一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法与流程

一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法
技术领域
1.本发明涉及化合物提纯技术领域，尤其涉及一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法。


背景技术：

2.氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的一种高效、广谱、低毒的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，是一种绿色化学杀虫剂，该化合物在粮、棉、果、蔬等作用鳞翅目害虫防治方面具有用药量少、防治效果高、持效期长、对人畜及环境影响小等优点，其结构式如式1所示。
[0003][0004]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯是氯虫苯甲酰胺的重要中间体，结构式如下式2所示。目前，3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的主要合成方法为：以2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代-吡唑烷-3-甲酸乙酯为原料，经溴化试剂溴化得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，然后经过硫酸盐氧化得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯。在合成过程中会产生各种杂质，这些杂质可能会参与后续的合成反应，影响氯虫苯甲酰胺产品的品质，影响杀虫效果。因此，为了提高氯虫苯甲酰胺的产品质量，保证杀虫效果，有必要去除氯虫苯甲酰胺中间体中的杂质，提升氯虫苯甲酰胺中间体的品质。
[0005]


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法。
[0007]
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
[0008]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法，包括如下步骤：
[0009]
将待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯、碱性化合物和极性溶剂混合均匀后，于20℃～50℃反应1h～5h，降温结晶，过滤，得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品。
[0010]
发明人在研发过程中发现，对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯进行提纯，大部分杂质较为容易去除，但是有一个未知杂质较难去除，采用多种提纯方法后依然会残留在上述中间体中，通过液相检测这种杂质的归一面积含量为3％-4％，3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的归一面积含量为91％-94％，如图1所示。发明人通过对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯中杂质进行首次分离并确定该未知杂质结构，发现该未知杂质为一种全新的杂质，记为杂质ⅲ，结构如下所示。
[0011][0012]
杂质ⅲ与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的结构和性质相似，采用简单提纯方式如重结晶较难去除。且由于该杂质与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的化学性质相似，因此，其也会参与后续的反应生成相应的杂质，影响氯虫甲酰胺的品质，因此，必须去除该杂质在3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯中的残留。
[0013]
因此，本发明提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法，通过将待提纯3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯与碱性化合物在特定条件下反应，使上述新杂质形成溶于极性溶剂的物质，增大上述新杂质与氯虫甲酰胺中间体在特定溶剂中的溶解性差异，并通过降温析晶，使得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯充分析出，而杂质在纯化过程中始终溶解在体系中不会析出，从而显著提高了3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的纯度和收率，收率可达95％以上，纯度可达99％以上，上述新杂质的含量可被控制在0.1％以下，从而有利于提高其下游产品氯虫苯甲酰胺的质量，保证氯虫苯甲酰胺产品的用药安全，减少毒副作用，有较高的应用价值。
[0014]
优选的，所述碱性化合物为碱或碱金属碳酸盐。
[0015]
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三甲胺、三乙胺或吡啶中至少一种。
[0016]
上述三甲胺可为市售的三甲胺水溶液或三甲胺甲醇溶液。
[0017]
优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
[0018]
优选的，所述碱性化合物与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的摩尔比为1～1.5:1。
[0019]
优选的，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或水中至少一种。
[0020]
优选的，所述降温结晶的温度为0℃～20℃，结晶时间为1h～5h。
[0021]
优选的降温结晶的条件有利于使3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
充分析出，提高3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的收率和纯度。
[0022]
优选的，所述待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品或3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液。
[0023]
优选的，当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品时，所述极性溶剂与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品的质量比为2～4:1。
[0024]
优选的，当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液时，所述极性溶剂与反应料液的质量比为0.05～0.4:1。
[0025]
进一步优选的，所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，其中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的含量为20％～30％。
[0026]
优选的碱性化合物可与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯中的杂质ⅲ反应形成易溶于上述优选溶剂中的物质，增大与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的溶解度差异，从而有利于通过后续的降温结晶与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯分离，有效提高3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的纯度。
[0027]
本发明提供的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法不仅适用于3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品的提纯，也适用于3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液直接提纯，适用性较高。
[0028]
本发明提供的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法，操作简单，适合大规模制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，制备所得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品的hplc纯度可达99％以上，收率可达95％以上，有助于提高氯虫甲酰胺产品的质量，具有较高的应用价值。
附图说明
[0029]
图1为参照专利cn100391338c中的实施例9步骤b进行合成得到的氯虫甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的液相色谱图；
[0030]
图2为杂质ⅲ的1h nmr谱图；
[0031]
图3为杂质ⅲ的
13
c nmr谱图；
[0032]
图4为杂质ⅲ的esi-ms谱图；
[0033]
图5为从3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液中进行杂质分离得到的杂质ⅲ的液相色谱图；
[0034]
图6为本发明实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的液相色谱图；
[0035]
图7为将参照专利cn100391338c中的实施例9步骤b进行合成得到的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，按照专利cn101072767b中实施例12进行制备氯虫甲酰胺的液相色谱图；
[0036]
图8为将本发明实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙
酯，按照专利cn101072767b中实施例12进行制备氯虫甲酰胺的液相色谱图。
具体实施方式
[0037]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0038]
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
[0039]
以下实施例1-8中所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的制备可参照专利cn100391338c中的实施例9步骤b进行合成得到，得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的液相归一面积含量为91％-94％，杂质ⅲ的液相归一面积含量为3％-4％，如图1所示。
[0040]
发明人通过对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯中进行首次杂质分离并确定该未知杂质结构，发现该未知杂质为一种全新的杂质，该杂质的结构表征如图2～图4所示，结构如下所示。
[0041][0042]1h nmr(400mhz,dmso-d6)：1.00(t,j＝7.2,3h),4.19(q,j＝7.2,2h),7.61-7.64(m,1h),8.21-8.24(m,1h),8.51-8.52(m,1h),11.51(s,1h)。
[0043]
13
c nmr(400mhz,dmso-d6)：13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
[0044]
esi-ms：347.8。
[0045]
从3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯中进行杂质分离的方法为：
[0046]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液脱溶后，进行柱层析(填料为青岛海洋柱层层析硅胶200-300目)，洗脱剂为体积比为3:1的乙酸乙酯和正己烷，将收集到的杂质ⅲ的洗脱液脱除溶剂后，粗品加入体积比为1:2的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中升温回流30min，过滤，即得杂质ⅲ，用于结构确认。分离得到的杂质ⅲ的液相图谱如图5所示。
[0047]
实施例1
[0048]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0049]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量93.2％)，与4g氢氧化钠和66g无水乙醇混合均匀后，升温至40℃反应5h，然后降温至0℃保温5h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.6g，液相含量99.5％，收率95.8％，其中，杂质ⅲ的含量为0.08％，提纯后氯虫甲酰胺中间体的液相色谱图如图6所示。
[0050]
实施例2
[0051]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0052]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量92.8％)，与26.8g的33wt％三甲胺水溶液和132gn,n-二甲基甲酰胺混合均匀后，保温30℃反应3h，然后降温至15℃保温1h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.7g，液相含量99.4％，收率96.1％，其中，杂质ⅲ的含量为0.05％。
[0053]
实施例3
[0054]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0055]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量91.7％)，与12.7g碳酸钠和100g水混合均匀后，保温25℃反应1h，然后降温至20℃保温3h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品32g，液相含量99.3％，收率97.0％，其中，杂质ⅲ的含量为0.09％。
[0056]
实施例4
[0057]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0058]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量92.2％)，与5g氢氧化钠和100g50wt％乙醇水溶液混合均匀后，保温35℃反应2.5h，然后降温至10℃保温2h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.5g，液相含量99.5％，收率95.5％，其中，杂质ⅲ的含量为0.04％。
[0059]
实施例5
[0060]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯杂质的提纯方法：
[0061]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量93.3％)，与8g25wt％氨水和66g乙腈混合均匀后，保温20℃反应3h，然后降温至5℃保温3h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.7g，液相含量99.6％，收率96.1％，其中，杂质ⅲ的含量为0.07％。
[0062]
实施例6
[0063]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0064]
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量91.9％)，与12g三乙胺和66g乙腈混合均匀后，保温25℃反应3h，然后降温至5℃保温3h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品32.5g，液相含量99.4％，收率98.5％，其中，杂质ⅲ的含量为0.08％。
[0065]
实施例7
[0066]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法：
[0067]
将质量浓度20％的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯反应结束后的乙腈料液165g(液相含量93.2％)，与6.7g氢氧化钾和8.3g水混合均匀后，保温35℃反应2h，然后降温至5℃保温3h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品32.3g，液相含量99.5％，收率97.9％，其中，杂质ⅲ未检出。
[0068]
实施例8
[0069]
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯杂质的提纯方法：
[0070]
将质量浓度30％的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯反应结束后的
dmf料液110g(液相含量92.2％)，与19.3g碳酸钾和44g水混合均匀后，保温40℃反应4h，然后降温至5℃保温2h，过滤，得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.9g，液相含量99.4％，收率96.7％，其中，杂质ⅲ的含量为0.06％。
[0071]
上述实施例1-8中液相含量均指的是液相归一面积含量。
[0072]
收率(％)＝3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品质量/3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯粗品质量
×
100％；
[0073]
或收率(％)＝3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯产品质量/3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液中的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯质量
×
100％。
[0074]
上述实施例1-8中氯虫甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的hplc检测方法为：
[0075]
色谱柱：ods-44.6mm*250mm*5μm；柱温：30℃；波长：215nm；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈:水＝60:40(体积比)；进样量：10μl。
[0076]
将参照专利cn100391338c中的实施例9步骤b进行合成得到的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，按照专利cn101072767b中实施例12进行制备氯虫甲酰胺，得到的氯虫甲酰胺产品的液相色谱图如图7所示，从图7中可以看出，氯虫甲酰胺产品中含有有一明显杂质，出峰时间在6.261min。
[0077]
将实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯按照专利cn101072767b中实施例12进行制备氯虫甲酰胺，得到的氯虫甲酰胺产品的液相色谱图如图8所示，从图8中可以看出，氯虫甲酰胺产品中没有明显杂质，出峰时间在6.261min的杂质未检测到。说明按照本发明提供的提纯方法提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯用于合成氯虫甲酰胺，可以有效提高氯虫甲酰胺产品的纯度。
[0078]
氯虫甲酰胺产品的hplc检测方法为：
[0079]
色谱柱：ods2柱，250mm*4.6mm*5μm；流动相：乙腈:水＝40:60(体积比)；检测波长：215nm；流速:1.0ml/min；进样量：10μl。
[0080]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。