一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法与流程

一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法。


背景技术：

2.硒元素是人体必需的微量元素，但在人体内不能合成，完全需要通过外界摄入来补充，人体缺硒会引起某些重要器官的功能失调，导致许多严重疾病的发生。硒是多种酶的重要组成部分，在参与人体内代谢方面具有十分重要的作用，其在抗氧化、抗衰老、解毒、排毒、癌性肿瘤的预防等方面也起着重要的作用。此外，硒在抵抗病毒和增强免疫方面也具有十分独特的疗效。
3.天然l-硒-甲基硒代半胱氨酸(结构如下所示)，是第21种人体必需氨基酸——l-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和耶菜等植物以及富硒酵母中，相比无机硒的毒性大、吸收差和被限制使用的特性，它具有明确的化学结构、毒性小、生物利用度搞、补硒效果好等优点，并被fda和cfda批准推广使用。
[0004][0005]
目前其合成方法主要有以下几种：
[0006]
文献j.med.chem.，1996，39，2040报道了一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，该路线以3-氯-l-丝氨酸为起始原料，与二硒化钠反应生成硒代半胱氨酸，然后用金属钠/液氮(-70℃)还原裂解，再用碘甲烷烷基化得到l-硒-甲基硒代半胱氨酸。该方法使用的原料不易得到，涉及超低温和活泼危险金属钠，反应条件苛刻，对工艺设备要求高，不适合产业化生产。
[0007][0008]
欧洲专利ep1205471公开了一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，以n-叔丁氧酰基-l-丝氨酸为原料，与偶氮二甲酸二酯在三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下进行缩合反应生成β-内脂，然后与甲硒醇或其盐反应生成n-叔丁氧酰基-l-硒-甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护得到产物l-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线中n-叔丁氧酰基-l-丝氨酸-β
-ꢀ
内脂的制备困难，并且涉及的保护剂和试剂价格较高，反应时间长，第二步收率只有28％，工艺总收率较低；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯。
[0009][0010]
中国专利cn101033208公开了一种dl-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。以α-氨基丙烯酸衍生物为起始原料，首先在碳酸氢钠作用下与甲硒醇或甲硒醇盐进行加成反应生产β-甲硒基-α-氨基丙烯酸衍生物，然后水解皂化、酸化得其羧酸化合物；再在盐酸或硫酸加热水解脱去其氨基的乙酰保护基，最后经氨气或三乙胺中和得到dl-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线起始原料来源困难，国内无商品化，自行合成过程复杂且成本高；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯、无商品化；得到的最终产物为dl-硒-甲基硒代半胱氨酸，需要拆分获得目标产物l-硒-甲基硒代半胱氨酸，由此会导致整个工艺路线长、收率低、生产成本高、不利于产业化生产。
[0011][0012]
中国专利cn102146050公开了一种dl-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。该方法首先由甲硒醇盐选择性的与2，3-二卤丙腈发生亲核取代反应生产2-卤-3-甲硒基丙腈，然后酸解得到2-卤-3-甲硒基丙酸，经氨化得到dl-硒-甲基硒代半胱氨酸，再经酶拆分得到光学纯目标物。该反应甲硒醇盐不稳定、难于提纯、无商品化。第一步反应的选择性差，收率低；工艺需要拆分得到单一构型的光学活性物质，因此工艺操作繁琐、冗长、总体收率低、工艺成本高。
[0013][0014]
上述使用拆分的路线时，消旋体合成方法较复杂，步骤长，而拆分时均需要额外消耗拆分试剂，增加反应步骤和处理环节，收率上损失严重，从而导致拆分制备法的生产成本较高。采用直接化学合成制备法时，相比较具有一定的优势，但存在原料和试剂不易获得、价格昂贵，自制试剂不稳定、纯度差，工艺反应条件苛刻、反应时间长等问题。因此，开发更适合产业化的路线和工艺是十分需要的。


