一种光学活性的α-芳甲基氨基酸的合成方法

一种光学活性的
α-芳甲基氨基酸的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体的说，涉及一种光学活性的α-芳甲基氨基酸的合成方法。


背景技术：

2.通过手性醛催化活化氨基酸酯的不对称α-官能化反应可以实现光学纯非天然氨基酸的合成。但通过手性醛与钯联合催化氨基酸酯的不对称α-芳甲基化，构建光学活性的具有季碳手性中心的α-芳甲基非天然氨基酸还未有相应方法。目前合成手性α-芳甲基氨基酸化合物的方法一般需要多步转化，其原子经济性和步骤经济性有待提高。


技术实现要素：

3.为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种光学活性的α-芳甲基氨基酸的合成方法。
4.本发明目的是这样实现的：
5.一种光学活性的α-芳甲基氨基酸的合成方法，其关键在于按以下步骤进行：
6.a、准备反应体系：氮气氛围下，在干燥的反应管中加入3.7mg 0.01mmol的金属催化剂、8.2mg 0.02mmol的(配体或r-l)和0.5ml的溶剂，将反应体系在室温搅拌30min；
7.b、催化反应：向反应体系中一次加入化合物1、化合物2、路易斯酸、碱和手性醛催化剂，该化合物1、化合物2、路易斯酸、碱和手性醛催化剂的摩尔比为(0.2～0.4)：(0.1～0.3)：(0～0.2)：(0.08～0.3)：(0.01～0.03)，继续在60℃下反应，tlc检测反应进程，至化合物2完全消失，混合物通过减压浓缩后，经柱层析获得化合物5光学活性的α-芳甲基氨基酸；
8.所述化合物1为氨基酸酯；所述化合物2为boc保护的芳甲基醇，光学活性的α-芳甲基氨基酸具有如下所示的结构：
9.或所述化合物1为氨基酸酯，所述化合物2为光学活性的α-芳甲基氨基酸为
10.所述r-l的结构式为
11.优选地，所述化合物1为以下1a～1p结构式之一：
[0012][0013]
以以下反应方法对1a～1p各个化合物1进行对比：
[0014][0015]
结果如下所示：
[0016][0017]
优选地，所述化合物2为以下2a～2r结构式之一：
[0018][0019]
以以下反应方法对2a～2r各个化合物2的对比：
[0020][0021]
结果如下所示：
[0022][0023][0024]
注明：tdmaip:亚氨基-三(二甲氨基)正膦；mesitylene:均三甲苯。
[0025]
优选地，所述手性醛催化剂具有如通式ⅰ或ⅱ或ⅲ所示的结构：
[0026][0027]
通式ⅰ：r基为h、br、cl、cn、cf3、sime3、siph3、4-fc6h4、4-clc6h4、4-cf3c6h4、4-meoc6h4、3,5-f2c6h3、3,5-(cf3)2c6h3、3,5-(me)2c6h3中的一种；
[0028]
通式ⅱ：r基为h和x基为h；或r基为h和x基为br；或r基为ph和x基为br；或r基为br和x基为br。
[0029]
优选地，所述配体r-l与化合物1化合物2
[0030]
通式ⅲ的手性醛催化剂组合使用。
[0031]
以以下反应方法对上述各个化合物2的对比：
[0032][0033]
结果如下所示：
[0034][0035]
优选地，所述金属催化剂为金属钯催化剂。
[0036]
优选地，所述金属钯催化剂为二氯烯丙基钯([pd(c3h5)cl]2)。优选地，所述配体为1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)。
[0037]
优选地，所述溶剂为均三甲苯或甲苯。
[0038]
溶剂的筛选：
[0039][0040]
[0041]
其中甲苯及均三甲苯的ee值最高，特别是均三甲苯的分离收率最高。
[0042]
优选地，所述路易斯酸为氯化锌；所述碱为亚氨基-三(二甲氨基)正膦tdmaip或四甲基胍tmg。所述碱为亚氨基-三(二甲氨基)正膦tdmaip时，所述化合物1、化合物2、路易斯酸、碱和手性醛催化剂的摩尔比为(0.2～0.4)：(0.1～0.3)：(0～0.2)：(0.08～0.2)：(0.01～0.03)；所述碱为四甲基胍tmg时，所述化合物1、化合物2、路易斯酸、碱和手性醛催化剂的摩尔比为(0.2～0.4)：(0.1～0.3)：(0～0.2)：(0.2～0.3)：(0.01～0.03)。
[0043]
a、碱的筛选：
[0044][0045]
其中dbn：1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯；dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯；结果看出：亚氨基-三(二甲氨基)正膦tdmaip的分离收率和ee值均最高，因此优选亚氨基-三(二甲氨基)正膦tdmaip，另外四甲基胍tmg分离收率和ee值次之，因此也可作为备选。
[0046]
b、四甲基胍作碱当量筛选：
[0047][0048]
c、亚氨基-三(二甲氨基)正膦作碱当量筛选：
[0049][0050][0051]
d、氯化锌作路易斯酸当量筛选：
[0052][0053]
有益效果：
[0054]
本发明手性醛催化剂能够与钯联合催化，一步实现氨基酸酯的不对称α-芳甲基
化，通过对胺基未被保护的天然或非天然氨基酸作为原料，经一步转化，完成光学活性的具有季碳手性中心的α-芳甲基非天然氨基酸的构建，具有更好的原子经济性和步骤经济性。
附图说明
[0055]
图1为一种光学活性的α-芳甲基氨基酸的合成方法的催化循环图；
[0056]
图2为实施例1对比用高效液相色谱图；
[0057]
图3为实施例1化合物5的高效液相色谱图；
[0058]
图4为实施例2对比用高效液相色谱图；
[0059]
图5为实施例2化合物5的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0060]
下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。
[0061]
实施例1：
[0062]
氮气(n2)氛围下，在干燥的反应管中加入金属钯催化剂(3.7mg,0.01mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(8.2mg,0.02mmol)和均三甲苯(0.5ml)，将反应体系在室温下搅拌30min。一次加入0.3mmol化合物1、0.3mmol化合物2、0.02mmol手性醛催化剂、0.08mmol氯化锌和0.28mmol亚氨基-三(二甲氨基)正膦。继续在60℃下反应，薄层色谱(tlc)检测反应进程，至化合物2完全消失，反应混合物通过减压浓缩后，经柱层析获得光学活性的α-芳甲基氨基酸化合物5。无色油状液体(47.9mg，93％)；rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)；通过hplc分析确定对映体过量为90％(正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,t＝30℃),uv 254nm,tr(major)10.976min,tr(minor)7.591min；[a]
d25
＝-35.81(c＝0.85,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88
–
7.72(m,3h),7.64(s,1h),7.48
–
7.38(m,2h),7.30(m,1h),4.16(q,j＝7.2hz,2h),3.30(d,j＝13.2hz,1h),2.97(d,j＝13.2hz,1h),1.69(s,2h),1.43(s,3h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.06,134.24,133.37,132.45,128.78,128.29,127.79,127.63,127.59,126.01,125.61,61.12,58.81,46.94,26.83,14.21；
[0063]
hrms(esi)m/z:[m h]

