一种制备(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法与流程

一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法
技术领域：
1.本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种利用醇脱氢酶和酮还原酶催化制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法。


背景技术：

2.(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇是一种用于制备多种环磷酸酯类药物分子的重要中间体，cas号：625095-57-0，结构如式i所示。
[0003][0004]
专利cn103333209中公开(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇可以用于制备富马酸替诺福韦酯的前药化合物；专利cn110590839中公开(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇可以用于制备乐伐替尼衍生物；专利cn1997377中公开(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇可以用于制备治疗肝炎c病毒感染有效的化合物；文献中国海洋大学学报，2013，43(2)，055～059中报道(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇可以用于制备熊果酸环磷酸酯衍生物。未来，(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇可以用于制备更多的新药分子。
[0005]
目前，制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法多为化学法合成。专利wo2015154716中报道一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法，如scheme 1所示。该路线以3-氯苯乙酮与碳酸二甲酯为起始原料，需要经过有腐蚀性和刺激性的金属催化剂三氯化钌催化才能获得手性中心。
[0006][0007]
文献journal of medicinal chemistry(2008),51(3),666-676和中国海洋大学学报，2013，43(2)，055～059中均报道一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法，如scheme 2所示。该路线选用3-氯苯乙酮制得1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇，然后在三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)催化下与六甲基二硅胺烷(hmds)发生硅醚化反应，再与薄荷酮发生缩酮化反应得到2种非对映异构体，需要硅胶柱层析分离后再经盐酸催化水解得到(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇，操作繁琐，收率低，不适合工业化生产。
[0008][0009]
因此，需要开发一种操作简单、收率高、成本低、环境友好的制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、环境友好、易于产业化的(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备方法。
[0011]
本发明采用的技术方案如下：
[0012][0013]
本发明提供一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法，具体包括如下步骤：以1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇为底物，醇脱氢酶(adh酶)为催化剂，选择性催化得到化合物iii和化合物i的混合物，然后在酮还原酶(kred酶)的作用下，将化合物iii转化得到(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇。
[0014]
进一步，所述底物1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的浓度为50～300mm，优选100mm。
[0015]
进一步，所述醇脱氢酶选自thermoanaerobium sp。
[0016]
更进一步，所述醇脱氢酶以醇脱氢酶酶粉、醇脱氢酶酶液、含醇脱氢酶的细胞等形式参与催化反应。
[0017]
进一步，所述酮还原酶选自novosphingobium aromaticivorans。
[0018]
更进一步，所述酮还原酶以酮还原酶酶粉、酮还原酶酶液、含酮还原酶的细胞等形式参与催化反应。
[0019]
进一步，该反应在反应温度为30～60℃条件下进行，优选40℃。
[0020]
进一步，该反应体系中需要加入辅酶，所述辅酶选自nad

。
[0021]
本发明的有益效果在于，与现有化学合成方法相比，本发明提供了一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的绿色技术方案，该方案反应条件温和，收率较高，对环境友好，
具有良好的工业应用价值。
具体实施方式
[0022]
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
[0023]
实施例1(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
[0024]
称取醇脱氢酶酶粉40mg，外消旋底物1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇100mg，nad

3mg，用50ml的pbs缓冲液(ph＝8.0)将上述物质溶解在100ml单口瓶中，然后置于40℃的水浴中反应8h，然后向反应液中加入酮还原酶酶粉20mg继续反应4h。反应结束后，反应液分装于离心管中，以8000rpm离心10min，收集上清液，并用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发得到目标产物。
[0025]
实施例2(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
[0026]
称取醇脱氢酶酶粉40mg，酮还原酶酶粉20mg，外消旋底物1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇100mg，nad

3mg，用50ml的pbs缓冲液(ph＝7.5)将上述物质溶解在100ml单口瓶中，然后置于30℃的水浴中反应12h。反应结束后，反应液分装于离心管中，以8000rpm离心10min，收集上清液，并用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发得到目标产物。
[0027]
实施例3(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
[0028]
称取醇脱氢酶细胞40mg，外消旋底物1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇100mg，nad

3mg，用50ml的pbs缓冲液(ph＝8.0)将上述物质溶解在100ml单口瓶中，然后置于50℃的水浴中反应6h，然后向反应液中加入酮还原酶酶细胞30mg继续反应4h。反应结束后，反应液分装于离心管中，以8000rpm离心10min，收集上清液，并用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发得到目标产物。
[0029]
实施例4(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
[0030]
称取醇脱氢酶酶液40mg，酮还原酶酶液20mg，外消旋底物1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇100mg，nad

3mg，用50ml的pbs缓冲液(ph＝7.5)将上述物质溶解在100ml单口瓶中，然后置于60℃的水浴中反应10h。反应结束后，反应液分装于离心管中，以8000rpm离心10min，收集上清液，并用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发得到目标产物。


技术特征：
1.一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法，其特征在于，所述方法为：以1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇为底物，醇脱氢酶为催化剂，选择性催化得到化合物iii和化合物i的混合物，然后在酮还原酶的作用下，将化合物iii转化得到(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇(化合物i)，上述过程反应式表示为：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇脱氢酶选自thermoanaerobium sp。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酮还原酶选自novosphingobium aromaticivorans。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应体系中需要加入辅酶参与反应。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述辅酶选自nad

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技术总结
本发明公开了一种制备(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法。该方法以1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇为底物，醇脱氢酶为催化剂，选择性催化得到化合物III和化合物I的混合物，然后在酮还原酶的作用下，转化得到(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇。该方法操作简单、收率高、成本低、环境友好，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：张小飞 竺伟
受保护的技术使用者：尚科生物医药（上海）有限公司
技术研发日：2021.02.22
技术公布日：2022/8/29