含吡啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用与流程

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含吡啶多环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.富亮氨酸重复激酶2(lrrk2)由lrrk2基因编码，是一种大型的多功能蛋白，具有丝氨酸-苏氨酸激酶和gtp酶活性；rho激酶(rock)由rho基因编码，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于ras超家族之一的rho亚组，在细胞信号传导中起着开关作用。lrrk2和rock的通路异常会引发多种疾病，包括帕金森氏症(pd)和青光眼等。
3.pd是一种与运动障碍相关的神经退行性疾病，包括运动迟缓，僵硬，震颤和姿势不稳。pd的病理学特征包括含有α-突触核蛋白聚集体的细胞内包裹体，以及黑质中多巴胺(da)神经元的丢失。目前已上市药物治疗可以减缓疾病的进展。然而，当前治疗的目标是减轻症状，仍亟需开发更有效的治疗药物。pd最常见的突变为lrrk2突变，在常染色体显性遗传性pd和散发性pd的患者中观察到。lrrk2高度表达于神经元、小神经胶质细胞、免疫细胞和巨噬细胞。lrrk2突变或激活会影响溶酶体的功能，从而导致神经元细胞的凋亡。小分子lrrk2激酶抑制剂在pd的临床前模型中具有神经保护作用，从而使lrrk2抑制剂成为pd的治疗热点。最近的研究还表明，lrrk2在特发性pd也存在过度激活，因此lrrk2治疗可能对pd的这一常见亚群有益。目前已有2个lrrk2抑制剂处于治疗pd的i期临床。此外，大量临床前研究显示rock在pd中也起着重要的作用。
4.青光眼是一种多因素疾病，中国青光眼患者超2000万，致盲人数超过1/4，降低眼压是目前青光眼治疗的唯一目标。rock抑制剂直接作用于青光眼主要的的致病部位-小梁网(tm)，多角度对青光眼治疗有效，具有降眼压、减少瘢痕和视神经保护作用，目前rock抑制剂已被用于治疗青光眼。lrrk2广泛分布于tm细胞中，lrrk2抑制剂能调节tm细胞中的lrrk2，并可能通过抑制肌动蛋白细胞骨架的收缩张力而导致tm的松弛，从而降低眼压。目前已有1个lrrk2抑制剂处于治疗青光眼的i期临床。
5.同时抑制lrrk2和rock1/2具有治疗pd和青光眼的潜力，具有很大的临床需求，目前尚无同类双靶点抑制剂进入临床。lrrk2/rock双重抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，本发明将提供一种新型结构的选择性lrrk2/rock双重抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出良好的脑内暴露、优异的效果和作用。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0007][0008]
其中：
[0009]
环a选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环a可以为单环、双环或三环；
[0010]
环b选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0011]
r1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0012]
或者，任意两个r1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0013]
r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a1rb1
、-cr
a1rb1
(ch2)
n1
nr
c1rd1
、-(ch2)
n1ra1
、-cr
a1rb1rc1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)or
a1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
sr
a1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)(ch2)
n2rb1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)or
b1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)nr
b1rc1
或-nr
a1
(ch2)
n1rb1
，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0014]
或者，r1与r2链接形成杂环基，所述杂环基任选可以进一步被取代；
[0015]ra1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0016]
或者，r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
[0017]
r3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0018]
或者，r2与r3链接形成杂环基，所述杂环基任选可以进一步被取代；
[0019]
r4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
[0020]
n1选自0、1、2、3、4、5或6；
[0021]
n2选自0、1、2、3、4、5或6；
[0022]
x选自0、1、2、3或4；
[0023]
y选自0、1、2、3或4；且
[0024]
z选自0、1、2、3或4。
[0025]
在本发明进一步优选的实施方式中，环a选自c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基；
[0026]
优选5-6元单环杂芳基或7-14元双环杂芳基；
[0027]
更优选
[0028]
在本发明进一步优选的实施方式中，环b选自c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基；
[0029]
优选c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基；
[0030]
更优选苯基或5-7元含氮杂芳基；
[0031]
进一步优选苯基、吡啶基或吡唑基。
[0032]
在本发明进一步优选的实施方式中，r1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0033]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0034]
更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙烯基、乙炔基、环丙基或三氟甲基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基和环丙基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基或三氟甲基中的一个或多个取代基所取代；
[0035]
更优选氢、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、
羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基或c
1-3
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0036]
或者，任意两个r1链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0037]
优选c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0038]
更优选c
3-6
环烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0039]
进一步优选地，任意两个r1链接形成环丙基、环丁基或环戊基。
[0040]
在本发明进一步优选的实施方式中，r2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
氘代烷氧基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基、5-14元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a1rb1
、-cr
a1rb1
(ch2)
n1
nr
c1rd1
、-(ch2)
n1ra1
、-cr
a1rb1rc1
、-(ch2)
n1
c(o)or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
sr
a1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)(ch2)
n2rb1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)or
b1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)nr
b1rc1
或-nr
a1
(ch2)
n1rb1
，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
、-cr
a2rb2
(ch2)
n1
nr
c2rd2
、-(ch2)
n1ra2
、-cr
a2rb2rc2
、-(ch2)
n1
or
a2
、-(ch2)
n1
c(o)or
a2
、-(ch2)
n1
or
a2
、-(ch2)
n1
sr
a2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)(ch2)
n2rb2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)or
b2
、-(ch2)
n1
nr
a2
(ch2)
n2
nr
b2rc2
、-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)nr
b2rc2
和-nr
a2
(ch2)
n1rb2
中的一个或多个取代基所取代；
[0041]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a1rb1
、-cr
a1rb1
(ch2)
n1
nr
c1rd1
、-(ch2)
n1ra1
、-cr
a1rb1rc1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
c(o)or
a1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
sr
a1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)(ch2)
n2rb1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)or
b1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)nr
b1rc1
或-nr
a1
(ch2)
n1rb1
，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0042]
更优选氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含硫杂芳基、7-10元双环含氮杂芳基、-c(o)r
a1
或-(ch2)
n1
nr
c1rd1
，，所述的氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基和5-6元含氮杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
、-nr
a2
(ch2)
n2
nr
b2rc2
和-o(ch2)
n2
nr
b2rc2
中的一个或多个取代基所取代；
[0043]
进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、-c(o)ch3、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2或-(ch2)2n(ch3)2，所述的氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡啶基、吡嗪基和吡唑基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2n(ch3)2、-n(ch3)(ch2)2n(ch3)2、三氟甲基和-(ch2)2n(ch3)2中的一个或多个取代基所取代；
[0044]
或者，r1与r2链接形成7-20元杂环基，所述7-20元杂环基进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0045]
优选10-20元杂环基，所述10-20元杂环基进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0046]ra1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0047]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0048]
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丁基
或环戊基；
[0049]
或者，r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0050]
优选c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0051]ra2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
[0052]
n1和n2选自0、1、2、3、4、5或6。
[0053]
在本发明进一步优选的实施方式中，r3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0054]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0055]
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环戊基；
[0056]
或者，r2与r3链接形成3-12元杂环基，所述的3-12元杂环基进一步被氘、卤素、氨
基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0057]
优选3-8元杂环基，所述的3-8元杂环基进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0058]
更优选5-6元杂环基；
[0059]
进一步优选吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮基或4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮基。
[0060]
在本发明进一步优选的实施方式中，r4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0061]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0062]
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环戊基。
[0063]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(ii-a)所示：
[0064][0065]
在本发明进一步优选的实施方式中，y为0、1或2，
[0066]
当化合物为通式(ii-a)，且环a为时，r1不为氢。
[0067]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(ii-b)所示：
[0068][0069]
在本发明进一步优选的实施方式中，环a选自双杂芳环或单杂芳环；优选5元杂芳基并杂环基、6元杂芳基并杂环基或5元单杂芳基；更优选5元杂芳基并5元杂环基、5元杂芳基并6元杂环基、6元杂芳基并5元杂环基、6元杂芳基并6元杂环基、含3个氮原子的5元杂芳基或含4个氮原子的5杂芳基；
[0070]
最优选如下基团：
[0071][0072]
在本发明进一步优选的实施方式中，通式(ii-a)和通式(ii-b)的环a选自
[0073]
r1各自独立的选自氢、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基或c
3-6
环烷基，所述的c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基和c
3-6
环烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基和c
1-3
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0074]
或者，任意两个r1链接形成c
3-6
环烷基，所述的c
3-6
环烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基和c
1-3
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0075]
r2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基或5-6元含氮杂芳基，所述的氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基和5-6元含氮杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基和c
1-3
烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0076]
或者，r1与r2链接形成10-20元杂环基，所述的10-20元杂环基进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0077]
r3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷
基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0078]
或者，r2与r3链接形成5-6元杂环基；
[0079]
r4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0080]
且n1和n2选自0、1、2、3、4、5或6。
[0081]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(ii-c)、通式(ii-c-a)或通式(ii-c-b)所示：
[0082][0083]
其中：
[0084]
环c选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；
[0085]
优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；
[0086]
r5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一
个或多个取代基所取代；
[0087]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0088]
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙烯基、乙炔基、环丙基或三氟甲基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基和环丙基，任选进一步被氘、卤素、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基或三氟甲基中的一个或多个取代基所取代；
[0089]
或者，任意两个r5链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0090]
更优选环丙基、环丁基或环戊基；且
[0091]
i选自0、1、2、3或4；
[0092]
当为通式(ii-c)，且环b为苯基时，r2不为咪唑或取代咪唑；且当化合物为通式(ii-c)，环b为时，r2不为吡啶或取代吡啶。
[0093]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(ii-d)所示：
[0094][0095]
其中：
[0096]
x选自-nh-、-o-或-s-；
[0097]
l选自-(ch2)
m-；
[0098]
环c选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；
[0099]
优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；
[0100]
r5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷
基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0101]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0102]
或者，任意两个r5链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0103]
m选自1、2、3、4或5；
[0104]
y-1选自0、1、2或3；
[0105]
i-1选自0、1、2或3。
[0106]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(iii)、通式(iii-a)或通式(iii-b)所示：
[0107][0108]
其中：n选自0、1、2、3或4。
[0109]
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(iv)所示：
[0110][0111]
其中：m1、m2各自独立的为n或ch；
[0112]
r5独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0113]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c1-6氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
[0114]
在本发明更优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(iv-1)、通式(iv-2)或通式(iv-3)所示：
[0115][0116]
在本发明优选实施方式中，所述r2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a1rb1
、-cr
a1rb1
(ch2)
n1
nr
c1rd1
、-(ch2)
n1ra1
、-cr
a1rb1rc1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
c(o)or
a1
、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
sr
a1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)(ch2)
n2rb1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)or
b1
、-(ch2)
n1
nr
a1
c(o)nr
b1rc1
或-nr
a1
(ch2)
n1rb1
，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
、-cr
a2rb2
(ch2)
n1
nr
c2rd2
、-(ch2)
n1ra2
、-cr
a2rb2rc2
、-(ch2)
n1
or
a2
、-(ch2)
n1
c(o)or
a2
、-(ch2)
n1
or
a2
、-(ch2)
n1
sr
a2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)(ch2)
n2rb2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)or
b2
、-(ch2)
n1
nr
a2
(ch2)
n2
nr
b2rc2
、-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
、-(ch2)
n1
nr
a2
c(o)nr
b2rc2
和-nr
a2
(ch2)
n1rb2
中的一个或多个取代基所取代；
[0117]ra1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0118]
或者，r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0119]ra2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
[0120]
n1和n2选自0、1、2、3、4、5或6。
[0121]
在本发明进一步优选的实施方式中，r2各自独立的选自氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元含氧或氮杂环基、c
6-10
芳基、5-10元含氧或氮杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元含氧或氮杂环基、c
6-10
芳基和5-10元含氧或氮杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基中的一个或多个取代基所取代。
[0122]
在本发明进一步优选的实施方式中，r2各自独立的选自氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
或-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
和-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
中的一个或多个取代基所取代；
[0123]
优选地，r2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
或-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
，所述的氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
和-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
中的一个或多个取代基所取代，
[0124]ra1
、r
a2
、r
b2
和r
c2
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、含1-2个选自n或o的4-6元杂环基、含1-2个选自n或o的5-6元杂芳基，
[0125]
n1和n2选自0、1、2、3、4、5或6；
[0126]
更优选地，r2各自独立的选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、
[0127]
[0128]
[0129][0130]
本发明进一步还涉及一种医药中间体，为通式(a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0131][0132]
其中：
[0133]
x1为卤素、硼酸基、-sn(r6r7r8)、磺酸酯基或硼酸酯基，优选氟、氯、溴、碘、-b(oh)2或-otf；
[0134]
r6、r7和r8各自独立的选自c
1-6
烷基；优选c
1-3
烷基；
[0135]
r2选自氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
或-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
氘代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧
代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
、-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
中的一个或多个取代基所取代；
[0136]
优选地，r2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、含1-2个选自n或o的4-6元杂环基、含1-2个选自n或o的5-6元杂芳基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
或-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
，所述的氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、含1-2个选自n或o的4-6元杂环基和含1-2个选自n或o的5-6元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、-(ch2)
n1
or
a1
、-(ch2)
n1
c(o)r
a1
、-(ch2)
n1
nr
a2rb2
和-(ch2)
n1
o(ch2)
n2
nr
b2rc2
中的一个或多个取代基所取代，
[0137]ra1
、r
a2
、r
b2
和r
c2
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
氘代烷基、c
1-3
氘代烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
羟烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、含1-2个选自n或o的4-6元杂环基、含1-2个选自n或o的5-6元杂芳基，
[0138]
n1和n2选自0、1、2、3、4、5或6。
[0139]
本发明进一步还涉及一种制备通式(iv)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包括如下步骤：
[0140][0141]
其中：
[0142]
m1、m2各自独立的为n或ch；
[0143]
x2为卤素、硼酸基、-sn(r6r7r8)、磺酸酯基或硼酸酯基，优选氟、氯、溴、碘、-b(oh)2或-otf；
[0144]
r6、r7和r8各自独立的选自c
1-6
烷基；优选c
1-3
烷基；
[0145]
r5独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-8
烷基、c
1-8
氘代烷基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
羟烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0146]
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫
代基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0147]
x1和r2如上文所述。
[0148]
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0149]
本发明进一步涉及任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备lrrk2或rock抑制剂药物中的应用。本发明进一步涉及任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备选择性lrrk2和rock双重抑制剂药物中的应用。
[0150]
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗神经系统疾病、心血管疾病、癌症、炎症、自身免疫性疾病和代谢疾病及相关疾病药物中的应用；所述神经系统疾病优选帕金森症、青光眼、阿尔兹海默症或癫痫及相关疾病药物中的应用。
[0151]
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗癌症及相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0152]
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与lrrk2或rock抑制剂，或其组合的双重抑制剂有关的状况。
[0153]
本发明还涉及治疗哺乳动物中的神经系统疾病、心血管疾病、癌症、炎症、自身免疫性疾病和代谢疾病及相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0154]
发明的详细说明
[0155]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0156]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,
2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0157]
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-ch
2-、“亚乙基”指-(ch2)
2-、“亚丙基”指-(ch2)
3-、“亚丁基”指-(ch2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0158]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。环烷基的非限制性实施例包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0159]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0160][0161]
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
[0162][0163]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0164][0165]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为5至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0166][0167]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0168]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。杂环基的非限制性实施例包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、等；优选咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基；更优选二氢吡咯基、咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
[0169]
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基
团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0170][0171]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0172][0173]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0174][0175]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0176][0177]
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0178]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0179][0180]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0181]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳环基包括单环杂芳基、双环杂芳基或多环杂芳基；单环杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
[0182]
双环杂芳基优选5元杂芳基并杂环基或6元杂芳基并杂环基；更优选5元杂芳基并5
元杂环基、5元杂芳基并6元杂环基、6元杂芳基并5元杂环基或6元杂芳基并6元杂环基。双环杂芳基非限制性示例包括如下基团：杂芳基非限制性示例包括如下基团：
[0183]
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0184][0185]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0186]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0187]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基。
[0188]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0189]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0190]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，更进一步优选2至4个碳原子的烯基，最优选2至3个碳原子的烯基。烯基的非限制性实施例包括：乙烯基、丙烯基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0191]“炔基”指链烯基，又称炔烃基，指含有-c≡c-的不饱和烃基；优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，更进一步优选2至4个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0192]“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基，稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基；例如：
[0193][0194]“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0195]“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0196]“羟基”指-oh基团。
[0197]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0198]“氨基”指-nh2。
[0199]“氰基”指-cn。
[0200]“硝基”指-no2。
[0201]“羧基”指-c(o)oh。
[0202]“thf”指四氢呋喃。
[0203]“etoac”指乙酸乙酯。
[0204]“meoh”指甲醇。
[0205]“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺。
[0206]“dipea”指二异丙基乙胺。
[0207]“tfa”指三氟乙酸。
[0208]“mecn”指乙晴。
[0209]“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
[0210]“et2o”指乙醚。
[0211]“dce”指1,2-二氯乙烷。
[0212]“dipea”指n,n-二异丙基乙胺。
[0213]“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
[0214]“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
[0215]“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。
[0216]“pd2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0217]“dppf”指1,1
’‑
双二苯基膦二茂铁。
[0218]“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯。
[0219]“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。
[0220]“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。
[0221]“meli”指甲基锂。
[0222]“n-buli”指正丁基锂。
[0223]“nabh(oac)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0224]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
[0225]
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0226]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0227]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0228]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0229]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
[0230]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0231]
实施例
[0232]
本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0233]
液质联用色谱lc-ms的测定用agilent 1200infinity series质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfire c18 150
×
4.6mm色谱柱)和waters 2695-2996高压液相色谱仪(gimini c18 150
×
4.6mm色谱柱)。
[0234]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0235]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
[0236]
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
[0237]
中间体及实施例中纯化化合物采用的硅胶柱色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，c：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0238]
实施例1-1
[0239]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0240][0241]
第一步(s)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯的合成
[0242][0243]
冰浴下，向(s)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和nahco3水溶液(5ml)，二氯甲烷(50ml
×
2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5ml)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
[0244]
ms m/z(esi):114.1[m h]

