用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物及方法1.本技术是申请日为2017年9月26日、发明名称为“用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物及方法”的中国发明专利申请no.201780057969.4(pct申请号为pct/jp2017/034654)的分案申请。
技术领域：
：2.本发明涉及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新颖的药物组合物、以及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新方法。
背景技术：
：：3.非酒精性脂肪性肝病(nafld)是主要因胰岛素抵抗(与肥胖或与生活方相关疾病有关)导致的肝脏疾病，其包括从单纯性脂肪肝到预后不良的肝硬化的范围广泛的肝脏疾病。过去，脂肪肝曾被认为是良性且非进展性的疾病。然而，自ludwig(1980)建立该疾病的概念之后，从非临床及临床研究积累的一些证据表明，存在有nafld进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)或肝硬化、最终导致肝细胞癌(hcc)发病的风险。在许多发达国家，nafld目前是慢性肝病的常见原因，因此，从社会经济的观点考虑，nafld被认为是高度需要在早期介入以进行治疗的疾病(参见非专利文献1、2)。4.已知有关于nafld患病率的很多研究报道，根据这些报道中的一些，大多数发达国家中nafld的患病率被估计为国家总人口的约20％至40％(参见非专利文献3、4)，并且估计有10至20％的nafld患者将罹患nash(参见非专利文献3～5)。另外，根据另一报道，日本人的nafld患病率为29.7％(参见非专利文献6)。过去的长期追踪研究表明，nafld患者的长期预后在很大程度上取决于病情阶段。例如，根据一项以全体nafld患者作为对象患者的长期(至15年)追踪研究，其报道了患者的死亡率达到26％，比同年龄、同性别正常人口高34％至69％。另外，根据来自在罹患高度纤维化发展及肝硬化的nafld患者中进行的长期(至10年)追踪研究的合并数据，其显示患者的死亡率为16％(其中60％对应肝脏相关死亡)。而同时，根据在未患有高度纤维化发展或肝硬化的nafld患者中进行的长期(至15年)追踪研究，其显示肝脏相关死亡率至多为约9％。此外，另一项追踪研究报道，较之被观察到仅患有脂肪肝的患者或仅具有低度炎症或细胞损伤的患者而言，未患有高度纤维化发展或肝硬化的nafld患者的总死亡率或肝脏相关死亡率并未升高，但与之截然，nash患者呈现出更高的总死亡率或肝脏相关死亡率。肝纤维化发展的出现及其严重程度(通过肝脏活检观察)被认为是界定nafld患者肝脏的长期结果的重要因素(参见非专利文献7)。5.nafld/nash的治疗主要聚焦于改善生活方式(例如，膳食疗法和锻炼疗法)，尚未有循证的治疗剂，但是，已报道了吡格列酮(胰岛素增敏剂)对于肝细胞损伤及肝纤维化发展的效果、或维生素e对于脂肪性肝炎的效果(参见非专利文献1)。作为针对其用作nash治疗剂的可能性进行探讨的其他药物，已知有奥贝胆酸，其是胆汁酸的核受体(即法尼酯衍生物(farnesoid)x受体)的配体形式的激动剂(参见非专利文献8)。另外，关于在肾素-血管紧张素系统(ras)中具有活性位点(即，适合用作血管紧张素ii-1型受体拮抗剂)的药物对于nash的治疗也有过报道(参见非专利文献9、10)。然而，ras与改善nash病况的效果之间的相关关系在很大程度上仍属未知。关于与ras的相关关系，有报道称，选择性醛固酮拮抗剂(sab)在动物模型中针对肝纤维化发展等显示出抑制效果(参见非专利文献11)(该文献中，未具体示出试验中使用的sab的化学结构)。6.依普利酮(已知其是sab)在血中的半衰期短，因而需要高剂量以维持上述效果，由此认为发生与高血浆暴露量(cmax，auc)相关的副作用(例如，升高的血清钾水平)的风险高，因此，难以将依普利酮应用于nash的治疗。另外，因为依普利酮主要由cyp3a4(细胞色素p4503a4)代谢，已有报道称，在患有肝损伤的患者人群及高龄患者人群(cyp3a4的药物代谢活性降低)中，发生副作用的风险高(参见非专利文献12及非专利文献13(145～147、150～151页))。将依普利酮与cyp3a4抑制剂(具体例如下：地尔硫(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、洛美他派(lomitapide)、替卡格雷(ticagrelor)、西洛他唑(cilostazol)、雷诺嗪(ranolazine)、胺碘酮(amiodarone)、决奈达隆(dronedarone)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西咪替丁(cimetidine)或雷尼替丁(ranitidine))一同施予时，依普利酮会受其与cyp3a4抑制剂的药物相互作用影响，因此要求谨慎施予依普利酮。此外，鉴于患有非酒精性脂肪性肝病的患者通常患有糖尿病及高脂血症等并发症，因此通常组合使用多种药物，一直以来，要求非酒精性脂肪性肝病的治疗剂是与药物相互作用无关的药物。7.另外，鉴于nash的进展是由混合的因素(例如脂肪肝、炎症及纤维化发展)导致的，预计未来将会组合使用多种nash治疗剂。鉴于其作用机理，奥贝胆酸和elafibran或目前作为nash治疗剂处于临床试验的药物均被认为对于cyp3a4具有诱导效应(参见非专利文献14、15)，认为将它们与依普利酮组合使用时需要对依普利酮的剂量进行调节。8.关于下述的化合物(i)，尽管一些文献中公开了该化合物具有醛固酮拮抗作用(参见专利文献1、2)，但这些文献中没有关于化合物(i)抑制肝纤维化发展的进展、及对于非酒精性脂肪性肝病发挥预防或治疗效果的具体公开内容。9.现有技术文献10.专利文献11.专利文献1：wo2007/089034小册子12.专利文献2：wo2014/024950小册子13.非专利文献14.非专利文献1：d.a.sass等，digestivediseasesandsciences2005；50(1):171-18015.