭为各种内因或外因引起的急性肾功能衰竭。
[0023]
在一些实施例中，所述肾功能衰竭为慢性肾功能衰竭；在一些实施例中，所述慢性肾功能衰竭为长期的肾脏病变引起的慢性肾功能衰竭。
[0024]
有益效果：与现有技术相比，本发明的优势如下：
[0025]
(1)本发明研究的硫酸舒欣啶能够通过已知的方法合成，制备工艺成熟，能够提供可靠的化合物来源，具有物质来源可靠性、生产成本低、作用机制新颖、市场前景良好等优势。
[0026]
(2)本发明通过甘油诱导的大鼠急性肾衰竭模型和腺嘌呤诱导的大鼠慢性肾衰竭
模型，观察硫酸舒欣啶对大鼠肾功能衰竭的干预作用，发现硫酸舒欣啶能显著改善急性肾功能衰竭模型和慢性肾功能衰竭大鼠的肾功能，为预防和治疗肾功能衰竭提供了新思路。
附图说明
[0027]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0028]
图1为硫酸舒欣啶对大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响。
[0029]
图2为硫酸舒欣啶对大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响。
具体实施方式
[0030]
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅为示范性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0031]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0032]
实施例1：硫酸舒欣啶对大鼠急性肾衰竭模型的影响
[0033]
1、试验目的
[0034]
本实施例采用甘油诱导大鼠急性肾衰竭模型探究硫酸舒欣啶对急性肾衰竭模型大鼠的肾功能的作用。
[0035]
2、受试药物
[0036]
2.1试验药物
[0037]
硫酸舒欣啶(sul)，性状：白色粉末，批号：d17120401；提供单位：扬州中宝药业股份有限公司。贮存方式：室温避光。
[0038]
2.2阳性对照
[0039]
甲强龙：辉瑞制药公司，规格：40mg/支，批号：z09834。
[0040]
2.3阴性对照
[0041]
蒸馏水
[0042]
3、其他试剂
[0043]
甘油：索莱宝生物。
[0044]
肌酐及尿素氮试剂盒：南京建成生物有限公司提供。
[0045]
4、实验动物
[0046]
spf级sd大鼠60只，雄性，上海斯莱克实验动物有限责任公司，生产许可证号码：sck(沪)2017-0005。
[0047]
5、实验方法
[0048]
大鼠60只，体重150～200g，动物喂养1周，将动物分为6组，即正常组，模型组，阳性药组：甲强龙(12mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射低剂量组(25mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射中剂量组(50mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射高剂量组(100mg/kg)。
[0049]
甘油用生理盐水配成50％(v/v)，除正常组外，给大鼠禁水，16h后一次性肌注，剂
量为1ml/100g，建立大鼠急性肾衰竭模型；各组连续给予治疗药物(甲强龙和硫酸舒欣啶)3天，从眼眶取血，测定血清肌酐和血清尿素氮。
[0050]
实验结果如表1所示：阳性组(12mg/kg)组明显降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p＜0.001)；硫酸舒欣啶中、高剂量组降低急性肾衰竭模型大鼠血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p＜0.001)；硫酸舒欣啶低剂量组与模型组比较，无显著性差异。
[0051]
表1.硫酸舒欣啶对大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响(n＝10)
[0052][0053]
注：###p＜0.001，与对照组比较；***p＜0.01，与模型组比较。
[0054]
实施例2：硫酸舒欣啶对大鼠慢性肾衰竭模型的影响
[0055]
1、试验目的
[0056]
本实施例采用腺嘌呤诱导大鼠慢性肾衰竭模型探究硫酸舒欣啶对慢性肾衰竭模型大鼠的肾功能的作用。
[0057]
2、受试药物
[0058]
2.1试验药物
[0059]
硫酸舒欣啶(sul)，性状：白色粉末，批号：d17120401；提供单位：扬州中宝药业股份有限公司。贮存方式：室温避光。
[0060]
2.2阳性对照
[0061]
甲强龙：辉瑞制药公司，规格：40mg/支，批号：z09834。
[0062]
2.3阴性对照
[0063]
蒸馏水
[0064]
3、其他试剂
[0065]
腺嘌呤：上海研卉生物科技有限公司。
[0066]
肌酐及尿素氮试剂盒：南京建成生物有限公司提供。
[0067]
4、实验动物
[0068]
spf级sd大鼠60只，雄性，上海斯莱克实验动物有限责任公司，生产许可证号码：sck(沪)2017-0005。
[0069]
5、实验方法
[0070]
大鼠60只，体重150～200g，动物喂养1周，将动物分为6组，即正常组，模型组，阳性药组：甲强龙(12mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射低剂量组(25mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射中剂量组(50mg/kg)，硫酸舒欣啶静脉注射高剂量组(100mg/kg)。
[0071]
除正常组外，每只大鼠腹腔注射腺嘌呤150mg/kg，连续给药5天。2天后，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮，检测模型完成度。第8天开始给予治疗药物(甲强龙和硫酸舒欣啶)，连续给药14天，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮。
[0072]
实验结果如表2所示：甲强龙(12mg/kg)组明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p＜0.001)；硫酸舒欣啶中剂量组降低慢性肾衰竭模型大鼠血清肌酐和尿素氮水平(与模型组比较，p＜0.001；p＜0.05)；硫酸舒欣啶高剂量组，明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p＜0.001)；硫酸舒欣啶低剂量组与模型组比较，无显著性差异。
[0073]
表2.硫酸舒欣啶对大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响(n＝10)
[0074][0075]
注：###p＜0.001，与对照组比较；*p＜0.05，***p＜0.001，与模型组比较。
[0076]
本发明提供了硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。