.
[0245]
第二步(s)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
[0246][0247]
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(2.35g,15.4mmol)溶于2-戊醇(15ml)和乙酸(2ml)中，加入(s)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和nahco3水溶液(5ml)，二氯甲烷(50ml
×
2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱
层析得到标题化合物(s)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g,两步产率49％)。
[0248]
ms m/z(esi):216.1[m h]

.
[0249]
第三步乙基3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸酯的合成
[0250][0251]
2-氯吡嗪(2.02g,17.6mmol)，乙基3-甲氧基-1h-吡唑-4-羧酸酯(2.5g,14.7mmol)，cui(280mg,1.5mmol)，l-脯氨酸(338.4mg,2.9mmol)和碳酸钾(5.08g,36.7mmol)混合于dmf(60ml)中，n2氛围下加热至100℃反应过夜。冷却至室温，过滤去除固体，滤液减压浓缩后经柱层析得到标题化合物乙基3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸酯(2.5g,68％)。
[0252]
ms m/z(esi):249.1[m h]

.
[0253]
第四步3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸的合成
[0254][0255]
乙基3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸酯(2.5g,10mmol)溶于meoh(10ml)，thf(10ml)和h2o(5ml)的混合溶液中，加入naoh(480mg,12mmol)，60℃反应1小时。冷却至室温，1n的hcl水溶液调ph值至酸性，用乙酸乙酯与水分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到标题化合物3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸(1.0g,45％)。
[0256]
ms m/z(esi):221.1[m h]

.
[0257]
第五步3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羰基氯化的合成
[0258][0259]
3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸(220mg,1.0mmol)溶于二氯亚砜(3ml)中，加热回流搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到粗产物3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羰基氯化直接用于下一步反应。
[0260]
第六步(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0261][0262]
室温下，将(s)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(86mg,0.4mmol)加入到3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-羰基氯化(上步粗产物)的thf(5ml)和吡啶(5ml)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时,然后滴加水(10ml)，用二氯甲烷(50ml
×
2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得标题化合物(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(83mg,50％)。
[0263]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.45-2.50(m,1h),3.01-3.17(m,3h),4.27(s,3h),4.98-5.12(m,1h),7.83-7.89(m,1h),8.04-8.09(m,1h),8.33-8.37(m,1h),8.38-8.42(m,1h),8.52-8.54(m,1h),9.03(s,1h),9.17-9.25(m,2h)；
[0264]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[0265]
实施例1-2
[0266]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0267][0268]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0269]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.44-2.48(m,1h),3.02-3.15(m,3h),4.27(s,3h),5.01-5.09(m,1h),7.83-7.89(m,1h),8.04-8.09(m,1h),8.33-8.37(m,1h),8.38-8.42(m,1h),8.52-8.54(m,1h),9.03(s,1h),9.18-9.25(m,2h)；
[0270]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[0271]
实施例2-1
[0272]
(s)-1-(6-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0273][0274]
(s)-1-(6-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0275]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0276]
实施例2-2
[0277]
(r)-1-(6-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0278][0279]
(r)-1-(6-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0280]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0281]
实施例3-1
[0282]
(s)-1-(5-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0283][0284]
(s)-1-(5-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0285]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0286]
实施例3-2
[0287]
(r)-1-(5-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0288][0289]
(r)-1-(5-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0290]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0291]
实施例4-1
[0292]
(s)-1-(3-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0293][0294]
(s)-1-(3-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0295]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0296]
实施例4-2
[0297]
(r)-1-(3-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0298][0299]
(r)-1-(3-氟吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0300]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0301]
实施例5-1
[0302]
(s)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0303][0304]
(s)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0305]
ms m/z(esi):448.2[m h]

.
[0306]
实施例5-2
[0307]
(r)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0308][0309]
(r)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0310]
ms m/z(esi):448.2[m h]

.
[0311]
实施例6-1
[0312]
(s)-3-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0313][0314]
(s)-3-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0335]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0336]
实施例8-2
[0337]
(r)-1-(6-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0338][0339]
(r)-1-(6-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0340]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0341]
实施例9-1
[0342]
(s)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0343][0344]
(s)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0345]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0346]
实施例9-2
[0347]
(r)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0348][0349]
(r)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0350]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0351]
实施例10-1
[0352]
(s)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0353]
[0354]
(s)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0355]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0356]
实施例10-2
[0357]
(r)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0358][0359]
(r)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0360]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
[0361]
实施例11
[0362]
n-(6-(5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0363][0364]
n-(6-(5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0365]
ms m/z(esi):420.2[m h]

.
[0366]
实施例12
[0367]
n-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0368][0369]
n-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0370]
ms m/z(esi):432.2[m h]

.
[0371]
实施例13
[0372]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0373][0374]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0375]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ0.88-0.92(m,2h),2.27-2.29(m,2h),2.85-2.88(m,2h),3.22-3.30(m,2h),4.28(s,3h),7.83-7.90(m,1h),8.04-8.07(m,1h),8.35-8.43(m,2h),8.54(s,1h),9.03(s,1h),9.19-9.23(s,2h).
[0376]
ms m/z(esi):430.2[m h]

.
[0377]
实施例14-1
[0378]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0379][0380]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0381]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.79-2.88(m,1h),2.99-3.17(m,2h),3.18-3.27(m,1h),3.32(s,3h),3.80-3.88(m,2h),4.29(s,3h),5.12-5.21(m,1h),7.86-7.94(m,1h),8.15(d,j＝7.6hz,1h),8.37-8.43(m,2h),8.52-8.57(m,1h),9.04(s,1h),9.18(s,1h),9.20-9.25(m,1h).
[0382]
ms m/z(esi):448.2[m h]

.
[0383]
实施例14-2
[0384]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0385][0386]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0387]
ms m/z(esi):448.2[m h]

.
[0388]
实施例15
[0389]
n-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0390][0391]
n-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0392]
ms m/z(esi):432.2[m h]

.
[0393]
实施例16
[0394]
n-(6-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0395][0396]
n-(6-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0397]
ms m/z(esi):430.2[m h]

.
[0398]
实施例17-1
[0399]
(r)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0400][0401]
(r)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0402]
ms m/z(esi):430.2[m h]