calculated for c
16h20
no
2
258.1489；found 258.1479。液相色谱图如图2和3所示；催化循环如图1所示。
[0064]
实施例2：氮气(n2)氛围下，在干燥的反应管中加入金属钯催化剂(3.7mg,0.01mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(8.2mg,0.02mmol)和甲苯(0.5ml)，将反应体系在室温下搅拌30min。一次加入0.3mmol化合物1、0.3mmol化合物2、0.02mmol手性醛催化剂、0.08mmol氯化锌和0.2mmol四甲基胍。继续在60℃下反应，薄层色谱(tlc)检测反应进程，至化合物2完全消失，反应混合物通过减压浓缩后，经柱层析获得光学活性的α-芳甲基氨基酸化合物5。无色油状液体(47.9mg，93％)；rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)；通过hplc分析确定对映体过量为90％(正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,t＝30℃),uv 254nm,tr(major)10.976min,tr(minor)7.591min；[a]
d25
＝-35.81(c＝0.85,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88
–
7.72(m,3h),7.64(s,1h),7.48
–
7.38(m,2h),7.30(m,1h),4.16(q,j＝7.2hz,2h),3.30(d,j＝13.2hz,1h),2.97(d,j＝13.2hz,1h),1.69(s,2h),1.43(s,3h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.06,134.24,133.37,132.45,128.78,128.29,127.79,127.63,127.59,126.01,125.61,61.12,58.81,46.94,26.83,14.21；hrms(esi)m/
z:[m h]

calculated for c
16h20
no
2
258.1489；found 258.1479。液相色谱图如图4和5所示；催化循环如图1所示。
[0065]
最后需要说明的是，上述描述仅仅为本发明的优选实施例，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。