非专利文献2：j.k.dyson等，frontlinegastroenterology,2014；0:1-1016.非专利文献3：j.d.browning等，hepatology2004；40:1387-139517.非专利文献4：s.chitturi等，j.gastroenterol.hepatol.2004；19:368-37418.非专利文献5：c.d.williams等，gastroenterology2011；140:124-13119.非专利文献6：y.eguchi等，journalofgastroenterology,2012；47:586-59520.非专利文献7：c.day等，theinternationallivercongress2015；easlpostgraduatecoursemetabolicliverdisease:93-9821.非专利文献8：b.a.neuschwander等，thelancet2015；35:pp.956-96522.非专利文献9：s.yokohama等，hapatology2004；40(5):1222-122523.非专利文献10：y.tamaki等，j.gastroenterology2013；48:491-50324.非专利文献11：r.noguchi等，internationaljournalofmolecularmedicine2010；26:407-41325.非专利文献12：eplerenone(selaratm)tabletpharmaceuticalinterviewforms26.非专利文献13：drugmetabolism-basisforclinicalpharmacyanddrugdevelopment，第三版，r.kato,t.yokoi及y.yamazoe编著27.非专利文献14：l.adorini等，drugdiscoverytoday2012；17:988-99728.非专利文献15：m,thomas等，molpharmacol2013；83:709-718技术实现要素：29.发明所要解决的课题30.在针对包括nash在内的非酒精性脂肪性肝病(nafld)的治疗中，尚未建立有效的药物治疗。因此，本发明的一个目的是提供新颖且有用的治疗剂及治疗方法。31.用于解决课题的手段32.本发明提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新颖性的药物组合物、及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新方法。33.本发明包括以下实施方式。34.[实施方式1]用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的药物组合物，所述药物组合物包含：[0035]作为活性成分的式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药学上允许的盐[0036][0037]和药学上允许的载体。[0038][实施方式2]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)的药剂。[0039][实施方式3]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性单纯性脂肪肝的药剂。[0040][实施方式4]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂。[0041][实施方式5]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性肝纤维化的药剂。[0042][实施方式6]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性肝硬化的药剂。[0043][实施方式7]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制非酒精性肝纤维化发展的进展。[0044][实施方式8]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)。[0045][实施方式9]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为非酒精性肝纤维化。[0046][实施方式10]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性肝纤维化进展为非酒精性肝硬化。[0047][实施方式11]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性肝硬化进展为肝癌。[0048][实施方式12]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为肝癌。[0049][实施方式13]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为1至25mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0050][实施方式14]如[实施方式13]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为1至10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0051][实施方式15]如[实施方式14]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为2.5至10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0052][实施方式16]如[实施方式15]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为2.5mg、5mg、或10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0053][实施方式17]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与一种或多种其他治疗剂组合使用。