一种奥沙西泮的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及奥沙西泮的制备方法。


背景技术：

2.奥沙西泮属于短中效苯二氮类药物，通过作用于中枢神经系统苯二氮受体，加强 中枢抑制性神经递质gaba与gabaa受体结合，增强gaba系统的活性。奥沙西泮用于 治疗焦虑障碍的常见症状(焦虑、躁动、入睡困难)；与抗抑郁药合用，治疗有上述症状的抑 郁；用于妄想症、精神错乱和急性酒精戒断综合征。通过对奥沙西泮合成路线和工艺查询结 果的整理，同时参考劳拉西泮和氯甲西泮以及有关苯二氮杂的合成路线，整理了奥沙西泮 合成的现有技术：
3.现有技术1：参考劳拉西泮(淮海工学院学报，2005,vol.4,no.3)和氯甲西泮(药学研究， 2017，vol.36,no.8)以及苯二氮杂类化合物的合成路线，如(1)：以化合物2为起始物料， 先得到肟化合物7，经过合环、扩环、乙酰氧基化(polonovski reaction)、水解等六步得到 奥沙西泮。这条路线的合环和扩环反应导致大量杂质，需要色谱柱纯化，不适合工业化生产。
[0004][0005]
现有技术2：文献(arch.pharm.chem.life sci.2006,339)报道另一条路线，如(2)：化合 物7在ph 11-14的醇溶液中直接得到奥沙西泮，收率59.8％，总收率50.8％，这条路线我们 尝试后，收率极低，纯化困难。
[0006][0007]
现有技术3：文献(org.process res.dev,2006,10,1192-1198)报道以化合物2为起始物 料，通过两步缩合得到七元环化合物4，化合物4氧化得到氮氧化物5，化合物5通过polonovskireaction得到化合物9。此路线化合物5的合成，氧化收率只有50％(j.org.chem，1962,562)， 不容易纯化，总收率不到30％，同时使用危险试剂过氧乙酸，不利于工业生产。如(3)。
[0008][0009]
现有技术4：文献(org.process res.dev,2006,10,1192-1198)同时报道了化合物4直接 在过硫酸盐和碘的存下乙酰氧化得到化合物9，乙酰氧基化反应收率60％左右，放大后有大 量杂质产生，影响产品质量；同时反应后处理会产生大量的废水，不符合环保要求。
[0010][0011]
以上现有技术中合成合成奥沙西泮的工艺步骤均较长，产率也相对较低；因此目前急需 一种工艺简单，步骤短、收率高且适宜工业化生产的奥沙西泮制备方法。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种工艺简单、产品纯度高、最终收率高、 适合于产业化的奥沙西泮的制备方法。
[0013]
本发明公开了一种制备奥沙西泮的方法，包括以下步骤：
[0014]
第一步：将化合物2与无机碱的丙酮溶液冷却至10℃
±
0℃，并在《15℃下加入氯乙酰氯， 加毕，室温反应2-3小时。体系加水打浆，离心，固体干燥得到化合物3，收率95％-98％。
[0015]
第二步：化合物3与乌洛托品(hmtm)、乙酸铵在无水乙醇条件下回流4-5小时。体系 加水打浆，离心，固体干燥得到去甲西泮，收率85％-90％。
[0016]
第三步：去甲西泮在有机碱活化下，与环丙烷试剂在反应溶剂中在一定反应温度下反应， 待反应完成后经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到奥沙西泮粗品，收率94％，按照常规工艺进 行活性炭精制后，纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
[0017][0018]
优选地，第一步反应中所述化合物2与氯乙酰氯投料比为1：(1.0～1.5)；
[0019]
优选地，第一步反应中所述化合物2与无机碱的投料比为1：(0.5～1.0)。
[0020]
优选地，第一步反应中无机碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾；
更 优选地，无机碱为碳酸钠。
[0021]
优选地，第一步反应中所述化合物2与丙酮投料比为1：5v)；
[0022]
优选地，第一步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5v～15v)。优选地，第二步反 应中所述化合物3与hmtm投料比为1：(1.5～2.5)；
[0023]
优选地，第二步反应中所述化合物3与乙酸铵投料比为1：(1.0～2.0)；
[0024]
优选地，第二步反应中所述化合物3与乙醇投料比为1：5v)；
[0025]
优选地，第二步反应中所述反应温度为80-90℃；
[0026]
优选地，第二步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5v～10v)。
[0027]
进一步地，第三步反应中，所述去甲西泮与环丙烷试剂的投料比为1：(1.1～1.5)；去甲 西泮与有机碱的投料比为1：(1.5～2.0)。
[0028]
更进一步地，第三步反应中，所述环丙烷试剂为n-磺酰基氧杂吖丙啶。
[0029]
进一步地，第三步反应中，所述有机碱为二异丙基氨基锂(lda)或叔丁醇钾；
[0030]
优选地，第三步反应中，所述有机碱为叔丁醇钾。
[0031]
进一步地，第三步反应中，所述反应溶剂为thf。
[0032]
进一步地，第三步反应中，所述反应温度为-45℃～0℃。
[0033]
进一步地，第三步反应中，反应时间为1～2小时。
[0034]
优选地，第三步反应中，反应后处理溶剂为乙酸乙酯。
[0035]
