一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法与应用

技术特征：
1.一种川芎嗪查尔酮衍生物，或其药学上可接受的盐，具有通式i所示的结构：其中，r为c
3-c6环烷基、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环，所述的取代基选自卤素、烷基、硝基、烷氧基、羟基。2.如权利要求1所述的川芎嗪查尔酮衍生物，其特征在于，式i中r为卤素、甲基、硝基、甲氧基、羟基取代的苯环。3.如权利要求2所述的川芎嗪查尔酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构的化合物之一：
4.如权利要求1所述的川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以四甲基吡嗪a作为起始原料，经过单氮氧化得到中间体b，b与乙酸酐进行重排反应得中间体c，再经水解获得中间体d，中间体d通过二氧化锰氧化，得到中间体e，最后与含不同取代基的苯乙酮经claisen-schmidt反应，最终得到通式i目标化合物；合成路线如下：反应试剂与反应条件：i)30％v:v过氧化氢，冰醋酸，94℃，2h；ii)乙酸酐，150℃，2h；iii)20％v:v氢氧化钠，室温，12h；iv)二氧化锰，乙醇，75℃，4h；v)20％v:v氢氧化钠，取代苯乙酮，0℃，2h；其中，r同权利要求1通式i所述；所述的取代基为卤素取代的苯乙酮、甲基取代的苯乙酮、甲氧基取代的苯乙酮、硝基取代的苯乙酮、羟基取代的苯乙酮，其中取代基位于苯环上的化学上可取代位点。5.如权利要求4所述的川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法，步骤如下：(1)称取50mmol四甲基吡嗪a6.80g，置于圆底烧瓶中，加入30ml冰醋酸溶解，再加入
100mmol 30％过氧化氢溶液11.25ml，于90℃回流反应2h后再加入等量过氧化氢，回流反应至完全；将反应液倒入烧杯中，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液将ph调至10，用二氯甲烷萃取三次后合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤二氯甲烷溶液，用旋转蒸发仪蒸干，得到白色固体化合物b粗品；(2)取50mmol川芎嗪单氮氧化物7.61g倒入圆底烧瓶中，加入30ml乙酸酐，加热回流2h，薄层层析监测反应完全后，减压蒸除溶剂，得深褐色油状物c；(3)上述中间体c用氢氧化钠溶液将ph调至14，于20℃下搅拌过夜，硅藻土过滤后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液蒸干得到淡黄色固体，乙酸乙酯：石油醚＝1:3体系柱层析分离，得淡黄色针状结晶，即为d纯品；(4)将20mmol化合物d3.04g置于圆底烧瓶，溶解于50ml无水乙醇，再加入40mmol二氧化锰粉末3.48g，于75℃下回流4h，经硅藻土过滤后拌样，乙酸乙酯：石油醚＝1:10体系柱层析分离，得淡黄色固体e；(5)将1mmol化合物e0.15置于圆底烧瓶中，加入10ml无水乙醇溶解，冰浴搅拌下加入1mmol各种取代的苯乙酮，继续搅拌5min，缓慢滴加20％的氢氧化钠溶液2.0ml，继续反应30-120min，薄层层析监测反应完全后，用1m稀盐酸将ph调至5，加入50ml水溶析，减压过滤，干燥滤饼，经乙酸乙酯：石油醚＝1:3体系柱层析分离，甲醇-水体系重结晶，得到通式i目标化合物。6.权利要求1-3任一项所述的川芎嗪查尔酮衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用。7.一种抗流感病毒的药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述川芎嗪查尔酮衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

技术总结
本发明公开了一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法和应用。所述的衍生物具有通式I所示的结构，本发明还公开了川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法，可作为抗流感病毒抑制剂的应用，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。备抗流感病毒药物中的应用。备抗流感病毒药物中的应用。


技术研发人员：展鹏 鞠翰 刘新泳 张莹 崔清华 杜瑞坤 李萍
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：2022.04.01
技术公布日：2022/7/29