[0054][实施方式18]如[实施方式17]所述的药物组合物，所述其他治疗剂选自由血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii-1型受体拮抗剂、双胍类抗糖尿病剂、噻唑烷类抗糖尿病剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进剂、维生素、二十碳五烯酸、用于治疗血脂异常的药剂、hmg-coa还原酶抑制剂、熊去氧胆酸、及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂中的至少一种组成的组。[0055][实施方式19]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述其他治疗剂中的至少一种选自cyp3a4抑制剂。[0056][实施方式20]如[实施方式19]所述的药物组合物，其中，所述其他治疗剂中的至少一种选自由地尔硫维拉帕米、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、阿托伐他汀、洛伐他汀、洛美他派、替卡格雷、西洛他唑、雷诺嗪、胺碘酮、决奈达隆、氟西汀、氟伏沙明、西咪替丁及雷尼替丁组成的组。[0057][实施方式21]用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物[0058][0059]或其药学上允许的盐施予至需要其的患者。[0060][实施方式22]式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物[0061][0062]或其药学上允许的盐用于生产用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的药物组合物的用途。[0063]发明的有益效果[0064]本发明的药物组合物可以作为用于预防和治疗上述非酒精性脂肪性肝病的药剂使用。附图说明[0065][图1]图1为示出cdaa膳食负荷(diet-loaded)大鼠中天狼星红(siriusred)阳性面积(作为主要终点)的试验结果的图。[0066][图2]图2为示出cdaa膳食负荷大鼠中纤维化发展评分(作为次要终点)的试验结果的图。具体实施方式[0067]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝病(nafld)”通常表示在不具有足以引起肝损伤的饮酒史的患者中确认到肝脏脂肪沉积的疾病状态，其中，病因明显的情况(例如病毒性肝炎或自身免疫性肝炎)除外。[0068]本文中使用的术语“非酒精性单纯性脂肪肝”通常表示仅确认到肝细胞脂肪沉积的疾病状态。[0069]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝炎(nash)”通常表示下述疾病状态，其中，除了上述的脂肪沉积以外，还伴随有与酒精性肝炎中所见相似的观察结果(例如炎症、肝细胞坏死、气球样变及/或纤维化发展)。[0070]本文中使用的术语“非酒精性肝纤维化”通常表示下述疾病状态，其中，与肝内组织中进展的纤维化发展一同确认到胶原蛋白(其是胞外基质的其他组成成分)的过度生成及/或积累。[0071]本文中使用的术语“非酒精性肝硬化”通常表示肝小叶结构由于进展的纤维化发展而重构的疾病状态。[0072]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗”包括抑制非酒精性肝纤维化发展的进展、抑制从非酒精性单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)、抑制从nash进展为非酒精性肝纤维化、抑制从非酒精性肝纤维化进展为非酒精性肝硬化，等等。另外，本发明中的术语“非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗”包括抑制从非酒精性肝硬化进展为肝癌、及抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为肝癌。[0073]如下文所述，本发明的药物组合物在nash动物模型(cdaa膳食负荷大鼠)中显示出对肝纤维化发展的优异的抑制效果，因此，可作为用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的药剂使用。[0074]例如，使用类固醇类醛固酮拮抗剂(例如依普利酮)时，存在对严重副作用(例如男性乳房发育症(gynecomastia)、行经异常、勃起功能障碍)的担忧。[0075]但是，本发明的药物组合物更少地涉及上述的严重副作用，因此，本发明的药物组合物作为药物是高度安全的。[0076]本发明的药物组合物具有长期维持一定血浆水平的药代动力学特征，因此，即使为较低的剂量，也仍然具有长期维持的效果，从而能够低毒性、高安全性地使用。[0077]据估计，本发明的药物组合物的活性成分即化合物(i)的主要代谢途径为通过ugt酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶)与葡萄糖醛酸结合，因此，本发明的药物组合物可以与cyp3a4抑制剂或cyp3a4诱导剂组合使用。另外，没有ugt抑制剂显示出强到需要在组合使用时对化合物(i)进行剂量调节的药物相互作用。因此，本发明的药物组合物可安全地用于患有非酒精性脂肪性肝病的患者。[0078]本文中使用的术语“化合物(i)”如式(i)所示：[0079][0080]该化合物公开于wo2007/089034小册子。[0081]化合物(i)可以以游离态或其药学上允许的盐的形态而用于临床。[0082]本文中使用的术语“其药学上允许的盐”包括：与酸形成的盐，其包括无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐)，有机酸盐(例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐)；和与碱形成的盐，其包括碱金属盐(例如钠盐及钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐)；等等。