.
[0403]
实施例17-2
[0404]
(s)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0405][0406]
(s)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c]
[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0407]
ms m/z(esi):430.2[m h]

.
[0408]
实施例18-1
[0409]
(r)-n-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0410][0411]
(r)-n-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0412]
ms m/z(esi):428.2[m h]

.
[0413]
实施例18-2
[0414]
(s)-n-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0415][0416]
(s)-n-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0417]
ms m/z(esi):428.2[m h]

.
[0418]
实施例19-1
[0419]
(r)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0420][0421]
(r)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0422]
ms m/z(esi):472.2[m h]

.
[0423]
实施例19-2
[0424]
(s)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0425]
[0426]
(s)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0427]
ms m/z(esi):472.2[m h]

.
[0428]
实施例20-1
[0429]
(r)-n-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0430][0431]
(r)-n-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0432]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.87-2.95(m,1h),3.08-3.19(m,2h),4.27(s,3h),4.79-4.85(m,1h),4.91-4.97(m,1h),5.01-5.08(m,1h),5.15-5.24(m,1h),7.86-7.93(m,1h),8.14(d,j＝7.6hz,1h),8.35-8.42(m,2h),8.52-8.56(m,1h),9.04(s,1h),9.13(s,1h),9.21-9.25(m,1h).
[0433]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0434]
实施例20-2
[0435]
(s)-n-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0436][0437]
(s)-n-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0438]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[0439]
实施例21-1
[0440]
(r)-n-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0441][0442]
(r)-n-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0443]
ms m/z(esi):443.2[m h]

.
基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5,6,7-四氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0463]
ms m/z(esi):414.2[m h]

.
[0464]
实施例23-2
[0465]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5,6,7-四氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
[0466][0467]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5,6,7-四氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0468]
ms m/z(esi):414.2[m h]

.
[0469]
实施例24-1
[0470]
(s)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
[0471][0472]
(s)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0473]
ms m/z(esi):412.2[m h]

.
[0474]
实施例24-2
[0475]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
[0476][0477]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0478]
ms m/z(esi):412.2[m h]

.
[0479]
实施例25-1
[0480]
(s)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
[0481][0482]
(s)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0483]
ms m/z(esi):413.2[m h]

.
[0484]
实施例25-2
[0485]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
[0486][0487]
(r)-5-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)-2,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0488]
ms m/z(esi):413.2[m h]

.
[0489]
实施例26
[0490]
n-(6-(4-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0491][0492]
n-(6-(4-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0493]
ms m/z(esi):420.2[m h]

.
[0494]
实施例27
[0495]
n-(6-(4-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0496][0497]
n-(6-(4-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0498]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[0499]
实施例28
[0500]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0501][0502]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0503]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[0504]
实施例29
[0505]
3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1-甲基环丙基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0506][0507]
3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1-甲基环丙基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0508]
ms m/z(esi):432.2[m h]

.
[0509]
实施例30
[0510]
n-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0511][0512]
n-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0513]
ms m/z(esi):407.2[m h]

.
[0514]
实施例31
[0515]
n-(6-(1-环丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0516][0517]
n-(6-(1-环丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡
唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0518]
ms m/z(esi):405.2[m h]

.
[0519]
实施例32-1
[0520]
(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0521][0522]
(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0523]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.5hz,3h),2.40-2.46(m,1h),2.98-3.13(m,3h),3.81(s,3h),4.11(s,3h),4.96-5.07(m,1h),7.78-7.86(m,2h),7.98-8.03(m,1h),8.27-8.31(m,1h),9.13(s,1h)；
[0524]
ms m/z(esi):354.2[m h]

.
[0525]
实施例32-2
[0526]
(r)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0527][0528]
(r)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0529]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.5hz,3h),2.42-2.47(m,1h),2.99-3.13(m,3h),3.81(s,3h),4.11(s,3h),4.97-5.09(m,1h),7.79-7.87(m,2h),7.99-8.05(m,1h),8.28-8.32(m,1h),9.14(s,1h)；
[0530]
ms m/z(esi):354.2[m h]

.
[0531]
实施例33-1
[0532]
(s)-1-环丙基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0533][0534]
(s)-1-环丙基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0535]
ms m/z(esi):380.2[m h]

.
[0536]
实施例33-2
[0537]
(r)-1-环丙基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0538][0539]
(r)-1-环丙基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0540]
ms m/z(esi):380.2[m h]

.
[0541]
实施例34-1
[0542]
(s)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0543][0544]
(s)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0545]
ms m/z(esi):411.2[m h]

.
[0546]
实施例34-2
[0547]
(r)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0548][0549]
(r)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0550]
ms m/z(esi):411.2[m h]

.
[0551]
实施例35-1
[0552]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0553][0554]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0555]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.65(d,j＝6.6hz,3h),2.43-2.53(m,1h),3.03-3.21(m,3h),4.22(s,3h),5.03-6.15(m,1h),7.14-7.20(m,1h),7.85-7.93(m,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),8.34-8.39(m,1h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),8.59-8.66(m,1h),10.43(s,1h)；
[0556]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[0557]
实施例35-2
[0558]
(r)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0559][0560]
(r)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0561]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[0562]
实施例36-1
[0563]
(r)-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0564][0565]
(r)-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0566]
ms m/z(esi):405.2[m h]

.
[0567]
实施例36-2
[0568]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0569][0570]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0571]
ms m/z(esi):405.2[m h]

.
[0572]
实施例37-1
[0573]
(r)-5-氟-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0574][0575]
(r)-5-氟-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0576]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[0577]
实施例37-2
[0578]
(s)-5-氟-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0579][0580]
(s)-5-氟-2-甲氧基-n-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0581]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[0582]
实施例38
[0583]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基尼克酰胺
[0584][0585]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0586]
ms m/z(esi):363.2[m h]

.
[0587]
实施例39
[0588]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-氟-2-甲氧基尼克酰胺
[0589][0590]
n-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-氟-2-甲氧基尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0591]
ms m/z(esi):381.2[m h]

.
[0592]
实施例40
[0593]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0594][0595]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0596]
ms m/z(esi):407.2[m h]

.
[0597]
实施例41
[0598]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[0599][0600]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0601]
ms m/z(esi):394.2[m h]

.
[0602]
实施例42-1
[0603]
(r)-55-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-16,17-二氢-15h-6-氧杂-3-氮杂-1(3,5)-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三吖唑-2(2,6)-吡啶-5(1,2)-苯并环壬烷-4-酮
[0604][0605]
(r)-55-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-16,17-二氢-15h-6-氧杂-3-氮杂-1(3,5)-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三吖唑-2(2,6)-吡啶-5(1,2)-苯并环壬烷-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0606]
ms m/z(esi):499.2[m h]

.
[0607]
实施例42-2
[0608]
(s)-55-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-16,17-二氢-15h-6-氧杂-3-氮杂-1(3,5)-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三吖唑-2(2,6)-吡啶-5(1,2)-苯并环壬烷-4-酮
[0609][0610]
(s)-55-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-16,17-二氢-15h-6-氧杂-3-氮杂-1(3,5)-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三吖唑-2(2,6)-吡啶-5(1,2)-苯并环壬烷-4-酮的制备方法参照实施例1-1。
[0611]
ms m/z(esi):499.2[m h]

.
[0612]
实施例43
[0613]
(r)-n-(6-(5-((二甲氨基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0614][0615]
(r)-n-(6-(5-((二甲氨基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0616]
ms m/z(esi):461.2[m h]

.
[0617]
实施例44
[0618]
(r)-n-(6-(5-(1-羟基环丙基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0619][0620]
(r)-n-(6-(5-(1-羟基环丙基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0621]
ms m/z(esi):460.2[m h]

.
[0622]
实施例45
[0623]
(r)-n-(6-(5-(1-氨基环丙基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0624]
[0625]
(r)-n-(6-(5-(1-氨基环丙基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0626]
ms m/z(esi):459.2[m h]

.
[0627]
实施例46
[0628]
(r)-n-(6-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0629][0630]
(r)-n-(6-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0631]
ms m/z(esi):462.2[m h]

.
[0632]
实施例47
[0633]
(r)-n-(6-(5-(2-氨基丙烷-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0634][0635]
(r)-n-(6-(5-(2-氨基丙烷-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0636]
ms m/z(esi):461.2[m h]

.
[0637]
实施例48
[0638]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0639][0640]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0641]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.4hz,3h),2.41-2.54(m,1h),2.97-3.18(m,3h),4.24(s,3h),5.02-5.13(m,1h),7.22-7.28(m,1h),7.83-7.90(m,3h),7.99(d,j＝7.6hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,1h),8.42-8.47(m,1h),9.06(s,1h).
[0642]
ms m/z(esi):417.2[m h]

.
[0643]
实施例49
[0644]
(s)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0645][0646]
(s)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0647]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.66(d,j＝6.5hz,3h),2.46-253(m,1h),3.04-3.19(m,3h),4.26(s,3h),5.04-5.14(m,1h),7.40(d,j＝5.2,1h),7.85-7.92(m,1h),7.98-8.04(m,1h),8.06(s,1h),8.26(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.1hz,1h),9.05(s,1h).
[0648]
ms m/z(esi):495.2[m h]

.
[0649]
实施例50
[0650]
(s)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0651][0652]
(s)-3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0653]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.4hz,3h),2.42-2.55(m,1h),3.05-3.16(m,3h),4.00(s,3h),4.24(s,3h),5.02-5.12(m,1h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.71(t,j＝7.9hz,1h),7.88(t,j＝7.9hz,1h),7.99(d,j＝7.6hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,1h),9.02(s,1h).
[0654]
ms m/z(esi):447.2[m h]

.
[0655]
实施例51
[0656]
(s)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0657][0658]
(s)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0659]
ms m/z(esi):442.2[m h]

.
[0660]
实施例52
[0661]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡
啶-2-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0662][0663]
((s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0664]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.41-2.50(m,1h),3.10-3.20(m,3h),4.25(s,3h),5.00-5.12(m,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.83-7.89(m,1h),8.04-8.09(m,3h),8.33-8.37(m,1h),9.17-9.25(m,2h).
[0665]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0666]
实施例53
[0667]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0668][0669]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0670]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.65(d,j＝6.4hz,3h),2.45-2.52(m,1h),2.56(s,3h),3.02-3.20(m,3h),4.23(s,3h),5.04-5.14(m,1h),7.08(d,j＝7.4hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.71(t,j＝7.7hz,1h),7.87(t,j＝8.0hz,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),8.37(d,j＝8.1hz,1h),9.10(s,1h).
[0671]
ms m/z(esi):431.2[m h]

.
[0672]
实施例54
[0673]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0674][0675]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0676]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.66(d,j＝6.1hz,3h),2.44-2.56(m,1h),3.03-3.19(m,3h),4.28(s,3h),5.02-5.16(m,1h),7.46(d,j＝5.1hz,1h),7.89(t,j＝7.9hz,1h),8.00(d,j＝7.7hz,1h),8.10(s,1h),8.36(d,j＝8.2hz,1h),8.62(d,j＝5.1hz,1h),9.11(s,1h).
[0677]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0678]
实施例55
[0679]
(s)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0680][0681]
(s)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0682]
ms m/z(esi):442.2[m h]

.
[0683]
实施例56
[0684]
(s)-1-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0685][0686]
(s)-1-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0687]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[0688]
实施例57
[0689]
(s)-1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0690][0691]
(s)-1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0692]
ms m/z(esi):495.2[m h]

.
[0693]
实施例58
[0694]
3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-n-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0695][0696]
3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-n-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0697]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.27-3.34(m,2h),4.22(s,3h),4.31-4.37(m,2h),4.52-4.57(m,2h),7.20-7.24(m,1h),7.82-7.88(m,3h),7.99-8.02(m,1h),8.34-8.37(m,1h),8.42-8.45(m,1h),9.07(s,1h),9.17(s,1h).
[0698]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[0699]
实施例59
[0700]
3-甲氧基-n-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0701][0702]
3-甲氧基-n-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0703]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.57(s,3h),2.86-2.93(m,2h),3.90(s,2h),4.23(s,3h),4.57-4.65(m,2h),7.20-7.24(m,1h),7.81-7.89(m,3h),8.00-8.03(m,1h),8.34-8.37(m,1h),8.42-8.45(m,1h),9.07(s,1h),9.18(s,1h).
[0704]
ms m/z(esi):432.2[m h]

