复合泡腾片及其制备方法和用于漱口的用途

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种包含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片。此外，本发明还涉及该复合泡腾片的制备方法和用于漱口的用途。


背景技术：

2.泡腾片是利用有机酸和碱式碳酸(氢)盐反应做崩解剂，在水中迅速崩解、生成并释放大量二氧化碳气体的新型片剂，携带方便、口味佳、患者依从性好，具有很好的应用前景。
3.替硝唑为硝基咪唑类药物，是继甲硝唑后研制成的疗效更高，疗程更短，耐受性更好的抗厌氧菌、抗原生物药物，广泛用于厌氧菌感染，能迅速消除口腔厌氧菌所致炎症，减轻症状。
4.醋酸氯己定为阳离子广谱抗菌药，属于双缩胍家族。它的作用机理涉及扰乱细菌的细胞膜。具有极强的广谱抑菌、杀菌作用且毒性低，其主要作用机制是破坏病原微生物细胞壁原生质膜，快速杀死革兰阳性菌、革兰阴性菌、细菌芽胞、真菌及病毒等。
5.氟化钠是一种离子化合物，能起到防龋作用，因为氟化物与牙釉质作用可在牙釉质表面形成氟磷灰石，提高牙釉质的硬度和抗酸能力，可降低龋齿的发病率。
6.目前清洁牙齿、保护口腔的主要为漱口水，然而漱口水一般体积大，携带不方便，尤其在乘坐飞机、高铁时液体是不方便携带的。由于替硝唑溶解度小，溶解速率慢，在泡腾片要求时间内替硝唑无法完全溶出，影响药物疗效；醋酸氯己定与碳酸氢钠和有机酸反应生成油性不溶物，降低泡腾片溶液的澄清度，影响患者使用顺应性。因此，需要研制出一种携带方便、溶解快速、溶液澄清、可用作漱口水的复合泡腾片。


技术实现要素：

7.本发明要解决目前漱口水携带不方便的技术问题，提供一种包含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片，该复合泡腾片携带方便、长效保质，不影响替硝唑和醋酸氯己定的药物正常功能，而且溶解速度快，溶液澄清度高。
8.此外，还需要提供一种上述复合泡腾片的制备方法。
9.为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
10.在本发明的一个方面，提供了一种复合泡腾片，包含以下质量百分比的组分：
[0011][0012]
所述环糊精包括α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物。
[0013]
优选的，所述环糊精为β-环糊精衍生物，其包括葡萄糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
[0014]
更优选的，在本发明一实施例中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
[0015]
本发明的复合泡腾片，用环糊精对替硝唑进行包合，能明显增加替硝唑的溶解速率，使替硝唑在泡腾片的要求时间内完全溶出；同时，本发明用环糊精对醋酸氯己定进行包合，能有效阻止醋酸氯己定与碳酸氢钠和有机酸反应，防止油性不溶物的产生，提高泡腾片溶液的澄清度。
[0016]
所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、或糊精。
[0017]
所述有机酸包括酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、或枸橼酸。
[0018]
所述润滑剂包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、或滑石粉。
[0019]
在本发明的优选实施例中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精，所述填充剂为乳糖，所述有机酸为酒石酸，所述润滑剂为聚乙二醇6000。在该优选实施例中，以环糊精包合物作为增溶手段，选择羟丙基-β-环糊精制备包合物。
[0020]
