一种手性二茂铁衍生物的制备方法与流程

1.本发明涉及一种(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺及(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺的制备方法。


背景技术：

2.其中，式(ⅳ)所示化合物是合成二茂铁基手性膦配体的一个关键中间体，具体结构式如下：
[0003][0004]
目前已有专利(cn103755748 a、cn108409802 a、cn103570770 a)报道了该中间体的合成方法，上述专利公布了以下路线：
[0005]
以上的方法是以乙酰基二茂铁为原料，经不对称氢化后先得到手型醇，再酯化，氨解得到(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺，或是以乙酰基二茂铁为原料，经硼氢化钠还原得到手型醇，再酯化，氨解得到1-二茂铁基乙基二甲胺，再经酒石酸拆分得到(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺。但是两条这条路线存在以下问题：1)手性催化剂价格比较昂贵；2)反应条件比较苛刻；3)拆分时收率低，增加了生产成本。


技术实现要素：

[0006]
针对上述问题，本发明提供了一种将式(ⅰ)所示1-二茂铁基乙醇为原料制备式(ⅱ)所示(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法：
[0007][0008]
其中，所述r选自乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基，苯基，苄基等；
[0009]
所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α-糜蛋白酶、碱性蛋白酶、诺维信435、诺维信adl、酯酶等其中的一种或几种。
[0010]
进一步地，所述酶催化拆分反应的温度为10℃～70℃，优选45℃～55℃；
[0011]
酶催化拆分反应的时间为4～96小时，优选18～48小时，最优选24-28小时。
[0012]
进一步地，所述酶催化拆分反应是在有机溶剂体系中进行的。
[0013]
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种。
[0014]
进一步地，所述式(ⅰ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选50:1～10:1，最优选20:1。
[0015]
进一步地，所述式(ⅰ)所示化合物与溶剂的质量体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:15。
[0016]
进一步地，所述步骤(1)中酶拆分1-二茂铁基乙醇得到的混合物无需进行分离纯化，可直接与二甲胺水溶液反应得到终产物(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
[0017]
进一步地，所述式(ⅱ)所示化合物的光学纯度大于98％，式(ⅲ)所示化合物的光学纯度大于95％。
[0018]
试验结果证明，本发明可以有效制备出目标化合物，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。
[0019]
利用前述制备(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法，本发明进一步提供了一种制备式(
ⅷ
)所示(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法：
[0020][0021]
其中，；
[0022]
(1)按照前述的拆分方法制备得到式(ⅳ)化合物；
[0023]
(2)式(ⅳ)化合物经酯化，氨解得到(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
[0024]
该方法是以二茂铁乙醇为原料，经酶拆分的混合物再与二甲胺反应得到(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺。该方法具有反应条件温和、选择性高，成本低廉等优点，有效解决了现有技术制备该化合物存在的问题，可实现大规模工业生产。
[0025]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0026]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0027]
实施例1
[0028]
将1-二茂铁基乙醇(50g)溶解在甲基叔丁基醚(250ml)中，加入猪胰脂肪酶(5g)，醋酸乙烯酯(20g)，55℃搅拌24小时后，式(ⅱ)化合物的ee＝99.5％，(s)-1-二茂铁基乙醇ee＝98％，终止反应，反应液浓缩至干，旋干，加入甲醇(250ml),缓慢滴加30％的二甲胺水溶液(25g)，室温反应2小时，反应液用酸调节ph＝4,加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取出(s)-1-二茂铁基乙醇，水相再用氢氧化钠调节ph＝10，加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，得(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺(20g，ee＝99％，hplc＝99％)。
[0029]
实施例2
[0030]
将1-二茂铁基乙醇(50g)溶解在二氯甲烷(250ml)中，加入诺维信435(5g)，醋酸乙烯酯(20g)，55℃搅拌18小时后，式(ⅱ)化合物的ee＝99.3％，(s)1-二茂铁基乙醇ee＝99.2％，终止反应，反应液浓缩至干，旋干，加入甲醇(250ml),缓慢滴加30％的二甲胺水溶液(25g)，室温反应2小时，反应液用酸调节ph＝4,加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取出(s)1-二茂铁基乙醇，水相再用氢氧化钠调节ph＝10，加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取，有机相干燥，浓缩，得(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺(21.5g，ee＝99％，hplc＝99％)
[0031]
实施例3
[0032]
将1-二茂铁基乙醇(50g)溶解在二氯甲烷(250ml)中，加入诺维信435(5g)，苯甲酸乙烯酯(20g)，45℃搅拌24小时后，式(ⅱ)化合物的ee＝98.5％，(s)1-二茂铁基乙醇ee＝98.7％，终止反应，反应液浓缩至干，旋干，加入甲醇(250ml),缓慢滴加30％的二甲胺水溶液(25g)，室温反应2小时，反应液用酸调节ph＝4,加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取出(s)1-二茂铁基乙醇，水相再用氢氧化钠调节ph＝10，加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取，有机相干燥，浓缩，得(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺(21g，ee＝98.6％，hplc＝99％)
[0033]
实施例4
[0034]
将1-二茂铁基乙醇(50g)溶解在异丙醚(250ml)中，加入诺维信adl(5g)，丙酸乙烯酯(20g)，45℃搅拌24小时后，式(ⅱ)化合物的ee＝99.5％，(s)1-二茂铁基乙醇ee＝98.7％，终止反应，反应液浓缩至干，旋干，加入甲醇(250ml),缓慢滴加30％的二甲胺水溶液(25g)，室温反应2小时，反应液用酸调节ph＝4,加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取出(s)1-二茂铁基乙醇，水相再用氢氧化钠调节ph＝10，加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取，有机相干燥，浓缩，得(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺(22g，ee＝98.6％，hplc＝99％)
[0035]
实施例5(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺的制备
[0036]
取实施例4中得到的(s)1-二茂铁基乙醇(26.5g)，加入二氯甲烷(100ml)，乙酸酐(12g)，四二甲氨基吡啶(0.02g)，室温搅拌2小时，反应液浓缩至干，加入甲醇(100ml)，缓慢滴加二甲胺溶液(25g)，室温反应2小时，加入水(200ml)，甲基叔丁基醚(100ml)，分液，有机相干燥，浓缩，得(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺(22g，ee＝98.6％，hplc＝99％)。
[0037]
综上所述，本发明异构体混合物的拆分方法，可以有效制备(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺，同时，也能得到(s)-1-二茂铁基乙基二甲胺。具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。