[0083]化合物(i)或其药学上允许的盐包括分子内盐或其加成物、及它们的溶剂合物或水合物。另外，已知化合物(i)的晶体存在多晶型(参见wo2014/024950小册子)，本发明中的活性成分(即化合物(i))可包括多晶型中的任何晶体形态。[0084]本发明的药物组合物可经口施予或肠胃外施予。其剂型没有特别限制。[0085]本文中使用的术语“药学上允许的载体”的例子包括赋形剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂。化合物(i)或其药学上允许的盐可利用药学上允许的载体制成常用的剂型(例如锭剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、吸入剂及栓剂)。[0086]施予本发明的药物组合物的剂量及频率根据施予方法、患者的年龄、体重或病况的不同而不同，经口施予时，通常为1至25mg/日的范围内，优选为1至10mg/日的范围内，特别优选为2.5至10mg/日的范围内。[0087]根据待治疗的疾病，化合物(i)或其药学上允许的盐可以单独使用，或与一种或多种其他治疗剂组合使用(第二活性成分)。[0088]作为第二活性成分的治疗剂的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如马来酸依那普利(enalaprilmaleate)、盐酸咪达普利(imidaprilhydrochloride))、血管紧张素ii-1型受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan))、双胍类抗糖尿病剂(例如二甲双胍)、噻唑烷类抗糖尿病剂(例如盐酸吡格列酮(pioglitazonehydrochloride))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖(voglibose))、胰岛素分泌促进剂(例如那格列奈(nateglinide))、维生素(例如维生素e、维生素c)、二十碳五烯酸(epa)、用于治疗血脂异常的药剂(例如苯扎贝特(bezafibrate))、hmg-coa还原酶抑制剂(例如普伐他汀、阿托伐他汀)，熊去氧胆酸(udca)、及用于治疗nash的药剂(例如奥贝胆酸、elafibranor)以及其他。[0089]化合物(i)或其药学上允许的盐与其他治疗剂(例如上述的第二活性成分)组合使用时，其施予方式的例子包括(i)在同一施予剂型中含有化合物(i)和其他治疗剂的制剂(复方药物)；或(ii)将包含化合物(i)的制剂和包含其他治疗剂的制剂组合使用。另外，在上述(ii)的情况下，对于分别使用的制剂而言，各自的施予途径及/或施予时间可以相同或不同。[0090]本发明中，用作活性成分的化合物(i)可以根据例如已知的方法(例如，上述专利文献1或2中记载的方法)来制备。[0091]实施例[0092]实验1[0093]方法)[0094]将数只f344大鼠(5周龄，体重为67.5至87.5g，购自japanslc，inc.)饲养15日(基于检疫及习服目的)，期间接受正常膳食，然后用作试验动物。将体重作为随机化因子，通过分层随机分配将大鼠分成6个治疗组(每组10只大鼠)。将试验化合物(即化合物(i)或依普利酮)悬浮于含有媒介物(0.1％聚氧乙烯氢化蓖麻油(hco-60，nikkochemicalsco.,ltd.制))的0.5％羧甲纤维素钠水溶液中，使用得到的悬浮液(10ml/kg)。对大鼠施以cdaa膳食(缺胆碱的l-氨基酸规定膳食)负荷，并在负荷的同时接受上述化合物(i)的重复口服施予(1mg/kg、3mg/kg、及10mg/kg)，每日1次，持续10周(下文中称为“化合物(i)处理组”)。另外，将负荷cdaa膳食且接受上述媒介物(10ml/kg)施予的大鼠称为“疾病对照组”，以及，将负荷csaa膳食且接受上述媒介物(10ml/kg)施予的大鼠称为“正常对照组”。另一方面，“阳性对照组”大鼠负荷cdaa膳食且接受依普利酮(100mg/kg)的重复口服施予，每日1次，持续10周。[0095]施予后，从摘出的肝叶采集试验组织样品，构建病理样本。以样本的天狼星红阳性面积作为主要终点，对各试验化合物针对nash的效果进行检测。另外，作为次要终点，对各组中肝脏病理样本的纤维化发展评分进行检测。[0096]此处，各组中的试验化合物及其剂量列于以下表1中。[0097][表1][0098]结果)[0099]1)天狼星红阳性面积(主要终点)[0100]各组的天狼星红阳性面积示于以下表2及图1。发现疾病对照组的天狼星红阳性面积显著高于正常对照组。发现所有化合物(i)处理组(分别为1mg/kg处理组、3mg/kg处理组、及10mg/kg处理组)的天狼星红阳性面积都显著低于疾病对照组。使用更高剂量依普利酮的情况，化合物(i)即使为最低剂量时也仍显示出显著更低的面积值。另外，发现正常对照组的天狼星红阳性面积显著低于疾病对照组。[0101]接下来，在下文中对本实验中依普利酮的剂量(100mg/kg)进行讨论。若将上述剂量基于该暴露水平外推为人的情况，剂量将会超过极限剂量(处于所述剂量时，由于高钾血症等副作用而导致无法耐受长期施予)，因此认为100mg/kg的剂量难以应用于人(参见非专利文献12(第10、12、24及25页)、非专利文献15(第25页))。[0102][表2][0103][0104]2)纤维化发展评分(次要终点)[0105]基于以下表3所示的标准对纤维化发展评分进行测定。各组的纤维化发展评分示于表4及图2。发现较之正常对照组而言，疾病对照组的纤维化发展评分为显著更高的值。发现较之疾病对照组而言，所有化合物(i)处理组(3mg/kg处理组及10mg/kg处理组)的纤维化发展评分为显著更低的值。同时，发现阳性对照(依普利酮处理)组的纤维化发展评分与疾病对照组没有显著差异。[0106][表3][0107]阶段评分无0窦周或门静脉周1窦周及肝门/门静脉周2桥接纤维化3肝硬化4[0108][表4][0109][0110]由上述试验结果可见，化合物(i)能够在cdaa膳食负荷大鼠中明显抑制肝脏纤维化发展的进展。[0111]产业上的可利用性[0112]本发明可作为用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的治疗剂使用。当前第1页12当前第1页12