本发明将替硝唑、醋酸氯己定和氟化钠联合使用，可发挥替硝唑、醋酸氯己定的抗菌作用，替硝唑对厌氧菌有更佳的抗菌效果，醋酸氯己定对各种细菌均有良好的抑菌作用，对部分细菌有杀灭作用，对口腔具有消毒、清洁、缓解炎症等作用；同时，可发挥氟化钠防龋齿、保护口腔的作用。
[0021]
在本发明的另一个方面，提供了一种上述复合泡腾片的制备方法，包括如下步骤：
[0022]
用环糊精分别包合替硝唑和醋酸氯己定，得替硝唑包合物和醋酸氯己定包合物粉末；
[0023]
按上述的质量百分比含量称取氟化钠、填充剂、有机酸、碳酸氢钠和/或碳酸钠、润滑剂，加入所述替硝唑包合物和醋酸氯己定包合物中，混合，得到混合粉末；
[0024]
在室温20-25℃、湿度30-40％的条件下，将混合粉末直接压片，制得含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片。
[0025]
在本发明一个优选实施例中，用环糊精分别包合替硝唑和醋酸氯己定，包括如下步骤：
[0026]
按替硝唑或醋酸氯己定：环糊精摩尔比1:1-1:2称取，放入圆底烧瓶中，加入10-20ml 90％乙醇溶液，置于40-60℃水浴中以30-80rpm转速恒温搅拌2-4h，冷却，高速离心除去未包合的替硝唑或醋酸氯己定，挥干溶剂，置于真空干燥箱干燥8h-16h，即得替硝唑或醋酸氯己定包合物粉末。
[0027]
在本发明另一个优选实施例中，用环糊精分别包合替硝唑和醋酸氯己定，包括如下步骤：
[0028]
按替硝唑或醋酸氯己定：环糊精摩尔比1:1-1:2称取，放入圆底烧瓶中，加入10-20ml 90％乙醇溶液，以30-80rpm置于旋转蒸发仪上40-60℃水浴旋转蒸发2-4h，冷却，高速离心除去未包合的替硝唑或醋酸氯己定，挥干溶剂，置于真空干燥箱干燥8h-16h，即得替硝唑或醋酸氯己定包合物粉末。
[0029]
在本发明的另一个方面，还提供了上述复合泡腾片的用途，用于制备漱口水。
[0030]
口腔清洁常用漱口水，本发明选用泡腾片作为漱口水的剂型，漱口前将泡腾片投入水中即可得到漱口水，使用十分方便。
[0031]
相对于现有的漱口水，本发明复合泡腾片具有如下突出优点：
[0032]
(一)携带方便：一般漱口水体积较大，不易携带，尤其在乘坐飞机、高铁时尤为不方便。将漱口水改为泡腾片，便于携带。
[0033]
(二)多功能性：考虑到口腔特点，在处方设计时同时将抗菌和防龋齿纳入本发明内容，并在处方中添加氟化钠提高对口腔的保护功能，因此本发明在具有确切的清洁消炎抗菌效果的同时还具有理想的防龋齿和一定的强化固齿作用。
[0034]
(三)药物溶解度：本发明设计包合物包合替硝唑和醋酸氯己定，提高替硝唑和醋酸氯己定的溶解度，使其达到泡腾片崩解结束后药物可完全溶解，以起到抗菌消炎的作用。
附图说明
[0035]
图1是本发明含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片的工艺流程图(恒温搅拌制备包合物)；
[0036]
图2是本发明含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片的工艺流程图(旋转蒸发制备包合物)。
具体实施方式
[0037]
下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0038]
为了克服目前漱口水携带不方便的问题，本发明研制出了一种复合泡腾片，包含以下质量百分比的组分：
[0039][0040]
在研制复合泡腾片的过程中，为了取得崩解时间短、抗菌效果好的产品，在实验室条件允许下，首先对替硝唑、醋酸氯己定分别进行包合物的制备。
[0041]
以羟丙基-β-环糊精为包合剂、乳糖为填充剂、泡腾崩解剂的有机酸选用酒石酸、碱选用碳酸氢钠，润滑剂选聚乙二醇6000为例，设计处方筛选泡腾崩解剂比例、崩解剂酸碱比例等对泡腾片崩解时间、崩解后溶液澄清程度的影响，最终确定最佳处方。
[0042]
(1)不同崩解剂比例对泡腾片崩解时间的影响
[0043]
表1.不同泡腾崩解剂比例处方