.
[0705]
实施例60
[0706]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0707][0708]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0709]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.41-2.50(m,1h),3.00-3.20(m,3h),4.20(s,3h),5.00-5.10(m,1h),7.73(d,j＝6.4hz,1h),7.83-7.89(m,1h),8.04-8.09(m,1h),8.22(s,1h),8.33-8.37(m,1h),8.85-8.95(m,2h),9.21(s,1h).
[0710]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0711]
实施例61
[0712]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(氧代烷-3-基甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0713][0714]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(氧代烷-3-基甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0715]
ms m/z(esi):487.2[m h]

.
[0716]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.68(d,j＝6.4hz,3h),2.48-2.57(m,2h),3.05-3.16(m,1h),3.21(d,j＝7.8hz,2h),3.52-3.58(m,2h),4.23(s,3h),4.53-4.60(m,2h),4.87-4.93(m,2h),5.12-5.18(m,1h),7.05(d,j＝7.0hz,1h),7.72(d,j＝6.4hz,1h),7.87-7.93(m,2h),8.11-8.16(m,1h),8.39-8.45(m,1h),9.02(s,1h),9.21(s,1h)。
[0717]
实施例62
[0718]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0719][0720]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0721]1h nmr(400mhz,dmso)δ1.52(d,j＝6.4hz,3h),2.35-2.42(m,1h),2.85-2.92(m,1h),2.97-3.10(m,2h),4.19(s,3h),4.45-4.53(m,1h),4.86-4.98(m,4h),4.99-5.07(m,1h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.85-7.90(m,1h),7.97-8.05(m,2h),8.18-8.24(m,1h),9.09(s,1h),9.58(s,1h)；
[0722]
ms m/z(esi):473.2[m h]

.
[0723]
实施例63
[0724]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0725][0726]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0727]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝6.5hz,3h),2.42-2.83(m,7h),2.98-3.13(m,3h),3.80(s,2h),4.23(s,3h),5.00-5.10(m,1h),7.49(d,j＝7.4hz,1h),7.77-7.88(m,3h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,1h),9.13(s,1h),9.21(s,1h)；
[0728]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[0729]
实施例64
[0730]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0731][0732]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0733]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.41-2.70(m,7h),3.00-3.20(m,3h),3.75-3.90(m,2h),4.24(s,3h),5.00-5.05(m,1h),7.84(t,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),8.33-8.37(m,2h),9.06(s,1h),9.21(s,1h)；
[0734]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[0735]
实施例65
[0736]
(s)-1-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0737][0738]
(s)-1-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0739]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[0740]
实施例66
[0741]
(s)-1-(6-(2-(二甲氨基)乙基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0742][0743]
(s)-1-(6-(2-(二甲氨基)乙基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0744]
ms m/z(esi):488.2[m h]

.
[0745]
实施例67
[0746]
(s)-1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0747][0748]
(s)-1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0749]
ms m/z(esi):504.2[m h]

.
[0750]
实施例68
[0751]
(s)-1-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0752][0753]
(s)-1-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备
方法参照实施例1-1。
[0754]
ms m/z(esi):517.2[m h]

.
[0755]
实施例69
[0756]
1-((r)-7-(二甲氨基)-6,7-二氢-5h-环戊基[b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0757][0758]
1-((r)-7-(二甲氨基)-6,7-二氢-5h-环戊基[b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0759]
ms m/z(esi):500.2[m h]

.
[0760]
实施例70
[0761]
1-((s)-7-(二甲氨基)-6,7-二氢-5h-环戊基[b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0762][0763]
1-((s)-7-(二甲氨基)-6,7-二氢-5h-环戊基[b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0764]
ms m/z(esi):500.2[m h]

.
[0765]
实施例71
[0766]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[3,4-b]吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0767][0768]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[3,4-b]吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方
法参照实施例1-1。
[0769]
ms m/z(esi):472.2[m h]

.
[0770]
实施例72
[0771]
(s)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0772][0773]
(s)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0774]
ms m/z(esi):440.2[m h]

.
[0775]
实施例73
[0776]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)-4-氟噻吩-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0777][0778]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)-4-氟噻吩-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0779]
ms m/z(esi):497.2[m h]

.
[0780]
实施例74
[0781]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0782][0783]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0784]
ms m/z(esi):417.2[m h]

.
[0785]
实施例75
[0786]
(s)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0787][0788]
(s)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0789]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.65(d,j＝6.8hz,3h),2.43-2.51(m,1h),3.04-3.20(m,3h),3.97(s,3h),4.07(s,3h),4.19(s,3h),5.05-5.14(m,1h),6.44(d,j＝8.6hz,1h),7.83-7.90(m,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h),8.05-8.10(m,1h),8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.56(s,1h),9.19-9.25(m,1h)；
[0790]
ms m/z(esi):477.2[m h]

.
[0791]
实施例76
[0792]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0793][0794]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0795]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.6hz,3h),2.41-2.50(m,1h),3.01-3.18(m,3h),4.26(s,3h),5.00-5.09(m,1h),7.79-7.92(m,2h),8.09(d,j＝7.6hz,1h),8.14-8.20(m,1h),8.33(d,j＝8.2hz,1h),8.58(s,1h),9.09-9.21(m,2h).
[0796]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0797]
实施例77
[0798]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0799][0800]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0801]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.6hz,3h),2.43-2.49(m,1h),3.01-3.17(m,3h),4.19(s,3h),4.99-5.11(m,1h),7.68-7.73(m,1h),7.83-7.89(m,1h),7.97-8.02(m,1h),8.04-8.09(m,1h),8.21(s,1h),8.33(d,j＝8.0hz,1h),8.80-8.85(m,1h),9.17-9.24(m,1h).
[0802]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0803]
实施例78
[0804]
(s)-1-(4-氰基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0805][0806]
(s)-1-(4-氰基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0807]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.64(d,j＝6.5hz,3h),2.43-2.52(m,1h),3.00-3.20(m,3h),4.28(s,3h),5.00-5.12(m,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.83-7.93(m,1h),8.10-8.13(m,1h),8.33(d,j＝8.0hz,1h),8.59(s,1h),8.76(m,1h),9.06(s,1h),9.17(s,1h).
[0808]
ms m/z(esi):442.2[m h]

.
[0809]
实施例79
[0810]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0811][0812]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0813]
ms m/z(esi):484.2[m h]

.
[0814]
实施例80
[0815]
(s)-1-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0816][0817]
(s)-1-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0818]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝6.6hz,3h),2.42-2.50(m,1h),2.57(s,3h),2.64(s,3h),3.01-3.13(m,3h),4.19(s,3h),5.01-5.08(m,1h),7.17(d,j＝8.2hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.82-7.88(m,1h),8.05(d,j＝7.6hz,1h),8.10(s,1h),8.33(d,j＝8.4hz,1h),9.20-9.25(m,1h).
[0819]
ms m/z(esi):445.2[m h]

.
[0820]
实施例81
[0821]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0822][0823]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0824]
ms m/z(esi):424.2[m h]

.
[0825]
实施例82
[0826]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧杂环乙烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0827][0828]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧杂环乙烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0829]
ms m/z(esi):396.2[m h]

.
[0830]
实施例83
[0831]
(s)-1-乙酰基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0832][0833]
(s)-1-乙酰基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0834]
ms m/z(esi):382.2[m h]

.
[0835]
实施例84
[0836]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0837][0838]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0839]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.6hz,3h),1.68-1.80(m,1h),2.39-2.47(m,1h),2.50-2.61(m,3h),2.79-2.93(m,2h),2.98-3.15(m,3h),3.67-3.79(m,4h),4.11(s,3h),4.12-4.21(m,2h),4.98-5.04(m,1h),7.78-7.86(m,1h),7.96(s,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),9.12-9.18(m,1h).
[0840]
ms m/z(esi):453.2[m h]

.
[0841]
实施例87
[0842]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0843][0844]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0845]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.6hz,3h),2.31-2.48(m,5h),2.49-2.73(m,7h),2.78-2.86(m,2h),2.98-3.17(m,3h),4.04-4.17(m,5h),4.97-5.06(m,1h),7.78-7.86(m,1h),7.94(s,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),9.14-9.19(m,1h).
[0846]
ms m/z(esi):466.2[m h]

.
[0847]
实施例86
[0848]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0849][0850]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0851]
ms m/z(esi):437.2[m h]

.
[0852]
实施例87
[0853]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0854][0855]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0856]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[0857]
实施例88
[0858]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0859][0860]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0861]
ms m/z(esi):452.2[m h]

.
[0862]
实施例89
[0863]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0864][0865]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0866]
ms m/z(esi):452.2[m h]

.
[0867]
实施例90
[0868]
(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0869][0870]
(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0871]
ms m/z(esi):353.2[m h]

.
[0872]
实施例91
[0873]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1,2,5-噁二唑-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0874][0875]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1,2,5-噁二唑-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0876]
ms m/z(esi):408.2[m h]

.
[0877]
实施例92
[0878]
甲基(r)-3-(6-(3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-碳杂草酰氨基《乙二酰氨基》)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸酯
[0879][0880]
甲基(r)-3-(6-(3-甲氧基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-碳杂草酰氨基《乙二酰氨基》)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸酯的制备方法参照实施例1-1。
[0881]
ms m/z(esi):462.2[m h]

.
[0882]
实施例93
[0883]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0884][0885]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0886]
ms m/z(esi):475.2[m h]

.
[0887]
实施例94
[0888]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0889]
[0890]
(s)-1-(5-((二甲氨基)甲基)吡嗪-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0891]
ms m/z(esi):475.2[m h]

.
[0892]
实施例95
[0893]
(s)-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0894][0895]
(s)-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0896]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.48-1.69(m,9h),2.40-2.43(m,1h),2.91-3.13(m,3h),4.17(s,3h),5.00-5.05(m,1h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.75-7.83(m,2h),8.01(s,1h),8.32(d,j＝7.6hz,1h),9.02(s,1h),9.14(s,1h).
[0897]
ms m/z(esi):475.2[m h]

.
[0898]
实施例96
[0899]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0900][0901]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0902]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.68(d,j＝6.4hz,3h),2.51-2.53(m,1h),3.03-3.29(m,3h),4.26(s,3h),5.08-5.11(m,1h),7.88(s,1h),7.98(d,j＝8.6hz,1h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),8.10(s,1h),8.38(s,1h),8.71(s,1h),9.09-9.21(m,2h)；
[0903]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0904]
实施例97
[0905]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0906]
[0907]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0908]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.65(d,j＝6.4hz,3h),2.45-2.51(m,1h),2.87(s,6h),3.05-3.14(m,3h),4.25(s,3h),4.33(s,2h),7.86-7.91(m,1h),8.08-8.14(m,2h),8.15-8.22(m,2h),8.32-8.37(m,1h),8.52(s,1h),8.99(s,1h),9.18(s,1h)；
[0909]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[0910]
实施例98
[0911]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0912][0913]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0914]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.69(d,j＝6.2hz,3h),2.51-2.58(m,1h),3.19-3.30(m,3h),4.27(s,3h),5.16-5.19(m,1h),7.94(s,1h),8.21-8.26(m,2h),8.59(s,1h),8.44(d,j＝7.6hz,1h),8.85(s,1h),9.08-9.12(m,2h)；
[0915]
ms m/z(esi):485.2[m h]

.
[0916]
实施例99
[0917]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-吗啉代吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0918][0919]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-吗啉代吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0920]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝7.2hz,3h),2.42-2.48(m,1h),2.90-3.10(m,3h),3.31-3.36(m,4h),3.90-3.97(m,4h),4.24(s,3h),5.00-5.05(m,1h),7.48(s,1h),7.84-7.90(m,1h),8.08(d,j＝7.6hz,1h),8.24(s,1h),8.34(d,j＝7.6hz,1h),8.45-8.51(m,2h),9.18(s,1h).
[0921]
ms m/z(esi):502.2[m h]

.
[0922]
实施例100
[0923]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0924][0925]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0926]
ms m/z(esi):515.2[m h]