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：2.本发明涉及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新颖的药物组合物、以及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新方法。
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：：3.非酒精性脂肪性肝病(nafld)是主要因胰岛素抵抗(与肥胖或与生活方相关疾病有关)导致的肝脏疾病，其包括从单纯性脂肪肝到预后不良的肝硬化的范围广泛的肝脏疾病。过去，脂肪肝曾被认为是良性且非进展性的疾病。然而，自ludwig(1980)建立该疾病的概念之后，从非临床及临床研究积累的一些证据表明，存在有nafld进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)或肝硬化、最终导致肝细胞癌(hcc)发病的风险。在许多发达国家，nafld目前是慢性肝病的常见原因，因此，从社会经济的观点考虑，nafld被认为是高度需要在早期介入以进行治疗的疾病(参见非专利文献1、2)。4.已知有关于nafld患病率的很多研究报道，根据这些报道中的一些，大多数发达国家中nafld的患病率被估计为国家总人口的约20％至40％(参见非专利文献3、4)，并且估计有10至20％的nafld患者将罹患nash(参见非专利文献3～5)。另外，根据另一报道，日本人的nafld患病率为29.7％(参见非专利文献6)。过去的长期追踪研究表明，nafld患者的长期预后在很大程度上取决于病情阶段。例如，根据一项以全体nafld患者作为对象患者的长期(至15年)追踪研究，其报道了患者的死亡率达到26％，比同年龄、同性别正常人口高34％至69％。另外，根据来自在罹患高度纤维化发展及肝硬化的nafld患者中进行的长期(至10年)追踪研究的合并数据，其显示患者的死亡率为16％(其中60％对应肝脏相关死亡)。而同时，根据在未患有高度纤维化发展或肝硬化的nafld患者中进行的长期(至15年)追踪研究，其显示肝脏相关死亡率至多为约9％。此外，另一项追踪研究报道，较之被观察到仅患有脂肪肝的患者或仅具有低度炎症或细胞损伤的患者而言，未患有高度纤维化发展或肝硬化的nafld患者的总死亡率或肝脏相关死亡率并未升高，但与之截然，nash患者呈现出更高的总死亡率或肝脏相关死亡率。肝纤维化发展的出现及其严重程度(通过肝脏活检观察)被认为是界定nafld患者肝脏的长期结果的重要因素(参见非专利文献7)。5.nafld/nash的治疗主要聚焦于改善生活方式(例如，膳食疗法和锻炼疗法)，尚未有循证的治疗剂，但是，已报道了吡格列酮(胰岛素增敏剂)对于肝细胞损伤及肝纤维化发展的效果、或维生素e对于脂肪性肝炎的效果(参见非专利文献1)。作为针对其用作nash治疗剂的可能性进行探讨的其他药物，已知有奥贝胆酸，其是胆汁酸的核受体(即法尼酯衍生物(farnesoid)x受体)的配体形式的激动剂(参见非专利文献8)。另外，关于在肾素-血管紧张素系统(ras)中具有活性位点(即，适合用作血管紧张素ii-1型受体拮抗剂)的药物对于nash的治疗也有过报道(参见非专利文献9、10)。然而，ras与改善nash病况的效果之间的相关关系在很大程度上仍属未知。关于与ras的相关关系，有报道称，选择性醛固酮拮抗剂(sab)在动物模型中针对肝纤维化发展等显示出抑制效果(参见非专利文献11)(该文献中，未具体示出试验中使用的sab的化学结构)。6.依普利酮(已知其是sab)在血中的半衰期短，因而需要高剂量以维持上述效果，由此认为发生与高血浆暴露量(cmax，auc)相关的副作用(例如，升高的血清钾水平)的风险高，因此，难以将依普利酮应用于nash的治疗。另外，因为依普利酮主要由cyp3a4(细胞色素p4503a4)代谢，已有报道称，在患有肝损伤的患者人群及高龄患者人群(cyp3a4的药物代谢活性降低)中，发生副作用的风险高(参见非专利文献12及非专利文献13(145～147、150～151页))。将依普利酮与cyp3a4抑制剂(具体例如下：地尔硫(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、洛美他派(lomitapide)、替卡格雷(ticagrelor)、西洛他唑(cilostazol)、雷诺嗪(ranolazine)、胺碘酮(amiodarone)、决奈达隆(dronedarone)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西咪替丁(cimetidine)或雷尼替丁(ranitidine))一同施予时，依普利酮会受其与cyp3a4抑制剂的药物相互作用影响，因此要求谨慎施予依普利酮。此外，鉴于患有非酒精性脂肪性肝病的患者通常患有糖尿病及高脂血症等并发症，因此通常组合使用多种药物，一直以来，要求非酒精性脂肪性肝病的治疗剂是与药物相互作用无关的药物。7.另外，鉴于nash的进展是由混合的因素(例如脂肪肝、炎症及纤维化发展)导致的，预计未来将会组合使用多种nash治疗剂。鉴于其作用机理，奥贝胆酸和elafibran或目前作为nash治疗剂处于临床试验的药物均被认为对于cyp3a4具有诱导效应(参见非专利文献14、15)，认为将它们与依普利酮组合使用时需要对依普利酮的剂量进行调节。8.关于下述的化合物(i)，尽管一些文献中公开了该化合物具有醛固酮拮抗作用(参见专利文献1、2)，但这些文献中没有关于化合物(i)抑制肝纤维化发展的进展、及对于非酒精性脂肪性肝病发挥预防或治疗效果的具体公开内容。9.现有技术文献10.专利文献11.专利文献1：wo2007/089034小册子12.专利文献2：wo2014/024950小册子13.非专利文献14.非专利文献1：d.a.sass等，digestivediseasesandsciences2005；50(1):171-18015.非专利文献2：j.k.dyson等，frontlinegastroenterology,2014；0:1-1016.