[0044] 处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7替硝唑1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％醋酸氯己定1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％1.25％羟丙基-β-环糊精23.00％23.00％23.00％23.00％23.00％23.00％23.00％氟化钠2.50％2.50％2.50％2.50％2.50％2.50％2.50％酒石酸32.00％31.00％29.00％28.00％26.00％25.00％24.00％碳酸氢钠36.00％34.00％33.00％31.00％30.00％28.00％26.00％peg60001.00％1.00％1.00％1.00％1.00％1.00％1.00％乳糖3.00％6.00％9.00％12.00％15.00％18.00％21.00％
[0045]
表2.不同泡腾崩解剂比例处方泡腾片崩解时间
[0046][0047]
(2)泡腾崩解剂不同酸碱比例对泡腾片时间的影响
[0048]
表3.泡腾崩解剂不同酸碱比例处方
[0049] 处方8处方9处方10替硝唑1.25％1.25％1.25％醋酸氯己定1.25％1.25％1.25％羟丙基-β-环糊精23.00％23.00％23.00％氟化钠2.50％2.50％2.50％酒石酸29.00％28.00％30.00％碳酸氢钠33.00％34.00％32.00％peg60001.00％1.00％1.00％乳糖9.00％9.00％9.00％
[0050]
表4.不同泡腾崩解剂酸碱比例处方泡腾片崩解时间
[0051][0052]
(3)不同润滑剂对泡腾片崩解后溶液澄清程度的影响
[0053]
表5.不同润滑剂泡腾片处方
[0054] 处方11处方12处方13替硝唑1.25％1.25％1.25％醋酸氯己定1.25％1.25％1.25％羟丙基-β-环糊精23.00％23.00％23.00％氟化钠2.50％2.50％2.50％酒石酸29.00％29.00％29.00％碳酸氢钠33.00％33.00％33.00％peg60001.00％
ꢀꢀ
硬脂富马酸钠 1.00％ 十二烷基硫酸钠
ꢀꢀ
1.00％乳糖9.00％9.00％9.00％
[0055]
表6.不同润滑剂泡腾片崩解时间
[0056][0057]
由表1、2分析结果可以看出，当泡腾崩解剂比例在59％-62％时崩解时间最短，崩解剂比例过低或过高都会延长泡腾片崩解时间。由表3、4分析结果可知，酸碱比例在29:33时即88:100，泡腾片崩解时间最短。由表5、6分析结果可知，当peg6000作为润滑剂时，泡腾片崩解后溶液澄清；硬脂富马酸钠为不溶物质，泡腾片崩解后溶液存在不溶小颗粒；十二烷基硫酸钠在溶液中会产生气泡。作为用于漱口的复方泡腾片，崩解后的溶液澄清程度影响
患者的服药顺应性。因此要求泡腾片崩解时间短，溶液澄清，最佳方案是选择泡腾崩解剂比例为62％、酸碱比例为88:100，peg6000为润滑剂。
[0058]
如图1所示，在本发明的一种实施方式中，包合替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片的制备方法，包括如下步骤：
[0059]
按替硝唑或醋酸氯己定：羟丙基-β-环糊精摩尔比1:1-1:2称取，放入圆底烧瓶中，加入10-20ml 90％乙醇溶液，置于40-60℃水浴中以30-80rpm恒温搅拌2-4h，冷却，高速离心除去未包合的替硝唑或醋酸氯己定，挥干溶剂，置于真空干燥箱干燥8h-16h，即得替硝唑或醋酸氯己定包合物粉末，采用研钵研细，过筛；
[0060]
按比例称取氟化钠、填充剂、有机酸、碳酸氢钠和/或碳酸钠、润滑剂，加入替硝唑包合物和醋酸氯己定包合物中，混合，得到混合粉末；
[0061]
在室温20-25℃、湿度30-40％的条件下，将混合粉末直接压片，制得含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片。
