制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯及其中间体的方法与流程

1.本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯及其中间体(3-甲基-2-氯苯甲酸甲酯硫醚类化合物)的方法。


背景技术：

2.环磺酮、呋喃磺草酮、三唑磺草酮等都是苯甲酰环己二酮类除草剂，用作对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(hppd)抑制剂，均具有高活性、防治期长、用量少等特点，主要用于水稻、谷物田防除一年生和多年生阔叶杂草，芽前芽后均可使用。3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯是合成环磺酮、呋喃磺草酮、三唑磺草酮重要的精细化工中间体，一直以来，人们对3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(或其衍生物)及其相关中间体的制备方法不断地摸索。
3.cn108947878a公开了以2,6-二氯甲苯为起始原料，且用到甲硫醇钠或甲硫醇钾等试剂，制得的中间体可再经傅克反应等得到目标化合物(例如3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)，该方法存在所用甲硫醇钠等试剂味道大、工业保存易结晶、反应时需脱水等特殊处理不利于工业化生产等技术问题。
4.cn1793118a公开涉及到以3-甲基-2-氯-苯胺为起始原料，经重氮化反应、甲硫醇钠硫代反应之后可经傅克反应等得到目标化合物(3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)。该方法同样存在甲硫醇钠味道大、重氮化废水量大且是危险工艺等不利因素。
5.综上，现有的制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的方法存在工艺试剂环境污染大、工艺合成路线长、成本较高的技术问题，因此，需要寻求一直环境友好、工艺合成路线短、成本低的制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的方法。