非专利文献3：j.d.browning等，hepatology2004；40:1387-139517.非专利文献4：s.chitturi等，j.gastroenterol.hepatol.2004；19:368-37418.非专利文献5：c.d.williams等，gastroenterology2011；140:124-13119.非专利文献6：y.eguchi等，journalofgastroenterology,2012；47:586-59520.非专利文献7：c.day等，theinternationallivercongress2015；easlpostgraduatecoursemetabolicliverdisease:93-9821.非专利文献8：b.a.neuschwander等，thelancet2015；35:pp.956-96522.非专利文献9：s.yokohama等，hapatology2004；40(5):1222-122523.非专利文献10：y.tamaki等，j.gastroenterology2013；48:491-50324.非专利文献11：r.noguchi等，internationaljournalofmolecularmedicine2010；26:407-41325.非专利文献12：eplerenone(selaratm)tabletpharmaceuticalinterviewforms26.非专利文献13：drugmetabolism-basisforclinicalpharmacyanddrugdevelopment，第三版，r.kato,t.yokoi及y.yamazoe编著27.非专利文献14：l.adorini等，drugdiscoverytoday2012；17:988-99728.非专利文献15：m,thomas等，molpharmacol2013；83:709-718技术实现要素：29.发明所要解决的课题30.在针对包括nash在内的非酒精性脂肪性肝病(nafld)的治疗中，尚未建立有效的药物治疗。因此，本发明的一个目的是提供新颖且有用的治疗剂及治疗方法。31.用于解决课题的手段32.本发明提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新颖性的药物组合物、及用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的新方法。33.本发明包括以下实施方式。34.[实施方式1]用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的药物组合物，所述药物组合物包含：[0035]作为活性成分的式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药学上允许的盐[0036][0037]和药学上允许的载体。[0038][实施方式2]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)的药剂。[0039][实施方式3]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性单纯性脂肪肝的药剂。[0040][实施方式4]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂。[0041][实施方式5]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性肝纤维化的药剂。[0042][实施方式6]如[实施方式1]所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防和治疗非酒精性肝硬化的药剂。[0043][实施方式7]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制非酒精性肝纤维化发展的进展。[0044][实施方式8]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)。[0045][实施方式9]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为非酒精性肝纤维化。[0046][实施方式10]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性肝纤维化进展为非酒精性肝硬化。[0047][实施方式11]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性肝硬化进展为肝癌。[0048][实施方式12]如[实施方式1]所述的药物组合物，用于抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为肝癌。[0049][实施方式13]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为1至25mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0050][实施方式14]如[实施方式13]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为1至10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0051][实施方式15]如[实施方式14]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为2.5至10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0052][实施方式16]如[实施方式15]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，作为活性成分，包含日剂量为2.5mg、5mg、或10mg的化合物(i)或其药学上允许的盐。[0053][实施方式17]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与一种或多种其他治疗剂组合使用。