.
[0927]
实施例101
[0928]
(s)-3-(3-甲氧基-4-((6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-1h-吡唑-1-基)吡啶-2,6-二甲酰胺
[0929][0930]
(s)-3-(3-甲氧基-4-((6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-1h-吡唑-1-基)吡啶-2,6-二甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0931]
ms m/z(esi):503.2[m h]

.
[0932]
实施例102
[0933]
(s)-3-甲氧基-1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0934][0935]
(s)-3-甲氧基-1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0936]
ms m/z(esi):447.2[m h]

.
[0937]
实施例103
[0938]
(s)-3-甲氧基-1'-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1'h-[1,4'-联吡唑]-4-甲酰胺
[0939][0940]
(s)-3-甲氧基-1'-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1'h-[1,4'-联吡唑]-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0941]
ms m/z(esi):420.2[m h]

.
[0942]
实施例104
[0943]
(s)-3-甲氧基-1'-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1'h-[1,3'-联吡唑]-4-甲酰胺
[0944][0945]
(s)-3-甲氧基-1'-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1'h-[1,3'-联吡唑]-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0946]
ms m/z(esi):420.2[m h]

.
[0947]
实施例105
[0948]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0949][0950]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0951]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.55(d,j＝6.4hz,3h),2.41(s,6h),2.45(s,1h),2.67(s,1h),3.00-3.13(m,3h),4.11(s,3h),5.00-5.07(m,1h),7.84-7.87(m,2h),8.05(d,j＝7.4hz,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),8.40(s,1h)；
[0952]
ms m/z(esi):406.2[m h]

.
[0953]
实施例106
[0954]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0955][0956]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
吡啶-2-基)-1-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0957]
ms m/z(esi):493.2[m h]

.
[0958]
实施例107
[0959]
(s)-3-甲氧基-1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0960][0961]
(s)-3-甲氧基-1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0962]
ms m/z(esi):447.2[m h]

.
[0963]
实施例108
[0964]
(s)-1-(1,5-二甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0965][0966]
(s)-1-(1,5-二甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0967]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.56(d,j＝6.2hz,3h),2.26(s,3h),2.49-2.51(m,1h),3.05-3.21(m,3h),3.64(s,3h),4.19(s,3h),5.05-5.11(m,1h),7.52(s,1h),7.63(s,1h),7.87-7.89(m,1h),8.01-8.09(m,1h),8.18(s,1h),8.35(d,j＝8.4hz,1h),9.15(s,1h)；
[0968]
ms m/z(esi):461.2[m h]

.
[0969]
实施例109
[0970]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-[0971]
基)-1-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0972][0973]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照
实施例1-1。
[0974]1h nmr(400mhz,dmso)δ1.53(d,j＝6.4hz,3h),2.53-2.56(m,1h),2.82-3.13(m,3h),3.50(s,3h),4.15(s,3h),4.92-5.03(m,1h),6.54(d,j＝8.8hz,1h),7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.92-7.99(m,2h),8.21(d,j＝8.6hz,1h),8.31-8.33(m,1h),8.78(s,1h),9.37(s,1h)；
[0975]
ms m/z(esi):447.2[m h]

.
[0976]
实施例110
[0977]
(s)-1-环丙基-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0978][0979]
(s)-1-环丙基-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0980]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.07-1.18(m,2h),1.23-1.34(m,2h),1.57(d,j＝5.8hz,3h),2.39-2.48(m,1h),2.98-3.17(m,3h),3.43-3.54(m,1h),4.21(s,3h),4.97-5.08(s,1h),7.82-7.88(m,2h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),8.60(s,1h)；
[0981]
ms m/z(esi):380.2[m h]

.
[0982]
实施例111
[0983]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((1r,3s,5s)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0984][0985]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((1r,3s,5s)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0986]
ms m/z(esi):463.2[m h]

.
[0987]
实施例112
[0988]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((1r,3r,5s)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0989][0990]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
吡啶-2-基)-1-((1r,3r,5s)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0991]
ms m/z(esi):463.2[m h]

.
[0992]
实施例113
[0993]
(s)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0994][0995]
(s)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[0996]
ms m/z(esi):460.2[m h]

.
[0997]
实施例114
[0998]
(s)-1-(3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0999][1000]
(s)-1-(3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1001]
ms m/z(esi):419.2[m h]

.
[1002]
实施例115
[1003]
(s)-3-甲氧基-1-(3-甲氧基环丁基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1004][1005]
(s)-3-甲氧基-1-(3-甲氧基环丁基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1006]
ms m/z(esi):424.2[m h]

.
[1007]
实施例116
[1008]
(s)-1-(4-氰基苯甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1009][1010]
(s)-1-(4-氰基苯甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1011]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝7.2hz,3h),2.42-2.48(m,1h),2.98-3.15(m,3h),4.11(s,3h),5.00-5.05(m,1h),5.23(s,2h),7.24(d,j＝7.6hz,2h),7.67(d,j＝7.6hz,2h),7.81-7.85(m,1h),7.98(s,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),8.29(d,j＝7.6hz,1h),9.14(s,1h).
[1012]
ms m/z(esi):455.2[m h]

.
[1013]
实施例117
[1014]
(s)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1015][1016]
(s)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1017]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[1018]
实施例118
[1019]
(s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1020][1021]
(s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1022]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝7.2hz,3h),2.42-2.48(m,1h),2.90-3.10(m,3h),4.15(s,3h),4.95(s,2h),5.00-5.05(m,1h),7.84-7.90(m,1h),8.00-8.12(m,2h),8.29(d,j＝7.6hz,1h),9.10(s,1h).
[1023]
ms m/z(esi):379.2[m h]

.
[1024]
实施例119
[1025]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1026][1027]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1028]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.60(d,j＝6.4hz,3h),2.38-2.47(m,1h),2.94-3.16(m,3h),4.10(s,3h),4.96-5.06(m,1h),5.33(s,2h),7.77-7.85(m,1h),7.99-8.05(m,1h),8.07(s,1h),8.26-8.32(m,1h),8.50-8.61(m,3h),9.14(s,1h)；
[1029]
ms m/z(esi):432.2[m h]

.
[1030]
实施例120
[1031]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1032][1033]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1034]
ms m/z(esi):424.2[m h]

.
[1035]
实施例121
[1036]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1037][1038]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1039]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.62(d,j＝6.4hz,3h),2.42-2.49(m,1h),2.68-2.76(m,2h),2.79-2.86(m,2h),3.03-3.18(m,3h),4.11(s,3h),4.42-4.50(m,1h),4.76(s,2h),4.78(s,2h),5.03-5.10(m,1h),7.79-7.85(m,1h),7.86(s,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),8.31(d,j＝8.2hz,1h),9.13(s,1h)；
[1040]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[1041]
实施例122
[1042]
1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1043][1044]
1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1045]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.62(d,j＝5.3hz,3h),2.39-2.51(m,1h),2.94-3.18(m,3h),3.29-3.37(m,1h),3.54-3.63(m,1h),3.67-3.75(m,2h),3.76-3.84(m,2h),3.93-4.02(m,3h),4.11(s,3h),4.96-5.12(m,1h),7.79-7.86(m,1h),7.94(s,1h),7.99-8.06(m,1h),8.28-8.34(m,1h),9.15(s,1h)；
[1046]
ms m/z(esi):440.2[m h]

.
[1047]
实施例123
[1048]
(s)-1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1049][1050]
(s)-1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1051]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝7.2hz,3h),1.63(s,6h),2.42-2.48(m,1h),2.90-3.10(m,3h),3.75-3.80(m,1h),4.10-4.15(m,6h),4.40-4.46(m,1h),5.00-5.05(m,1h),7.84-7.90(m,1h),7.96(s,1h),8.00-8.12(m,1h),8.29(d,j＝7.6hz,1h),9.14(s,1h).
[1052]
ms m/z(esi):454.2[m h]

.
[1053]
实施例124
[1054]
(s)-3-(3-甲氧基-4-((6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-1h-吡唑-1-基)吡啶-2,6-二甲酰胺
[1055][1056]
(s)-3-(3-甲氧基-4-((6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-1h-吡唑-1-基)吡啶-2,6-二甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1057]
ms m/z(esi):503.2[m h]

.
[1058]
实施例125
[1059]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1060][1061]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1062]
ms m/z(esi):410.2[m h]

.
[1063]
实施例126
[1064]
(s)-3-甲氧基-1,5-二甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1065][1066]
(s)-3-甲氧基-1,5-二甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1067]
ms m/z(esi):368.2[m h]

.
[1068]
实施例127
[1069]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1070][1071]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1072]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.52(d,j＝6.4hz,3h),2.32-2.40(m,1h),2.47-2.50(m,1h),2.90-3.09(m,3h),4.07(s,3h),4.17-4.25(m,1h),4.29-4.36(m,1h),4.40-4.48(m,1h),4.90-5.01(m,1h),7.84-7.89(m,1h),7.94-8.01(m,1h),8.15-8.21(m,1h),8.31(s,1h),9.30(s,1h)；
[1073]
ms m/z(esi):452.2[m h]

.
[1074]
实施例128
[1075]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
基)-6-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺
[1094][1095]
(s)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1096]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.56(d,j＝6.4hz,3h),2.41-2.49(m,1h),2.99-3.14(m,3h),3.77-3.83(m,8h),5.13-5.21(m,1h),7.46(s,1h),7.86-7.94(m,1h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),8.67(s,1h),10.36(s,1h)；
[1097]
ms m/z(esi):407.2[m h]

.
[1098]
实施例132
[1099]
(s)-4-甲氧基-2-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
[1100][1101]
(s)-4-甲氧基-2-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1102]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝6.4hz,3h),2.42-2.49(m,1h),2.68(s,3h),3.01-3.21(m,3h),4.25(s,3h),5.01-5.10(m,1h),7.84(t,j＝8.0hz,1h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),9.44(s,1h)；
[1103]
ms m/z(esi):371.2[m h]

.
[1104]
实施例133
[1105]
(s)-5-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1106][1107]
(s)-5-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1108]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.55(d,j＝6.4hz,3h),2.39-2.47(m,1h),2.97-3.14(m,3h),3.79(s,3h),4.14(s,3h),4.97-5.06(m,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.87(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),8.31(d,j＝8.3hz,1h),8.45(s,1h)；
[1109]
ms m/z(esi):354.2[m h]

.
[1110]
实施例134
[1111]
(s)-4-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[1112][1113]
(s)-4-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1114]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.3hz,3h),2.40-2.48(m,1h),2.98-3.12(m,3h),4.15(s,3h),4.96-5.06(m,1h),6.97-7.06(m,1h),7.84-7.92(m,1h),8.05-8.11(m,1h),8.38-8.44(m,1h),8.64-8.74(m,1h),9.35(s,1h),9.91(s,1h)；
[1115]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[1116]
实施例135
[1117]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异尼克酰胺
[1118][1119]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1120]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[1121]
实施例136
[1122]
(s)-2-氯-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)尼克酰胺
[1123][1124]
(s)-2-氯-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1125]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[1126]
实施例137
[1127]
(s)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-吗啉代嘧啶-2-甲酰胺
[1128][1129]
(s)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-吗啉代嘧啶-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1130]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.56(d,j＝6.4hz,3h),2.39-2.48(m,1h),3.02-3.12(m,3h),3.75-3.87(m,8h),5.05-5.13(m,1h),6.64(d,j＝6.2hz,1h),7.90(t,j＝8.0hz,1h),8.07-8.12(m,1h),8.39(d,j＝6.2hz,1h),8.46(d,j＝8.4hz,1h),10.34(s,1h)；
[1131]
ms m/z(esi):407.2[m h]

.
[1132]
实施例138
[1133]
(s)-6-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基吡啶酰胺
[1134][1135]
(s)-6-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1136]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.61(d,j＝6.4hz,3h),2.40-2.48(m,1h),3.01-3.17(m,3h),4.07(s,3h),5.01-5.08(m,1h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),7.79-7.86(m,1h),7.87-7.96(m,2h),8.11(d,j＝7.8hz,1h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),10.27(s,1h)；
[1137]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[1138]
实施例139
[1139]
(s)-6-氰基-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺
[1140][1141]
(s)-6-氰基-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1142]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝6.4hz,3h),2.44-2.51(m,1h),3.00-3.19(m,3h),4.27(s,3h),4.99-5.07(m,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.90(t,j＝8.0hz,1h),8.10-8.16(m,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),8.75(d,j＝7.8hz,1h),10.26(s,1h)；
[1143]
ms m/z(esi):376.2[m h]