技术实现要素：

6.本发明的目的是为了克服现有技术存在的环境污染大、工艺合成路线长、成本较高问题。
7.与现有技术相比，本发明的发明人发现，当以3-甲基-2，4-二氯苯甲酸甲酯为起始原料，与巯基乙酸(或酯)反应可以获得3-甲基-2-氯苯甲酸甲酯硫醚类化合物，并且能够避免使用甲硫醇钠及其类似物等对环境影响较大的试剂。本发明的发明人经进一步研究发现，采用本发明的方法，通过特定的操作条件以及特定原料的选择，能够使得3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯中间体(也即3-甲基-2-氯苯甲酸甲酯硫醚类化合物，式(i)所示的化合物)收率更高，并且进一步制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的收率和纯度都更高。
8.为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：
9.(1)在第一溶剂的存在下，使3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯与rcosh进行接触，得到
式(i)所示的化合物；其中，r选自羟基、甲氧基和乙氧基中的一种；
10.(2)在第二溶剂和氧化试剂的存在下，使式(i)所示的化合物经氧化反应得到3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；
[0011][0012]
本发明第二方面提供一种制备3-甲基-2-氯苯甲酸甲酯硫醚类化合物的方法，在第一溶剂的存在下，使3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯与rcosh进行接触，得到式(i)所示的化合物；其中，r为羟基、甲氧基或乙氧基；
[0013][0014]
与现有技术相比，本发明提供了一种制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的新方法，以3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯为起始原料，与巯基羧酸或巯基羧酸酯反应、之后再经氧化试剂(例如双氧水)氧化得到目标化合物，本发明提供的方法合成路线短、工艺试剂相对安全环保(例如便于运输、味道相对较小等)，能够有效避免现有的合成工艺中存在的环境污染大、工艺合成路线较长等技术问题，在提高产品收率的同时，还安全、环保，得到的目标化合物纯度高，不需要再进一步纯化即可作为多种除草剂的中间原料，利于工业化生产。
具体实施方式
[0015]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0016]
本发明第一方面提供一种制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：
[0017]
(1)在第一溶剂的存在下，使3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯与rcosh进行接触，得到式(i)所示的化合物；其中，r选自羟基、甲氧基和乙氧基中的一种；
[0018]
(2)在第二溶剂和氧化试剂的存在下，使式(i)所示的化合物经氧化反应得到3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；
[0019][0020]
根据本发明的一些实施方式，r可以选自羟基或甲氧基。
[0021]
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，所述rcosh的用量可以为0.8-3mol，优选为1-1.5mol。
[0022]
根据本发明的一些实施方式，相对于1g的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，所述第一溶剂的用量可以为2-10g，优选为3-8g。
[0023]
根据本发明的一些实施方式，所述第一溶剂可以选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮和乙二醇二乙醚中的至少一种，优选为n,n-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。
[0024]
根据本发明的一些实施方式，所述接触的条件包括：温度为50-150℃，优选为70-110℃；时间为2-10h，优选为3-5h。
[0025]
根据本发明的一些实施方式，所述接触在碱的存在下进行；优选地，相对于1mol的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，所述碱的用量为0.2-3mol，更优选为0.4-2mol。
[0026]
根据本发明的一些实施方式，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的至少一种，优选选自氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
[0027]
本发明中，所述接触优选在接近无水的条件下(接触之前的物料体系中水的含量小于0.3重量％，优选小于0.1重量％)进行；当接触之前的物料体系(含有rcosh、第一溶剂的体系)中水分含量较高的情况下，为了更好地制备式(i)所示的化合物，可以先进行脱水处理。优选地，所述脱水处理可以通过如下方式进行：在碱的存在下，使所述第一溶剂、rcosh在60-100℃下搅拌20-60分钟。其中，可以通过减压脱除部分第一溶剂的方式带出水分；优选地，所述脱除水处理使得接触之前的物料体系中水的含量小于0.3重量％，优选小于0.1重量％。
[0028]
本发明中，优选地，步骤(1)中，接触得到的含有式(i)所示的化合物的物料可以通过如下处理后直接用于下一步：向含有式(i)所示的化合物物料中加入萃取溶剂、水，并用25-35wt％的盐酸溶液调ph至6-7，静置分层，弃去水相，有机相在80-100℃、0.09-0.1mpa下减压浓缩。所述萃取溶剂选自氯仿和/或二氯乙烷。本发明的该优选实施方式中，静置分层后得到的含有式(i)所示的化合物的有机相不进行浓缩，直接用于下一步。
[0029]
本发明中，按照一种优选的实施方式，所述方法包括：
[0030]
步骤(1)中，将所述第一溶剂、rcosh以及碱在70-80℃下保温搅拌20-50分钟，之后再加入3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，并在80-100℃下保温搅拌反应2-5小时；其中，r选自羟基或甲氧基。
[0031]
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，所述氧化试剂的用量可以为3-6mol，优选为4-5mol。
[0032]
根据本发明的一些实施方式，所述氧化试剂可以为双氧水。
[0033]
根据本发明的一些实施方式，相对于1g的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯，所述第二溶剂的用量可以为3-12g，优选为4-8g；
[0034]
根据本发明的一些实施方式，所述第二溶剂可以选自乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯中的至少一种，优选为1,2-二氯乙烷。
[0035]
本发明中，所述萃取溶剂与第二溶剂可以相同或不同。
[0036]
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的条件包括：温度为50-90℃，优选为70-80℃；时间为2-10h，优选为3-5h。
[0037]