[0054][实施方式18]如[实施方式17]所述的药物组合物，所述其他治疗剂选自由血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii-1型受体拮抗剂、双胍类抗糖尿病剂、噻唑烷类抗糖尿病剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进剂、维生素、二十碳五烯酸、用于治疗血脂异常的药剂、hmg-coa还原酶抑制剂、熊去氧胆酸、及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂中的至少一种组成的组。[0055][实施方式19]如[实施方式1]所述的药物组合物，其中，所述其他治疗剂中的至少一种选自cyp3a4抑制剂。[0056][实施方式20]如[实施方式19]所述的药物组合物，其中，所述其他治疗剂中的至少一种选自由地尔硫维拉帕米、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、阿托伐他汀、洛伐他汀、洛美他派、替卡格雷、西洛他唑、雷诺嗪、胺碘酮、决奈达隆、氟西汀、氟伏沙明、西咪替丁及雷尼替丁组成的组。[0057][实施方式21]用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物[0058][0059]或其药学上允许的盐施予至需要其的患者。[0060][实施方式22]式(i)表示的1,4-苯并噁嗪化合物[0061][0062]或其药学上允许的盐用于生产用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性肝纤维化或非酒精性肝硬化的药物组合物的用途。[0063]发明的有益效果[0064]本发明的药物组合物可以作为用于预防和治疗上述非酒精性脂肪性肝病的药剂使用。附图说明[0065][图1]图1为示出cdaa膳食负荷(diet-loaded)大鼠中天狼星红(siriusred)阳性面积(作为主要终点)的试验结果的图。[0066][图2]图2为示出cdaa膳食负荷大鼠中纤维化发展评分(作为次要终点)的试验结果的图。具体实施方式[0067]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝病(nafld)”通常表示在不具有足以引起肝损伤的饮酒史的患者中确认到肝脏脂肪沉积的疾病状态，其中，病因明显的情况(例如病毒性肝炎或自身免疫性肝炎)除外。[0068]本文中使用的术语“非酒精性单纯性脂肪肝”通常表示仅确认到肝细胞脂肪沉积的疾病状态。[0069]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝炎(nash)”通常表示下述疾病状态，其中，除了上述的脂肪沉积以外，还伴随有与酒精性肝炎中所见相似的观察结果(例如炎症、肝细胞坏死、气球样变及/或纤维化发展)。[0070]本文中使用的术语“非酒精性肝纤维化”通常表示下述疾病状态，其中，与肝内组织中进展的纤维化发展一同确认到胶原蛋白(其是胞外基质的其他组成成分)的过度生成及/或积累。[0071]本文中使用的术语“非酒精性肝硬化”通常表示肝小叶结构由于进展的纤维化发展而重构的疾病状态。[0072]本文中使用的术语“非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗”包括抑制非酒精性肝纤维化发展的进展、抑制从非酒精性单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)、抑制从nash进展为非酒精性肝纤维化、抑制从非酒精性肝纤维化进展为非酒精性肝硬化，等等。另外，本发明中的术语“非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗”包括抑制从非酒精性肝硬化进展为肝癌、及抑制从非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展为肝癌。[0073]如下文所述，本发明的药物组合物在nash动物模型(cdaa膳食负荷大鼠)中显示出对肝纤维化发展的优异的抑制效果，因此，可作为用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的药剂使用。[0074]例如，使用类固醇类醛固酮拮抗剂(例如依普利酮)时，存在对严重副作用(例如男性乳房发育症(gynecomastia)、行经异常、勃起功能障碍)的担忧。[0075]但是，本发明的药物组合物更少地涉及上述的严重副作用，因此，本发明的药物组合物作为药物是高度安全的。[0076]本发明的药物组合物具有长期维持一定血浆水平的药代动力学特征，因此，即使为较低的剂量，也仍然具有长期维持的效果，从而能够低毒性、高安全性地使用。[0077]据估计，本发明的药物组合物的活性成分即化合物(i)的主要代谢途径为通过ugt酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶)与葡萄糖醛酸结合，因此，本发明的药物组合物可以与cyp3a4抑制剂或cyp3a4诱导剂组合使用。另外，没有ugt抑制剂显示出强到需要在组合使用时对化合物(i)进行剂量调节的药物相互作用。因此，本发明的药物组合物可安全地用于患有非酒精性脂肪性肝病的患者。[0078]本文中使用的术语“化合物(i)”如式(i)所示：[0079][0080]该化合物公开于wo2007/089034小册子。[0081]化合物(i)可以以游离态或其药学上允许的盐的形态而用于临床。[0082]本文中使用的术语“其药学上允许的盐”包括：与酸形成的盐，其包括无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐)，有机酸盐(例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐)；和与碱形成的盐，其包括碱金属盐(例如钠盐及钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐)；等等。[0083]化合物(i)或其药学上允许的盐包括分子内盐或其加成物、及它们的溶剂合物或水合物。