.
[1144]
实施例140
[1145]
(s)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)
吡啶-2-基)甲基吡啶酰胺
[1146][1147]
(s)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1148]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.56(d,j＝6.4hz,3h),2.42-2.52(m,1h),3.01-3.16(m,3h),3.96(s,3h),5.14-5.19(m,1h),7.34-7.39(m,1h),7.88(t,j＝8.0hz,1h),8.06-8.10(m,1h),8.28(d,j＝8.6hz,1h),8.33(d,j＝2.8hz,1h),8.43(d,j＝0.9,8.4hz,1h),10.27(s,1h)；
[1149]
ms m/z(esi):351.2[m h]

.
[1150]
实施例141
[1151]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1152][1153]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1154]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.56(d,j＝6.4hz,3h),2.41-2.49(m,1h),3.01-3.15(m,3h),4.19(s,3h),5.09-5.17(m,1h),7.89(t,j＝8.0hz,1h),8.09(d,j＝7.6hz,1h),8.26-8.30(m,1h),8.39-8.42(m,1h),8.46(d,j＝8.4hz,1h),10.12(s,1h)；
[1155]
ms m/z(esi):352.2[m h]

.
[1156]
实施例142
[1157]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)哒嗪-4-甲酰胺
[1158][1159]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)哒嗪-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1160]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.65(d,j＝6.4hz,3h),2.44-2.53(m,1h),3.01-3.17(m,3h),4.46(s,3h),5.01-5.09(m,1h),7.92(t,j＝8.0hz,1h),8.16(d,j＝7.6hz,1h),8.29(d,j＝4.8hz,1h),8.39(d,j＝8.2hz,1h),9.20(d,j＝4.7hz,1h),10.24(s,1h)；
[1161]
ms m/z(esi):352.2[m h]

.
[1162]
实施例143
[1163]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)尼克酰胺
[1164][1165]
(s)-2-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)尼克酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1166]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.63(d,j＝6.4hz,3h),2.43-2.50(m,1h),3.02-3.16(m,3h),4.28(s,3h),4.99-5.07(m,1h),7.53(d,j＝7.6hz,1h),7.89(t,j＝8.0hz,1h),8.12(d,j＝7.8hz,1h),8.40(d,j＝8.2hz,1h),8.76-8.81(m,1h),10.31(s,1h)；
[1167]
ms m/z(esi):419.2[m h]

.
[1168]
实施例144
[1169]
(s)-1-(3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1170][1171]
(s)-1-(3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1172]
ms m/z(esi):460.2[m h]

.
[1173]
实施例145
[1174]
(s)-1-(1-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1175][1176]
(s)-1-(1-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1177]
ms m/z(esi):460.2[m h]

.
[1178]
实施例146
[1179]
(s)-1-(2-(二甲氨基)-2-羰基乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1180][1181]
(s)-1-(2-(二甲氨基)-2-羰基乙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1182]
ms m/z(esi):425.2[m h]

.
[1183]
实施例147
[1184]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1185][1186]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1187]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.69(d,j＝6.2hz,3h),2.51-2.55(m,1h),3.04-3.27(m,3h),3.43(s,3h),4.21(s,3h),5.10-5.16(m,1h),6.23(d,j＝6.4hz,1h),6.73(d,j＝8.6hz,1h),7.38-7.45(m,1h),8.10-8.21(m,2h),8.38(s,1h),9.17(s,1h)；
[1188]
ms m/z(esi):447.2[m h]

.
[1189]
实施例148
[1190]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1191][1192]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1193]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.55(d,j＝6.4hz,3h),2.41(s,6h),2.45(s,1h),2.67(s,1h),3.00-3.13(m,3h),4.11(s,3h),5.00-5.07(m,1h),7.84-7.87(m,2h),8.05(d,j＝7.4hz,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),8.40(s,1h)；
[1194]
ms m/z(esi):406.2[m h]

.
[1195]
实施例149
[1196]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1197][1198]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1199]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.62(d,j＝6.4hz,3h),1.76(s,6h),2.40-2.48(m,1h),2.53(s,1h),2.99-3.13(m,3h),4.01(s,2h),4.11(s,3h),4.99-5.07(m,1h),7.80-7.85(m,2h),8.02(d,j＝7.6hz,1h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),9.17(s,1h)；
[1200]
ms m/z(esi):420.2[m h]

.
[1201]
实施例150
[1202]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1203][1204]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1205]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.60(d,j＝6.4hz,3h),2.19-2.32(m,1h),2.39-2.48(m,1h),2.51-2.72(m,4h),2.98-3.15(m,4h),3.16-3.29(m,3h),4.12(s,3h),4.80-4.89(m,1h),4.96-5.04(m,1h),7.77-7.85(m,1h),8.02(d,j＝7.6hz,1h),8.05(s,1h),8.29(d,j＝8.2hz,1h),9.11(s,1h)；
[1206]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[1207]
实施例151
[1208]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1209][1210]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1211]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.60(d,j＝6.4hz,3h),2.19-2.32(m,1h),2.40-2.47(m,1h),2.58-2.67(m,1h),2.71-2.79(m,3h),2.98-3.15(m,4h),3.16-3.29(m,3h),4.12(s,3h),4.80-4.89(m,1h),4.96-5.04(m,1h),7.77-7.85(m,1h),8.02(d,j＝7.7hz,1h),8.04(s,1h),8.29(d,j＝8.2hz,1h),9.10(s,1h)；
[1212]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[1213]
实施例152
[1214]
(s)-1-(2-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1215][1216]
(s)-1-(2-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1217]
ms m/z(esi):474.2[m h]

.
[1218]
实施例153
[1219]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(噁丁环-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1220][1221]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-(噁丁环-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1-1。
[1222]
ms m/z(esi):473.2[m h]

.
[1223]
实施例154-1
[1224]
(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1225][1226]
第一步(s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑的合成
[1227][1228]
室温下，(s)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(2g,17.67mmol)，2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(2.04g,19.44mmol)溶于meoh(16ml)中，加入二氯甲烷(4ml)，反应液加热至80℃搅拌5小时，冷却后减压浓缩有机溶剂，粗品溶于甲酸(10ml)中，封管加热至130℃反应12
小时。lcms检测反应完成，冷却至室温后，减压浓缩有机溶剂，加入乙酸乙酯溶解残余物，加入nahco3饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取(300m
×
3)，分离合并有机相并减压浓缩有机溶剂，得到(s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑粗品1.6g，直接用于下一步。
[1229]
ms m/z(esi):123.1[m h]

.
[1230]
第二步(s)-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸的合成
[1231][1232]
室温下，将上一步粗品(s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑(1.6g,13.10mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(373mg,1.39mmol)，联硼酸频那醇酯(4.99g,19.65mmol)溶于正己烷(7.5ml)和thf(7.5ml)中，氮气除氧5分钟，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(461mg,686μmol)，室温搅拌12小时。lcms检测反应完成，减压浓缩有机溶剂后反相柱制备分离得到(s)-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸(1.15g,两步产率39％)。
[1233]
ms m/z(esi):167.2[m h]

.
[1234]
第三步3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基氯的合成
[1235][1236]
冰浴下，3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-羧酸(0.5g,3.52mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入草酰氯(4.39g,34.6mmol)，反应液在冰浴下搅拌5分钟，加入dmf(0.5ml)，室温下搅拌3小时。反应完成后减压浓缩有机溶剂，得到3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基氯粗品600mg，直接用于下一步反应。
[1237]
第四步n-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[1238][1239]
室温下，粗品3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基氯(600mg,3.44mmol)溶于吡啶(6ml)中，加入6-溴吡啶-2-胺(595mg,3.44mmol)，反应室温搅拌10小时。lcms检测显示反应完成，减压浓缩有机溶剂后，正相柱层析分离得到n-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(302mg，两步收率28％)。
[1240]
ms m/z(esi):310.8[m h]

.
[1241]
第五步(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备的合成
[1242][1243]
室温下,n-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(0.24g,771.37μmol),磷酸钾(327mg,1.54mmol)溶于1,4-dioxane(10ml),h2o(2ml)中，加入pd(pph3)4(267mg,231.41μmol)，(s)-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸(256mg,1.54mmol)，氮气除氧三次，反应加热至100℃搅拌12小时后，减压浓缩有机溶剂，反相柱制备分离得到(s)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(96mg，35％)。
[1244]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.50(d,j＝6.2hz,3h),2.28-2.33(m,1h),2.79-2.91(m,2h),3.01-3.09(m,1h),3.81(s,3h),4.11(s,3h),5.05-5.11(m,1h),7.35-7.44(m,1h),7.52(s,1h),7.63-7.69(m,1h),7.83(s,1h),8.07-8.10(m,1h),9.10(s,1h)；
[1245]
ms m/z(esi):353.2[m h]

.
[1246]
实施例154-2
[1247]
(r)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1248][1249]
(r)-3-甲氧基-1-甲基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1250]
ms m/z(esi):353.2[m h]

.
[1251]
实施例155-1
[1252]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1253][1254]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1255]
ms m/z(esi):417.2[m h]

.
[1256]
实施例155-2
[1257]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1258][1259]
(r)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1260]
ms m/z(esi):417.2[m h]

.
[1261]
实施例155
[1262]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1263][1264]
(s)-1-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1265]
ms m/z(esi):473.2[m h]

.
[1266]
实施例157
[1267]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1268][1269]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1270]
ms m/z(esi):430.2[m h]

.
[1271]
实施例158
[1272]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1273][1274]
方法1：(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1275]
方法2：第一步1-(叔-丁基)4-乙基3-甲氧基-1h-吡唑-1,4-二羧酸酯的合成
[1276][1277]
冰水浴下，往1-(叔-丁基)4-乙基3-羟基-1h-吡唑-1,4-二羧酸酯(20.1g,78.4mmol)的thf(150ml)和dmf(150ml)混合溶液里，分批加入nah(4.71g,118mmol,60wt％)，加毕，继续在冰水浴下搅拌1小时，然后缓慢滴加碘甲烷(11.1g,78.4mmol)，撤去冰水浴，在室温下搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩除去thf，往残余液里加入水和乙酸乙酯，萃取分离有机相，用饱和食盐水洗涤多次，合并有机相并干燥，过滤后减压浓缩滤液得到标题化合物1-(叔-丁基)4-乙基3-甲氧基-1h-吡唑-1,4-二羧酸酯(18.8g,89％)粗品，直接用于下步反应。
[1278]
第二步乙基3-甲氧基-1h-吡唑-4-羧酸酯的合成
[1279][1280]
往1-(叔-丁基)4-乙基3-甲氧基-1h-吡唑-1,4-二羧酸酯(18.8g,69.6mmol)的dcm溶液(200ml)里加入tfa(79.3g,696mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相并干燥，过滤后减压浓缩滤液得到粗品标题化合物乙基3-甲氧基-1h-吡唑-4-羧酸酯(7.70g,65％)，直接用于下步反应。
[1281]
ms m/z(esi):171.1[m h]

.
[1282]
第三步乙基3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸酯的合成
[1283][1284]
冰水浴，往乙基3-甲氧基-1h-吡唑-4-羧酸酯(7.70g,45.3mmol)的thf溶液(100ml)里分批加入nah(2.71g)，然后在该温度下搅拌1小时，缓慢滴加入pmb-cl(7.09g,45.3mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩有机溶剂，再用乙酸乙酯和饱和食盐水分液，分离有机相并干燥，过滤后减压浓缩滤液，柱层析分离得到标题化合物乙基3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸酯(8.80g,67％)。
[1285]
ms m/z(esi):291.1[m h]

.
[1286]
第四步3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸的合成
[1287][1288]
往乙基3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸酯(11.0g,37.9mmol)的甲醇(50ml)和水(50ml)混合溶液里，加入一水合氢氧化锂(4.54g)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸调节ph至弱酸性，析出固体，过滤后干燥得标题化合物3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸(6.97g,70％)。
[1289]
ms m/z(esi):263.1[m h]