本发明中，对步骤(2)的后处理没有特别的限定，例如可以通过简单的分液、浓缩即可得到纯度较高的目标化合物。
[0038]
本发明第二方面提供一种制备3-甲基-2-氯苯甲酸甲酯硫醚类化合物的方法，在第一溶剂的存在下，使3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯与rcosh进行接触，得到式(i)所示的化合物；其中，r选自羟基、甲氧基和乙氧基中的一种，
[0039][0040]
本发明的第二方面中不再对第一方面中包括第一溶剂、碱、各种物质的用量比以及接触的条件等在内的技术特征进行赘述，可以完全与第一方面中所述的对应相同，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
[0041]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0042]
以下实施例中，纯度通过液相色谱测得；收率(基于起始原料3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯)是通过实际产量/理论产量
×
100％计算得到；
[0043]
以下实施例和对比例中用到的原料(例如起始原料、酸、碱、溶剂等)均通过商购获得；
[0044]
hplc的分析条件：
[0045]
色谱仪：agilent 1260液相色谱，vwd检测器；色谱柱：zorbax eclipse plus-c18 4.6
×
250mm；5μm；乙腈(色谱纯)、磷酸(色谱纯)、高纯水作流动相；柱温：30℃；流速：1.0ml/min波长：210nm样品用乙腈溶解稀释，过0.22μm滤膜，待仪器稳定后，直接进样。
[0046]
实施例1
[0047]
(1)在带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的250ml的四口反应瓶内，依次加入91.8g的n,n-二甲基乙酰胺、11.2g的(0.11mol，99wt％)巯基乙酸甲酯、8.4g的碳酸钾(0.06mol，99wt％)，并在搅拌下升温至80℃，保温搅拌30分钟，80℃、0.095mpa下，减压脱除n,n-二甲基乙酰胺22g，带出体系的水使得体系中水含量小于0.1重量％，然后加入22.7g的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯(0.1mol，96wt％)，并在搅拌下升温95℃，保温搅拌反应3小时，hplc监控反应，待3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯的面积占所有峰面积的百分比小于0.5％后，停止加热，120℃、0.095mpa下，减压脱除n,n-二甲基乙酰胺回用，得到含有式(i)所示化合物的物料；向上述物料中依次加入150克的1,2-二氯乙烷、20ml水，用30wt％盐酸调节体系ph值为7，静置分层，弃去水相，得到含式(i)所示的化合物的有机相，直接用于下一步；其中，r为甲氧基；
[0048]
(2)将步骤(1)含式(i)所示的化合物的有机相升温至75℃回流，滴加45.33g(0.4mol)30重量％的双氧水溶液，滴毕用时2h，hplc监控反应，直至式(i)所示的化合物的
面积小于0.5％，停止加热，静置分层，弃去水相，有机相90℃、0.095mpa下，减压浓缩后得到目标化合物(3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)26.31g，纯度为95.59重量％，收率为96％。
[0049]
实施例2
[0050]
(1)在带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的250ml的四口反应瓶内，依次加入108g的二甲基亚砜、11.2g的(0.12mol，99％)巯基乙酸甲酯、8.6g的碳酸钠(0.08mol，99％)，并在搅拌下升温至75℃，保温搅拌30分钟，100℃、0.095mpa下，减压脱除二甲基亚砜24g，带出体系的水使得体系中水含量小于0.1重量％，然后加入22.7g的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯(0.1mol，96％)，并在搅拌下升温90℃，保温搅拌反应3.5小时，hplc监控反应，待3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯的面积占所有峰面积的百分比小于0.5％后，停止加热，120℃、0.095mpa下，减压脱除二甲基亚砜回用，得到含有式(i)所示化合物的物料；向上述物料中依次加入120ml的1,2-二氯乙烷、20ml水，用30％wt盐酸调节体系ph值为7，静置分层，弃去水相，得到含式(i)所示的化合物的有机相，直接用于下一步；其中，r为甲氧基；
[0051]
(2)将步骤(1)含式(i)所示的化合物的有机相升温至70℃微回流，滴加45.33g(0.4mol)30％双氧水溶液，滴毕用时3h，hplc监控反应，直至式(i)所示的化合物的面积小于0.5％，停止加热，静置分层，弃去水相，有机相90℃、0.095mpa下，减压浓缩后得到目标化合物(3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)26.3g，纯度为96.4重量％，收率为96.8％。
[0052]
实施例3
[0053]
(1)在带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的250ml的四口反应瓶内，依次加入148g的二甲基亚砜、10.2g的(0.11mol，99％)巯基乙酸、8.75g的氢氧化钠(0.22mol，96％)，并在搅拌下升温至70℃，保温搅拌30分钟，100℃、0.095mpa下，减压脱除二甲基亚砜40g，带出体系的水使得体系中水含量小于0.1重量％，然后加入22.7g的3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯(0.1mol，96％)，并在搅拌下升温100℃，保温搅拌反应2.5小时，hplc监控反应，待3-甲基-2,4-二氯苯甲酸甲酯的面积占所有峰面积的百分比小于0.5％后，停止加热，120℃、0.095mpa下，减压脱除二甲基亚砜，得到含有式(i)所示化合物的物料；向上述物料中依次加入120ml的氯仿、20ml水，用30％wt盐酸调节体系ph值为7，静置分层，弃去水相，得到含有式(i)所示的化合物的有机相，直接用于下一步；其中，r为羟基；
[0054]
(2)将步骤(1)含式(i)所示的化合物的有机相升温至75℃微回流，滴加45.33g(0.4mol)30％双氧水溶液，滴毕用时3h，hplc监控反应，直至式(i)所示的化合物的面积小于0.5％，停止加热，静置分层，弃去水相，有机相80℃、0.095mpa下，减压浓缩后得到目标化合物(3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)25.96g，纯度为96.7重量％，收率为95.81％。
[0055]
实施例4
[0056]
按照实施例1的方式进行，不同的是，步骤(1)中，用等摩尔量的巯基乙酸乙酯代替巯基乙酸甲酯。
[0057]
最终得到目标化合物(3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯)25.84g，纯度为94.3重量％，收率为93％。
[0058]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其
它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。