另外，已知化合物(i)的晶体存在多晶型(参见wo2014/024950小册子)，本发明中的活性成分(即化合物(i))可包括多晶型中的任何晶体形态。[0084]本发明的药物组合物可经口施予或肠胃外施予。其剂型没有特别限制。[0085]本文中使用的术语“药学上允许的载体”的例子包括赋形剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂。化合物(i)或其药学上允许的盐可利用药学上允许的载体制成常用的剂型(例如锭剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、吸入剂及栓剂)。[0086]施予本发明的药物组合物的剂量及频率根据施予方法、患者的年龄、体重或病况的不同而不同，经口施予时，通常为1至25mg/日的范围内，优选为1至10mg/日的范围内，特别优选为2.5至10mg/日的范围内。[0087]根据待治疗的疾病，化合物(i)或其药学上允许的盐可以单独使用，或与一种或多种其他治疗剂组合使用(第二活性成分)。[0088]作为第二活性成分的治疗剂的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如马来酸依那普利(enalaprilmaleate)、盐酸咪达普利(imidaprilhydrochloride))、血管紧张素ii-1型受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan))、双胍类抗糖尿病剂(例如二甲双胍)、噻唑烷类抗糖尿病剂(例如盐酸吡格列酮(pioglitazonehydrochloride))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖(voglibose))、胰岛素分泌促进剂(例如那格列奈(nateglinide))、维生素(例如维生素e、维生素c)、二十碳五烯酸(epa)、用于治疗血脂异常的药剂(例如苯扎贝特(bezafibrate))、hmg-coa还原酶抑制剂(例如普伐他汀、阿托伐他汀)，熊去氧胆酸(udca)、及用于治疗nash的药剂(例如奥贝胆酸、elafibranor)以及其他。[0089]化合物(i)或其药学上允许的盐与其他治疗剂(例如上述的第二活性成分)组合使用时，其施予方式的例子包括(i)在同一施予剂型中含有化合物(i)和其他治疗剂的制剂(复方药物)；或(ii)将包含化合物(i)的制剂和包含其他治疗剂的制剂组合使用。另外，在上述(ii)的情况下，对于分别使用的制剂而言，各自的施予途径及/或施予时间可以相同或不同。[0090]本发明中，用作活性成分的化合物(i)可以根据例如已知的方法(例如，上述专利文献1或2中记载的方法)来制备。[0091]实施例[0092]实验1[0093]方法)[0094]将数只f344大鼠(5周龄，体重为67.5至87.5g，购自japanslc，inc.)饲养15日(基于检疫及习服目的)，期间接受正常膳食，然后用作试验动物。将体重作为随机化因子，通过分层随机分配将大鼠分成6个治疗组(每组10只大鼠)。将试验化合物(即化合物(i)或依普利酮)悬浮于含有媒介物(0.1％聚氧乙烯氢化蓖麻油(hco-60，nikkochemicalsco.,ltd.制))的0.5％羧甲纤维素钠水溶液中，使用得到的悬浮液(10ml/kg)。对大鼠施以cdaa膳食(缺胆碱的l-氨基酸规定膳食)负荷，并在负荷的同时接受上述化合物(i)的重复口服施予(1mg/kg、3mg/kg、及10mg/kg)，每日1次，持续10周(下文中称为“化合物(i)处理组”)。另外，将负荷cdaa膳食且接受上述媒介物(10ml/kg)施予的大鼠称为“疾病对照组”，以及，将负荷csaa膳食且接受上述媒介物(10ml/kg)施予的大鼠称为“正常对照组”。另一方面，“阳性对照组”大鼠负荷cdaa膳食且接受依普利酮(100mg/kg)的重复口服施予，每日1次，持续10周。[0095]施予后，从摘出的肝叶采集试验组织样品，构建病理样本。以样本的天狼星红阳性面积作为主要终点，对各试验化合物针对nash的效果进行检测。另外，作为次要终点，对各组中肝脏病理样本的纤维化发展评分进行检测。[0096]此处，各组中的试验化合物及其剂量列于以下表1中。[0097][表1][0098]结果)[0099]1)天狼星红阳性面积(主要终点)[0100]各组的天狼星红阳性面积示于以下表2及图1。发现疾病对照组的天狼星红阳性面积显著高于正常对照组。发现所有化合物(i)处理组(分别为1mg/kg处理组、3mg/kg处理组、及10mg/kg处理组)的天狼星红阳性面积都显著低于疾病对照组。使用更高剂量依普利酮的情况，化合物(i)即使为最低剂量时也仍显示出显著更低的面积值。另外，发现正常对照组的天狼星红阳性面积显著低于疾病对照组。[0101]接下来，在下文中对本实验中依普利酮的剂量(100mg/kg)进行讨论。若将上述剂量基于该暴露水平外推为人的情况，剂量将会超过极限剂量(处于所述剂量时，由于高钾血症等副作用而导致无法耐受长期施予)，因此认为100mg/kg的剂量难以应用于人(参见非专利文献12(第10、12、24及25页)、非专利文献15(第25页))。[0102][表2][0103][0104]2)纤维化发展评分(次要终点)[0105]基于以下表3所示的标准对纤维化发展评分进行测定。各组的纤维化发展评分示于表4及图2。发现较之正常对照组而言，疾病对照组的纤维化发展评分为显著更高的值。发现较之疾病对照组而言，所有化合物(i)处理组(3mg/kg处理组及10mg/kg处理组)的纤维化发展评分为显著更低的值。同时，发现阳性对照(依普利酮处理)组的纤维化发展评分与疾病对照组没有显著差异。[0106][表3][0107]阶段评分无0窦周或门静脉周1窦周及肝门/门静脉周2桥接纤维化3肝硬化4[0108][表4][0109][0110]由上述试验结果可见，化合物(i)能够在cdaa膳食负荷大鼠中明显抑制肝脏纤维化发展的进展。[0111]产业上的可利用性[0112]本发明可作为用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的治疗剂使用。当前第1页12当前第1页12
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