.
[1290]
第五步3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羰基氯化的合成
[1291][1292]
冰浴下，3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羧酸(200mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(960mg,7.6mmol)，反应液在冰浴下搅拌5分钟，滴入一滴dmf，室温搅拌3小时。减压浓缩反应液，得3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羰基氯化粗品214mg，直接用于下一步反应。
[1293]
第六步n-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[1294][1295]
室温下，粗品3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-羰基氯化(214mg)溶于吡啶(6ml)中，加入6-溴吡啶-2-胺(132mg,0.76mmol)，室温搅拌2小时。减压浓缩有机溶剂后正相柱层析分离得到n-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(170mg,53％)。
[1296]
ms m/z(esi):417.2[m h]

.
[1297]
第七步(s)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[1298][1299]
室温下，n-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(380mg,0.91mmol)与磷酸钾(386mg,1.82mmol)混合于1,4-dioxane(10ml)和h2o(2ml)中，加入pd(pph3)4(316mg,0.27mmol)和(s)-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)
基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1311][1312]
(s)-1-环丙基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1313]
ms m/z(esi):379.2[m h]

.
[1314]
实施例160
[1315]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧杂环戊烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1316][1317]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧杂环戊烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1318]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.52(d,j＝6.4hz,3h),2.32-2.39(m,1h),2.94-3.11(m,3h),4.17(s,3h),4.99-5.05(m,2h),5.08-5.18(m,3h),5.27-5.35(m,1h),7.28-7.32(m,1h),7.52-7.57(m,1h),7.68-7.74(m,1h),8.00(s,1h),8.13(d,j＝8.2hz,1h),9.10-9.15(m,1h)；
[1319]
ms m/z(esi):395.2[m h]

.
[1320]
实施例161
[1321]
(s)-1-乙酰基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1322][1323]
(s)-1-乙酰基-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1324]
ms m/z(esi):381.2[m h]

.
[1325]
实施例162
[1326]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1327][1328]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1329]
ms m/z(esi):452.2[m h]

.
[1330]
实施例163
[1331]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1332][1333]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1334]
ms m/z(esi):436.2[m h]

.
[1335]
实施例164
[1336]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1337][1338]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1339]
ms m/z(esi):408.2[m h]

.
[1340]
实施例165
[1341]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1342][1343]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1344]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[1345]
实施例166
[1346]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1347][1348]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1349]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[1350]
实施例167
[1351]
(s)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1352][1353]
方法1：(s)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1354]
方法2：
[1355][1356]
室温下，(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(30mg,0.088mmol)，1-溴-2-甲基丙烷-2-醇(27mg,0.18mmol)，碳酸铯(58mg,0.18mmol)和碘化钾(15mg,0.088mmol)混合于dmf(1ml)中，升温至120℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后正相柱层析分离得到(s)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(8mg,20％)。
[1357]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.21(s,6h),1.52(d,j＝6.6hz,3h),2.32-2.40(m,1h),2.87-3.18(m,3h),3.96(s,2h),4.12(s,3h),5.10-5.17(m,1h),7.29(s,1h),7.55(s,1h),7.69-7.74(m,1h),7.92(s,1h),8.13(d,j＝8.2hz,1h),9.09(s,1h)；
[1358]
ms m/z(esi):411.2[m h]

.
[1359]
实施例168
[1360]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1361][1362]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1363]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.53(d,j＝6.2hz,3h),2.23-2.33(m,6h),2.42-2.53(m,2h),2.63-2.68(m,1h),2.97-3.09(m,1h),3.31-3.39(m,2h),4.13(s,3h),7.30(s,1h),7.60-7.66(m,1h),7.76-7.83(m,1h),7.88(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),9.10-9.16(m,1h)
[1364]
ms m/z(esi):405.2[m h]

.
[1365]
实施例169
[1366]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1367][1368]
(s)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例154-1。
[1369]
ms m/z(esi):405.2[m h]

.
[1370]
实施例170
[1371]
(s)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1372][1373]
(s)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1374]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[1375]
实施例171
[1376]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-羰基环己基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1377][1378]
(s)-3-甲氧基-n-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-羰基环己基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1379]
ms m/z(esi):435.2[m h]

.
[1380]
实施例172
[1381]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((s)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1382][1383]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((s)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1384]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[1385]
实施例173
[1386]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1387][1388]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1389]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[1390]
实施例174
[1391]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1392][1393]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1394]
ms m/z(esi):449.2[m h]

.
[1395]
实施例175
[1396]
1-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1397][1398]
1-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施158。
[1399]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[1400]
实施例176
[1401]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(((s)-噁丁环-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1402][1403]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(((s)-噁丁环-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1404]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[1405]
实施例177
[1406]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(((r)-噁丁环-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1407][1408]
3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(((r)-噁丁环-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1409]
ms m/z(esi):409.2[m h]

.
[1410]
实施例178
[1411]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1412]
[1413]
1-((2r,4r,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1414]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[1415]
实施例179
[1416]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1417][1418]
1-((2r,4s,6s)-2,6-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1419]
ms m/z(esi):451.2[m h]

.
[1420]
实施例180
[1421]
1-((1r,3r,5s)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1422][1423]
1-((1r,3r,5s)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1424]
ms m/z(esi):449.2[m h]

.
[1425]
实施例181
[1426]
1-((1r,3s,5s)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1427][1428]
1-((1r,3s,5s)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1429]
ms m/z(esi):449.2[m h]

.
[1430]
实施例182
[1431]
1-((1r,3s)-3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1432][1433]
1-((1r,3s)-3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1434]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[1435]
实施例183
[1436]
1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1437][1438]
1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-甲氧基-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1439]
ms m/z(esi):418.2[m h]

.
[1440]
实施例184
[1441]
3-甲氧基-1-((1r,3s)-3-甲氧基环丁基)-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1442][1443]
3-甲氧基-1-((1r,3s)-3-甲氧基环丁基)-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1444]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[1445]
实施例185
[1446]
3-甲氧基-1-((1s,3r)-3-甲氧基环丁基)-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1447][1448]
3-甲氧基-1-((1s,3r)-3-甲氧基环丁基)-n-(6-((s)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡咯
并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备方法参照实施例158。
[1449]
ms m/z(esi):423.2[m h]