[0062]
如图2所示，在本发明的另一种实施方式中，包合替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片的制备方法，包括如下步骤：
[0063]
按替硝唑或醋酸氯己定：环糊精摩尔比1:1-1:2称取，放入圆底烧瓶中，加入10-20ml 90％乙醇溶液，以30-80rpm置于旋转蒸发仪上40-60℃水浴旋转蒸发2-4h，冷却，高速离心除去未包合的替硝唑或醋酸氯己定，挥干溶剂，置于真空干燥箱干燥8h-16h，即得替硝唑或醋酸氯己定包合物粉末，采用研钵研细，过筛；
[0064]
按比例称取氟化钠、填充剂、有机酸、碳酸氢钠和/或碳酸钠、润滑剂，加入替硝唑包合物和醋酸氯己定包合物中，混合，得到混合粉末；
[0065]
在室温20-25℃、湿度30-40％的条件下，将混合粉末直接压片，制得含替硝唑与醋酸氯己定的复合泡腾片。
[0066]
实施例1
[0067]
各原料及其百分含量(％)如下(所用原料均为药用规格，试剂为分析纯)：
[0068]
替硝唑1.25、醋酸氯己定1.25、羟丙基-β-环糊精27.00、氟化钠2.50、酒石酸29.00、碳酸氢钠33.00、peg6000 1.00、乳糖5.00。
[0069]
根据百分含量分别称取替硝唑、醋酸氯己定，分别加入羟丙基-β-环糊精采用恒温搅拌法进行包合操作，然后干燥、研细过筛，然后加入氟化钠、酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、peg6000进行混合，将室内温度降到20℃以下、湿度降到35％以下，进行直接压片。
[0070]
压片过程顺利，无粘冲、裂片等现象，所制备片剂崩解时间为1分42秒，溶液澄清无颗粒。
[0071]
实施例2
[0072]
各原料及其百分含量(％)如下(所用原料均为药用规格，试剂为分析纯)：
[0073]
替硝唑2.5、醋酸氯己定2.5、甲基-β-环糊精13.00、氟化钠5.00、柠檬酸39.00、碳酸钠34.00、十二烷基硫酸钠2.00、纤维素2.00。
[0074]
根据百分含量分别称取替硝唑、醋酸氯己定，分别加入甲基-β-环糊精采用旋转蒸发仪进行包合操作，然后干燥、研细过筛，然后加入氟化钠、柠檬酸、碳酸钠、纤维素、十二烷基硫酸钠进行混合，将室内温度降到20℃以下、湿度降到35％以下，进行直接压片。
[0075]
压片过程顺利，无粘冲、裂片等现象，所制备片剂崩解时间为1分48秒，溶液澄清无
颗粒。
[0076]
实施例3
[0077]
各原料及其百分含量(％)如下(所用原料均为药用规格，试剂为分析纯)：
[0078]
替硝唑2.00、醋酸氯己定2.00、β-环糊精33.00、氟化钠4.00、枸橼酸10.00、碳酸氢钠19.00、硬脂富马酸钠0.05、淀粉29.95。
[0079]
根据百分含量分别称取替硝唑、醋酸氯己定，分别加入β-环糊精采用恒温搅拌法进行包合操作，然后干燥、研细过筛，然后加入氟化钠、枸橼酸、碳酸氢钠、淀粉、硬脂富马酸钠进行混合，将室内温度降到20℃以下、湿度降到35％以下，进行直接压片。
[0080]
压片过程顺利，无粘冲、裂片等现象，所制备片剂崩解时间为1分50秒，溶液澄清无颗粒。
[0081]
实施例4
[0082]
各原料及其百分含量(％)如下(所用原料均为药用规格，试剂为分析纯)：
[0083]
替硝唑1.25、醋酸氯己定1.25、葡萄糖基-β-环糊精15.00、氟化钠2.50、苹果酸35.00、碳酸氢钠40.00、硬脂酸镁1.00、蔗糖4.00。
[0084]
根据百分含量分别称取替硝唑、醋酸氯己定，分别加入葡萄糖基-β-环糊精采用恒温搅拌法进行包合操作，然后干燥、研细过筛，然后加入氟化钠、苹果酸、碳酸氢钠、蔗糖、硬脂酸镁进行混合，将室内温度降到20℃以下、湿度降到35％以下，进行直接压片。
[0085]
压片过程顺利，无粘冲、裂片等现象，所制备片剂崩解时间为1分52秒，溶液澄清无颗粒。