一种一锅法合成吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法与流程

一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法
技术领域
[0001]
本发明涉及药物中间体合成技术领域，特别是涉及一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法。


背景技术：

[0002]
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(分子式c6h6n4)，是合成抗病毒药物瑞德西韦的中间体，瑞德西韦是一种腺苷类似物的单磷酰胺盐前药，其作用机理为：药物在人体内三磷酸化，抑制依赖rna的rna合成酶，从而阻断病毒rna的复制，具有广谱抗病毒活性(nature,2016,581,381)，主要用于抑制病毒感染。
[0003]
目前工业上制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法一般有两种。
[0004]
一种是利用肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃作为起始物料通过四步制备得到，此方法采用的原材料昂贵，合成步骤复杂，总产率较低，限制了其大规模制备和应用；
[0005]
另一种是利用一氯胺和氢化钠为原料合成联胺，其反应方程式为：
[0006][0007]
该工艺需要添加高活性的氢化钠，容易发生剧烈反应，引起燃烧或爆炸，在生产中操作安全性低；且一氯胺含量难以控制，产生的联胺需要分离后才能进行下一步反应，生产成本高昂，不具备环保优势。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法联苯肼酯中杂质的测定方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
[0009]
本发明是通过以下技术方案实现的：
[0010]
一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其反应方程式如下：
[0011][0012]
具体包括如下步骤：
[0013]
s1、将2-氰基吡咯、羟胺磺酸加入无水乙醇中，调节溶液温度为5～20℃，再逐滴加入乙醇钠乙醇溶液，滴加完毕后10～20℃保温搅拌5～6h，进行反应；
[0014]
s2、反应完成后，过滤反应液并收集滤液，用乙酸调节溶液ph至5～6，再加入醋酸甲脒和碳酸钾，升温后保温反应15h，反应完成后，将溶液冷却至室温，浓缩除去乙醇，加入水搅拌过滤得到滤饼，滤饼烘干即为粗产物；
[0015]
s3、将粗产品加入水中，用浓盐酸调节溶液ph至2～3，搅拌至固体完全溶解后，加入活性炭，升温后保温反应2h，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤得到滤液，用20％的naoh调节滤液ph至9～10，过滤并收集滤饼，滤饼烘干即得目标吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
[0016]
优选的，反应原料中，2-氰基吡咯与羟胺磺酸、醋酸甲脒、碳酸钾、乙醇钠的摩尔比为1：2.0～2.5：2.5～3.0：2.0～3.0：4.0～5.0。
[0017]
作为本发明的进一步方案，步骤s1中的合成反应在氮气气氛保护下进行，氮气气氛用于避免原料氧化或潮解。
[0018]
作为本发明的进一步方案，步骤s2中，升温至60～65℃后进行保温反应。
[0019]
作为本发明的进一步方案，步骤s3中，升温至90～95℃后进行保温反应。
[0020]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0021]
1、本发明采用的原料便宜易得，且不包含高活性的氢化钠，能够有效降低操作难度，提高操作的安全性。
[0022]
2、本发明采用的原材料合成工艺简单，通过连续操作的联胺反应和关环反应，大大减少了反应溶剂，进而合成生产中废水的产生量，能够节约生产成本，具备环保优势。
[0023]
2、本发明提供的合成方法中，只需要按比例投入原材料，采用一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，不需要考虑产物分离，解决了原料含量难以控制、产生的联胺需要分离才能进行下一步反应的问题。
附图说明
[0024]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0025]
图1为本发明制备得到的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的hplc图谱；
[0026]
图2为本发明制备得到的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的hnmr图谱。
具体实施方式
[0027]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
若如无特别说明，实施例中所使用的材料均可容易地从商业公司获取。
[0029]
实施例1：
[0030]
本实施例提供了一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其反应方程式如下：
[0031][0032]
具体包括如下步骤：
[0033]
s1、向干燥洁净的50l反应釜内加入2.4l无水乙醇，氮气保护下将1.2kg的2-氰基吡咯、2.95kg的羟胺磺酸加入反应釜内，氮气气氛用于避免原料氧化或潮解。将溶液降温至5～10℃，再逐滴加入17.74kg乙醇钠乙醇溶液，滴加过程中控制溶液温度保持5～20℃，滴加时间为3h左右，滴加完毕后10～20℃保温搅拌5～6h，进行反应。
[0034]
s2、反应完成后，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，收集滤液并转回至反应釜内，控制溶液温度为10～30℃，滴加626g乙酸调节溶液ph至5，再加入3.39kg醋酸甲脒和3.61kg碳酸钾，升温至60～65℃后保温反应15h，反应完成后，将溶液冷却至室温，旋蒸除去乙醇，加入10kg水打浆1h，过滤得到滤饼，滤饼烘干即为粗产物。
[0035]
s3、将粗产品加入6kg水中，用浓盐酸调节溶液ph至2～3，搅拌至固体完全溶解后，加入120g活性炭，升温至90～95℃后保温反应2h，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤得到滤液，用20％的naoh调节滤液ph至9，过滤，收集滤饼并水洗一次，滤饼烘干即得目标吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺1.22kg，总收率为69.7％。
[0036]
实施例2：
[0037]
本实施例提供了一种一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，反应方程式与实施例1一致，其具体包括如下步骤：
[0038]
s1、向干燥洁净的1000l反应釜内加入100l无水乙醇，氮气保护下将25.0kg的2-氰基吡咯、2.95kg的羟胺磺酸加入反应釜内，氮气气氛用于避免原料氧化或潮解。将溶液降温至5～10℃，再逐滴加入370.5kg乙醇钠乙醇溶液，滴加过程中控制溶液温度保持5～20℃，滴加完毕后10～20℃保温搅拌5～6h，进行反应。
[0039]
s2、反应完成后，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，收集滤液并转回至反应釜内，控制溶液温度为10～30℃，滴加13.1kg乙酸调节溶液ph至5，再加入70.6kg醋酸甲脒和76.0kg碳酸钾，升温至60～65℃后保温反应15h，反应完成后，将溶液冷却至40～50℃，浓缩除去乙醇，加入200kg水打浆1h，离心，得到滤饼，滤饼烘干即为粗产物。
[0040]
s3、将粗产品加入120kg水中，用浓盐酸调节溶液ph至2～3，搅拌至固体完全溶解后，加入2.5kg活性炭，升温至90～95℃后保温反应2h，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤得到滤液，用20％的naoh调节滤液ph至10，离心，清水漂洗并过滤，收集滤饼并干燥，即得目标吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺26.8kg，总收率为73.5％。
[0041]
实施例3：
[0042]
本实施例根据实施例2所述的合成方法制备得到目标产物吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，分别对产物进行高效液相色谱检测和核磁共振氢谱检测，由图1-2所示的检测结果可知，吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺证实被合成。
[0043]
其中，hnmr(溶剂dmso；内标tms)：δ6.6(t,1h),δ6.85(d,1h),δ7.59(d,1h),δ7.69(s,2h),δ7.79(s,1h)。
[0044]
本发明提供的合成方法工艺简单，只需要按比例投入原材料，由于原料中不包含高活性的氢化钠，能够有效降低操作难度，提高操作的安全性。本发明采用一锅法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，通过连续操作的联胺反应和关环反应，能够减少废水的产生，节约生产成本，不需要考虑产物分离，解决了原料含量难以控制、产生的联胺需要分离才能进行下一步反应的问题。
[0045]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽
叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。