.
[1450]
生物学测试评价
[1451]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[1452]
测试例1、本发明化合物对lrrk2激酶抑制活性的测定
[1453]
1.实验目的：
[1454]
测试本发明化合物对lrrk2激酶的抑制活性。
[1455]
2.实验试剂和仪器：
[1456]
2.1实验仪器：
[1457]
离心机(5810r)购自eppendorf公司；
[1458]
移液器购自eppendorf或rainin公司；
[1459]
酶标仪购自美国biotek公司，型号为synergyh1全功能酶标仪。
[1460]
2.2实验试剂：
[1461]
lrrk2(g2019s)购自signalchem，货号l10-12gg-05；
[1462]
lrrk2,active(wt)购自signalchem，货号l10-11g-05；
[1463]
lrrktide购自signalchem，货号l10-58；
[1464]
adp-glo试剂盒购自promega，货号v9102；
[1465]
384孔板购自perkin elmer，货号6007299；
[1466]
bsa购自sigma，货号b2064-100g；
[1467]
tris-hcl购自thermofisher，货号15567027；
[1468]
mgcl2购自sigma，货号m1028-100ml。
[1469]
3.实验方法：
[1470]
本实验采用promega公司的adp-glo激酶测定方法，激酶lrrk2在底物lrrktide和atp存在的条件下发生催化反应，atp生成adp，通过测定反应中adp的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对对lrrk2 wt/g2019s激酶活性抑制的半数抑制浓度ic
50
。具体实验操作如下：
[1471]
激酶反应在白色384孔板中进行，每孔加入2μl用激酶反应液(40mmol/l tris-hcl,10mmol/l mgcl2,and 0.1μg/μl bsa)稀释的不同浓度的化合物(10000nm起始，3倍稀释，11个浓度)，然后每孔加入2μl用激酶反应液稀释的0.1-2nm lrrk2激酶溶液，所有孔加入4μl用激酶反应液配制的0.1-2μg/μl底物lrrktide，最后加入2μl用反应液稀释的10-100μm atp溶液启动反应，室温反应60-120分钟后，每孔加入10μl adp-glo试剂室温反应30-60分钟以去除反应中多余的atp，后每孔加入20μl激酶检测试剂，室温避光反应10-30分钟后用biotek synergy h1酶标仪检测化学发光值。
[1472]
4.实验处理方法：
[1473]
通过于板上阳性对照孔(溶媒对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)
×
100}。使用graphpad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出ic
50
值。
[1474]
5.实验结果：
[1475]
通过以上方案得出本发明所示的化合物在lrrk2激酶活性试验中显示出约0.1nm至1000nm(ic
50
)的生物活性。具体实验结果如表1所示：
[1476]
表1本发明实施例化合物的lrrk2激酶活性
[1477]
[1478]
[1479][1480]
6.实验结论：
[1481]
以上数据显示，本发明实施例化合物对lrrk2激酶具有较强的抑制活性。
[1482]
测试例2、本发明化合物对rock1和rock2激酶抑制活性的测定
[1483]
1.实验目的：
[1484]
该测试例的目的是测试化合物对rock1和rock2激酶的抑制活性。
[1485]
2.实验试剂和仪器：
[1486]
2.1实验仪器：
[1487]
离心机(avanti j-15r)购自beckman coultre公司；
[1488]
生化培养箱(spx-100b-z)购自上海博迅；
[1489]
自动微孔移液器购(prc384u)购自biotek；
[1490]
envision酶标仪(2104multilabel reader)购自perkin elmer；
[1491]
超声波纳升液体处理系统(echo550)购自labcyte。
[1492]
2.2实验试剂：
[1493]
rock1(carna,货号01-109)；
[1494]
rock2(carna,货号01-110)；
[1495]
fam标记的多肽(peptide10)(invitrogen，货号xp116583)；
[1496]
atp(sigma,货号a7699-1g)；
[1497]
dmso(sigma,货号d2650)；
[1498]
edta(sigma,货号e5134)；
[1499]
96孔板(corning,货号3365)；
[1500]
384孔板(pe,货号6008289)；
[1501]
adp-glo试剂盒(promega,货号v9102/3)；
[1502]
星形孢菌素(staurosporine)(selleck,货号s1421)；
[1503]
tris-hcl，ph7.5(sigma，货号t2319-1l)；
[1504]
mgcl2(sigma，货号m2670-500g)。
[1505]
3.实验方法：
[1506]
本实验采用promega公司的adp-glo激酶测定方法，激酶rock1和rock2在底物fam标记的多肽和atp存在的条件下发生催化反应，atp生成adp，通过测定反应中adp的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对rock1和rock2激酶活性抑制的半数抑制浓度ic
50
。具体实验操作如下：
[1507]
激酶反应在384孔板中进行，激酶反应液为40mmol/l trishcl,20mmol/l mgcl2,0.1％bsa,and 1mm dtt。每孔加入50nl用dmso稀释的不同浓度的化合物，然后每孔加入2.5μl用激酶反应液稀释的2x rock1或rock2激酶溶液，所有孔加入2.5μl用激酶反应液配制的2x底物fam标记的多肽和atp的混合液，室温反应60分钟后，每孔加入5μl adp-glo试剂室温反应180分钟以去除反应中多余的atp，后每孔加入10μl激酶检测试剂，室温避光反应30分钟后用envision酶标仪检测化学发光值。
[1508]
4.实验处理方法：
[1509]
通过于板上阳性对照孔(溶媒对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)
×
100}。将浓度和抑制率在xlfit中4参数拟合法计算出ic
50
值。
[1510]
5.实验结果：
[1511]
通过以上方案得出本发明所示的化合物在rock1和rock2激酶活性试验中显示出约0.1nm至1000nm(ic
50
)的生物活性。具体实验结果如表2和表3所示：
[1512]
表2本发明中实施例化合物rock1激酶活性
[1513]
[1514][1515]
表3本发明中实施例化合物rock2激酶活性
[1516]
[1517][1518]
6.实验结论：
[1519]
以上数据显示，本发明实施例化合物对rock1和rock2激酶具有较强的抑制活性。
[1520]
测试例3、本发明化合物对mc38细胞中lrrk2磷酸化水平的影响
[1521]
1.实验目的：该测试例的目的是测试化合物对mc38细胞中lrrk2磷酸化水平的抑制活性。
[1522]
2.实验试剂和仪器
[1523]
2.1实验仪器
[1524]
移液器购自eppendorf或rainin公司；
[1525]
离心机购自eppendorf公司；
[1526]
组织研磨仪购自上海净信实验设备科技部；
[1527]
蛋白电泳设备购自biorad公司；
[1528]
半干转膜仪购自biorad公司；
[1529]
蛋白成像系统购自biorad公司，型号为chemidoc
tm
mp；
[1530]
干式恒温器购自杭州澳康盛仪器有限公司。
[1531]
2.2实验细胞
[1532]
mc38细胞购自广州吉妮欧生物科技有限公司。
[1533]
2.3实验试剂
[1534]
[1535][1536]
3.实验方法
[1537]
选取plrrk2高表达的mc38细胞使用含10％fbs的1640培养基培养至融合度为80％左右，收集mc38细胞，将细胞配制成1x106/ml的细胞悬液，种在24孔板中，每孔1ml。细胞贴壁培养过夜后，加入不同浓度的化合物溶液，化合物起始浓度为1um，3倍稀释，6个剂量，放入37℃，5％co2培养箱孵育2个小时后，去掉培养液，加入pbs清洗一遍后，细胞板每孔加入80μl的蛋白裂解液(nupage
tm
lds sample buffer(4
×
)，sample reducing agent(10
×
))并配制成蛋白上样液。将蛋白上样液放入干式恒温器，100℃孵育10分钟，使蛋白变性。变性后的蛋白用120v电压进行凝胶电泳，完成后采用半干转膜仪进行转膜，后将pvdf膜用封闭液封闭1小时，4℃孵育一抗过夜(anti-lrrk2(phospho s935)抗体1：1000稀释，anti-lrrk2抗体1：1000稀释，gapdh抗体1:5000稀释，使用tbst清洗后室温孵育二抗1小时(680rd goat anti-rabbit igg(h l)1：3000稀释，800cw goat anti-mouse igg(h l)1:3000稀释)，使用tbst清洗后，将膜放入biorad成像仪中在680nm以及800nm通道下进行荧光成像。
[1538]
4.实验处理方法：
[1539]
通过于imagej软件对western blot条带进行灰度分析，用灰度值计算每个浓度的抑制率。使用graphpad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出ic
50
值。
[1540]
5.实验结果：
[1541]
通过以上方案得出本发明所示的化合物在mc38plrrk2试验中显示出的细胞学活性见表4。
[1542]
表4本发明中实施例化合物细胞学活性
[1543]
[1544][1545]
6.实验结论：
[1546]
以上数据显示，本发明实施例化合物对mc38细胞中lrrk2磷酸化水平具有较强的抑制活性。
[1547]
测试例4、本发明化合物小鼠药代动力学测定
[1548]
1.研究目的：
[1549]
以balb/c小鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆和脑药代动力学行为。
[1550]
2.试验方案
[1551]
2.1试验药品：
[1552]
本发明化合物，自制。
[1553]
2.2试验动物：
[1554]
balb/c mouse，雄性。
[1555]
2.3给药：
[1556]
balb/c小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10ml/kg。
[1557]
2.4药物配制：
[1558]
口服给药药物配制：0.5％cmc-na(1％吐温80)。
[1559]
称取5g羟乙基纤维素(hec，cmc-na，粘度：800-1200cps)，溶于1000ml纯净水，加入10g tween80，混合搅拌均匀成澄清溶液。
[1560]
称取本发明化合物加入4-ml玻璃瓶，加入2.4ml该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为0.5mg/ml。
[1561]
2.5样品采集：
[1562]
实验动物co2安乐死后，于给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采心脏血和脑组织，血液置于edta-2k试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，脑组织用预冷pbs冲洗后，擦干，称重，均于-80℃保存；给药后4h进食。
[1563]
2.6样品处理：
[1564]
1)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀,混合后3500
×
g离心5～20分钟，脑组织稀释匀浆离心。
[1565]
2)取处理后上清溶液100ul进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度。
[1566]
2.7液相分析
[1567]
·
液相条件：shimadzu lc-20ad泵；
[1568]
·
质谱条件:ab sciex api 4000质谱仪；
[1569]
·
色谱柱：phenomenex gemiu 5um c18 50
×
4.6mm；
[1570]
·
移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈；
[1571]
·
流速：0.8ml/min；
[1572]
·
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
[1573][1574]
3.试验结果与分析
[1575]
药代动力学主要参数用winnonlin 8.1计算得到，小鼠药代实验结果见表5：
[1576]
表5小鼠药代实验结果
[1577][1578]
4.试验结论：
[1579]
本发明实施例小鼠药代实验结果显示，本发明实施例化合物具有良好的脑内暴露。
[1580]
测试例5、本发明化合物对小鼠大脑皮层lrrk2磷酸化水平的影响
[1581]
1.实验目的：该测试例的目的是测试化合物单次口服给药后对小鼠大脑皮层lrrk2磷酸化水平的影响。
[1582]
2.实验试剂和仪器
[1583]
2.1实验仪器
[1584]
移液器购自eppendorf或rainin公司；
[1585]
离心机购自eppendorf公司；
[1586]
组织研磨仪购自上海净信实验设备科技部；
[1587]
蛋白电泳设备购自biorad公司；
[1588]
半干转膜仪购自biorad公司；
[1589]
酶标仪购自biotek公司，型号是synergy h1；
[1590]
蛋白成像系统购自biorad公司，型号为chemidoc
tm
mp；
[1591]
干式恒温器购自杭州澳康盛仪器有限公司。
[1592]
2.2实验试剂
[1593]
[1594][1595]
3.实验方法
[1596]
化合物使用0.5％cmc-na(1％tween 80)处方下配置成混悬溶液，并以10ml/kg体积给药。小鼠口服灌胃给予不同剂量的化合物溶液(1、10、100mg/kg)，并用不给药组(blank)进行对照。给药2小时后对小鼠进行过量二氧化碳安乐死。安乐死后立即解剖小鼠大脑并取出大脑皮层部分，将其放入ep管中并冷冻于干冰中。采用western blot方法分析大脑皮层中lrrk2 ser935的磷酸化水平，每管皮层中加入1ml预冷的组织裂解液(50mm tris、150mm nacl、1mm edta、1.25％chaps、1％triton x-100、phosstop、edta-free protease inhibitor)，放入钢珠用组织研磨仪进行研磨后，放在冰上孵育30分钟，再放入预冷的离心机12000rpm，4℃离心20分钟。取蛋白上清，用bca试剂盒进行定量后，用10xsample reducing agent、4xnupage
tm
lds sample buffer以及1x组织裂解液配制成浓度相同的蛋白上样液，将蛋白上样液放入干式恒温器，100℃孵育10分钟，使蛋白变性。变性后的蛋白用120v电压进行凝胶电泳，完成后采用半干转膜仪进行转膜，后将pvdf膜用封闭液封闭1小时，4℃孵育一抗过夜(anti-lrrk2(phospho s935)抗体1：1000稀释，anti-lrrk2抗体1：1000稀释，gapdh抗体1:5000稀释)，使用tbst清洗后室温孵育二抗1小时(680rd goat anti-rabbit igg(h l)1：3000稀释，800cw goat anti-mouse igg(h l)1:3000稀释)，使用tbst清洗后，将膜放入biorad成像仪中在680nm以及800nm通道下进行荧光成像。
[1597]
4.实验结果
[1598][1599]
5.实验结论
[1600]
化合物可在1mpk起就能降低小鼠大脑皮层lrrk2的磷酸化水平，并有良好的剂量相关性，在10mpk时到最大抑制程度。
[1601]
测试例6、本发明化合物对新西兰大白兔降眼压药效研究
[1602]
1.实验目的：
[1603]
本实验的目的是评估本发明化合物滴眼给药对正常眼压兔的降眼压作用。
[1604]
2.实验动物：
[1605]
新西兰大白兔(oryctolagus cuniculus)，雄性3-4月龄，体重2.1-3.3千克，普通级，10只/组。
[1606]
3.实验仪器及实验试剂：
[1607]
名称供应商/制造商型号电子天平metler toledoxp205ph试纸sigma010b164786眼压计icaretonovet微量移液器艾本德research
[1608]
名称供应商/制造商批号磺丁基-β-环糊精(sbe-β-cd)昆山瑞斯克化工原料有限公司20210102灭菌注射用水苏州市九顺堂药房有限公司2001030105氯化钠注射液苏州市九顺堂药房有限公司2006150110
[1609]
实验方法过程：
[1610]
实验设计：雄性新西兰大白兔，根据体重进行随机分组，10只/组。每组动物左眼给予溶媒或本发明化合物、进行滴眼给药，50μl/眼，给药1次，右眼不进行给药；在给药前和给药后1、2、4、6、8、10小时各组动物双眼分别测量1次眼压。实验设计分别如下表所示：
[1611][1612][1613]
给药途径：供试品采用局部滴眼给药；滴眼给药为拟用临床给药途径。
[1614]
给药方法：用微量移液器，吸取50μl溶媒、本发明化合物将液体滴入结膜囊内，轻
轻闭合上下眼睑几次。
[1615]
眼压测量：保定好动物，将tonovet眼压计的探针垂直于测定眼，至少测量3次眼压直至动物眼压稳定(波动范围≤3mm hg)，最后三次测定的眼压平均值作为最终的眼压值。
[1616]
4.数据收集和分析:
[1617]
对于本试验中采集的眼压数据，将采用以下统计方法：
[1618]
除非下文另有说明，所有报告的数值型数据(由provantis和/或lims直接收集和分析的数据除外)均使用microsoft excel软件进行组平均值以及标准差计算。将对每个时间点/段采集的数据做上述描述性统计，并根据要分析的变量和数据的分类变量(如性别、测量时段、和其它相关变量)来决定描述性统计的进一步细分，例数小于3的组不需要进行统计分析。
[1619]
当组数大于2时，需在0.05显著水平下，使用levene’s检验方法进行组间方差齐性分析。如组间差异不显著(p》0.05)，使用单因素方差分析(anova)。如此时差异显著(p≤0.05)，则使用dunnett’s检验方法进行不同剂量组与对照组之间的两两比较。
[1620]
当levene’s检验方法表明有显著性差异(p≤0.05)，且组内仅有正值，则进行log转换。当转换后的数据方差齐性分析仍有显著性差异(p≤0.05)或数据中有零和/或负数，则使用非参数的kruskal-wallis检验进行组间比较。当kruskal-wallis检验结果为差异显著时(p≤0.05)，使用dunnett’s test on ranks进行组间的两两比较。
[1621]
当仅有2组进行比较时，使用上述的levene’s检验，但是需用双样本t-检验代替anova，wilcoxon rank-sum检验代替kruskal-wallis，无需进行dunnett’s检验或dunnett’s test on ranks检验。
[1622]
在0.05显著水平下，通过配对t检验对所有组动物的右眼和左眼眼压进行比较，显著性结果(p≤0.001,p≤0.01,or p≤0.05)均需体现在报告中。
[1623]
在0.05显著水平下，通过双边检验进行组间两两比较，显著性结果报告为p≤0.001、p≤0.01或p≤0.05，p代表观察到的概率。
[1624]
5.实验结果:
[1625]
本试验过程中，在给药前，首先对动物进行眼压测量适应性训练，未观察到异常眼压。
[1626]
实验结果如下表6和表7所示：
[1627]
表6本发明化合物对各组动物左眼眼压的影响
[1628][1629]
注：组间左眼眼压用双边t-test分析，*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001,p value(与vehicle组相比较)。
[1630]
实验结果显示本发明的化合物具有较为显著的降眼压作用。
[1631]
表7各组实验动物左右眼眼压对比
[1632][1633]
接表7各组实验动物左右眼对比
[1634][1635]
与未给药眼(右眼)相比，溶媒对照组左眼给药后1、2、4、6、8、10小时，眼压均无统计学差异，表明测试系统可靠，无干扰眼压测试的因素；且本发明化合物的降眼压作用持续时间较长。