技术实现要素：

[0015]
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该合成方法具有应具有反应简单、操作方便、产品收率高、质量好、成本低、适合产业化的优点。
[0016]
根据本发明的目的，本发明提供了一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于，该合成方法使用式ii化合物及其盐与二甲基二硒醚反应，在mbh4及碱的作用下进行“一锅法”反应生成l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其衍生物，即式i化合物，化学反应方程式如下：
[0017][0018]
其中，
[0019]
x为卤原子，cl或br；
[0020]
mbh4为libh4、nabh4或kbh4；
[0021]
r为h或c
1-c6烷基；
[0022]
碱为lioh、naoh或koh。
[0023]
式i化合物的盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。
[0024]
当r为h时，所述式i化合物为l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐，则l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
[0025]
步骤(1)：l-丝氨酸或其盐经卤化反应合成得到3-卤-l-丝氨酸或其盐；
[0026]
步骤(2)：步骤(1)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
[0027]
以上2步的化学反应方程式如下：
[0028][0029]
步骤(1)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于socl2、sobr2、pocl3和pobr3等直接卤化得到。
[0030]
步骤(2)中3-卤-l-丝氨酸、二甲基二硒醚、mbh4和碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(2～10)。
[0031]
当r为c1～c6时，所述式i化合物为l-硒-甲基硒代半胱氨酸酯或其盐，则l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
[0032]
步骤(1)：l-丝氨酸或其盐酯化反应得到l-丝氨酸的酯；
[0033]
步骤(2)：步骤(1)得到的产物经卤化反应合成得到3-卤-l-丝氨酸的酯；
[0034]
步骤(3)：步骤(2)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成得到l-硒-甲基
硒代半胱氨酸的酯；
[0035]
步骤(4)：将步骤(3)得到的产物水解得到l-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
[0036]
以上4步的化学反应方程式如下：
[0037][0038]
步骤(1)的酯化反应，可通过与醇反应，在催化剂(浓硫酸、氯化氢气体或socl2等)作用下得到。
[0039]
步骤(2)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于socl2、sobr2、pocl3和pobr3等直接卤化得到。
[0040]
步骤(3)中3-卤-l-丝氨酸酯、二甲基二硒醚、mbh4和碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(2～10)。
[0041]
步骤(3)合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应所用的溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、 n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈、甲基四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮。
[0042]
步骤(3)合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应温度为0～50℃。
[0043]
步骤(3)合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应时间为2～8小时。
[0044]
步骤(4)合成l-硒-甲基硒代半胱氨的方法中，水解反应包括酸性水解和碱性水解反应，反应温度为0～60℃，反应溶剂为醇类溶剂。
[0045]
现有技术中：制备l-硒-甲基硒代半胱氨酸存在工艺路线冗长、原料和试剂不易获得、价格昂贵、自制试剂不稳定、纯度差、工艺反应条件苛刻、反应时间长等问题。
[0046]
本发明制备l-硒-甲基硒代半胱氨酸具有显著的优点：具有路线短、原料易得、反应条件温和、工艺操作简单、产品质量高、收率高、成本低，工艺无大量废水和固废的产生，更加绿色环保，适合产业化生产。
具体实施方式
[0047]
下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0048]
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0049]
实施例1
[0050]
3-氯-l-丝氨酸盐酸盐的合成：将10g l-丝氨酸加入250ml反应瓶中，再加入60ml socl2，升温至70℃回流反应4～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分socl2，剩余物在0～5℃下缓慢加入100ml乙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-l-丝氨酸盐酸盐14.5g，收率95.3％。
[0051]
l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成：将3-氯-l-丝氨酸盐酸盐10g、乙腈100ml、naoh水溶液(7.7g naoh，15g水)，18g二甲基二硒醚加入250ml反应瓶中，冷却降温至0～5℃，最后
加入3.5g nabh4，加料完毕，逐渐升温至40℃，反应4小时，期间用tlc监控反应进程。反应完毕，用稀盐酸调节ph至7～8，蒸馏除去乙腈，加入100ml乙酸乙酯和水50ml，萃取，水相再用50ml
×
2乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相中加入50ml乙醇搅拌重结晶，过滤，干燥后得到10.6g目标产物，收率93.1％。
[0052]1hnmr(d2o)，δ(ppm)：2.05(s，3h)，3.07(dd，2h)，4.13(t，1h)。
[0053]
实施例2
[0054]
l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将100ml甲醇加入250ml反应瓶中，冷却降温至0℃，滴加15ml socl2，0～5℃搅拌1小时，再加入10g l-丝氨酸，升温至50-55℃反应5～6小时，反应完毕，减压蒸馏，剩余物中加入100ml异丙醇重结晶，过滤，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐 9.2g，收率83.6％。
[0055]
3-氯-l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将9g l-丝氨酸甲酯盐酸盐加入250ml反应瓶中，再加入60ml socl2，升温至70℃回流反应5～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分socl2，剩余物在o～5℃下缓慢加入100ml异丙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-l-丝氨酸甲酯盐酸盐9.4g，收率93.4％。
[0056]
l-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐的合成：将3-氯-l-丝氨酸甲酯盐酸盐9g、n，n-二甲基甲酰胺100ml、30g二甲基二硒醚、koh水溶液(18g koh，36g水)加入250ml反应瓶中，冷却降温至0～5℃，加入7.0g kbh4，加料完毕，反应4小时，期间用tlc监控反应进程。反应完毕，加入100ml乙酸乙酯和水50ml，萃取，水相再用50ml
×
2乙酸乙酯萃取，合并有机相，冷却至0～5℃，滴加浓盐酸6ml，析出固体，过滤，干燥后得到11.1g l-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐，收率92.2％。
[0057]1hnmr(cdcl3)，δ(ppm)：8.8(brs，3h)，4.53(brs，1h)，3.86(s，3h)，3.27(brs，2h)，2.12(s， 3h)。
[0058]
l-硒-甲基硒代半胱氨酸盐酸盐的合成：将10g l-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐、50ml 乙醇和20ml水加入250ml反应瓶，再加入naoh水溶液(3.5g naoh，10.5g水)，30℃搅拌反应2小时。反应完毕，6n盐酸调节至ph值7～8，加入100ml乙醇，冷却至0～5℃结晶，过滤，干燥后得到l-硒-甲基硒代半胱氨酸7.4g，收率94.5％。
[0059]1hnmr(d2o)，δ(ppm)：2.05(s，3h)，3.07(dd，2h)，4.13(t，1h)。