优选地，第三步反应中，萃取液干燥后浓缩得到粗品，按照常规工艺进行活性炭精制后， 纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
[0036]
本发明带来的有益效果有：
[0037]
1、本条路线只有三步反应，总收率70％，反应在温和条件下进行，减少了能源消耗，降 低成本；
[0038]
2、在与现有技术中的合成路线相比，本技术的合成路线短，后处理方便，减少了环境污 染，使得本发明更符合低毒，低污染的绿色合成要求。
具体实施方式
[0039]
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换， 均属于本发明的保护范围。
[0040]
本公开所用化学试剂可来自商业途径。
[0041]
化合物的结构通过核磁共振(1hnmr与
13
cnmr)来确定的。
[0042]
核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1hnmr 与
13
cnmr)的测定是用brukeravance-800核磁仪，测定溶剂为二甲亚砜(dmso-d6)， 内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6
(ppm)作为单位给出。
[0043]
本发明的术语“室温”是指温度处于10℃～25℃之间。
[0044]
实施例1奥沙西泮的制备方法
[0045]
向反应釜中加入3.90a kg丙酮，开启搅拌，加入1.00a kg氨基-5-氯-二苯甲酮和0.19a kg 碳酸氢钠搅拌，降温至15
±
5℃。将0.54a kg氯乙酰氯通过恒压滴液漏斗缓慢加入反应中，加 入过程中控制温度不超过25℃。加毕，控温20
±
5℃反应3h后，tlc中控。反应
完后，体系 降温至10
±
5℃。缓慢加入10.0a kg饮用水，加入过程中控制温度不超过25℃。加毕，在20
±
5℃ 搅拌1
±
0.5h。离心，离心所得固体减压干燥，得淡黄色固体中间体ⅰ，收率95％。
[0046]
向反应釜中加入4.8b kg乙醇，依次加入1.00b kg乌洛托品、0.55b kg乙酸铵。体系升 温至90
±
5℃，反应5h，tlc监控反应。反应完成后，反应体系降至20
±
5℃。反应体系反应 液转移至准备好的水体系中，有粘稠物析出(均相
→
固液两相)，加毕，在55
±
5℃搅拌6小 时。体系降至20
±
5℃搅拌2小时。离心，将滤饼减压干燥，得淡黄色固体粉末，收率：80％。
[0047]
在氮气保护下，将去甲西泮(10g，0.037mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)溶液冷却至
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15℃～-25℃。向其中分批加入叔丁醇钾(6.2g，0.056mol)，保持温度不超过-10℃。搅拌老 化半小时，同时保持温度在-15℃～-25℃。向反应体系加入n-磺酰基氧杂吖丙啶(11.6g， 0.044mol)，体系搅拌1小时，体系降温至0℃以下，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，用400ml 乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相硫酸钠干燥后过滤得到萃取 物。蒸发后得奥沙西泮10.0g，收率94.5％。
[0048]
实施例2奥沙西泮的制备方法
[0049]
去甲西泮的制备同实施例1。
[0050]
在氮气保护下，将去甲西泮(10g，0.037mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)溶液冷却至-15℃～-25℃。向其中滴加2.0m lda(28ml，0.056mol)，保持温度不超过-10℃。搅拌老化 半小时，同时保持温度在-15℃～-25℃。向反应体系加入n-磺酰基氧杂吖丙啶(11.6g， 0.044mol)，体系搅拌1小时，体系降温至0℃以下，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，用400ml 乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相硫酸钠干燥后过滤得到萃取物。 蒸发后得奥沙西泮9.0g，收率85.1％。
[0051]1h nmr(800mhz,dmso)δ10.84(s,1h),7.66(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.54
–
7.51(m,1h), 7.50(dd,j＝5.3,3.2hz,2h),7.47(dd,j＝10.1,4.8hz,2h),7.30(d,j＝8.8hz,1h),7.24(d,j＝ 2.5hz,1h),6.38(d,j＝8.7hz,1h),4.81(d,j＝8.7hz,1h)。
[0052]
13
c nmr(201mhz,dmso)δ170.28,162.80,138.49,138.24,132.28,130.97,129.75, 129.71,128.89,128.30,127.10,123.66.
[0053]
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行 限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的 各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。