一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶及其制备方法与应用。


背景技术：

2.酮咯酸(ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿司匹林、消炎痛及萘普生。目前关于酮咯酸的相关报道较多，主要关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶体结构的报道较少。酮咯酸存在多晶型现象，文章crystal forms of ketorolac(arch pharm res,2004,27,357-360)公开了酮咯酸晶型i,晶型ii,晶型iii,晶型iv的晶型表征数据和制备方法，并对晶型ⅰ～ⅳ的溶解度和稳定性进行了研究。结果表明，晶型i的溶解度最高，但10mg晶型ⅰ在1l蒸馏水完全溶解需要3小时左右，晶型ⅱ～ⅳ不能完全溶解，尤其是晶型ⅳ，5小时后仅能溶解64％；晶型i和晶型ⅲ稳定性较好，但晶型ⅱ和晶型ⅳ会出现转晶现象。酮咯酸属于多晶态化合物，不同的酮咯酸晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。但现有晶型的溶解性和稳定性还有待进一步提高。
3.4-吡啶甲酰胺为烟酰胺的吡嗪衍生物，对人结核杆菌有选择性抗菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌，对细胞内生长缓慢的细菌有较强作用。本发明通过共晶方法制备得到一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，该共晶能够显著改善酮咯酸的溶解度和稳定性等特性，从而达到提高其口服吸收效果的目的。


技术实现要素：

4.鉴于现有技术的不足，本技术一方面提供了一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶。
5.酮咯酸作为本发明的药物成分，化学名为( /-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1h-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，为白色结晶或白色粉末，cas号：74103-06-3，分子式为c
15
h8d5no3，其结构式如a所示；本发明中所选择的共晶形成物为4-吡啶甲酰胺，cas号：1453-82-3，分子式为c6h6n2o，其结构式如b所示，本发明制备的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，结晶形式中含有一分子酮咯酸和一分子4-吡啶甲酰胺。
[0006][0007]
根据本发明的第一方面，提供了酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，所述酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在5.7
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、27.4
±
0.2
°
处有特征峰。
[0008]
优选的，所述酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在5.7
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
、27.4
±
0.2
°
、37.8
±
0.2
°
、39.3
±
0.2
°
处有特征峰。
[0009]
优选的，所述酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图3所示的x射线粉末衍射图谱。
[0010]
优选的，所述酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，其分子式为c
21h19
n3o4，晶体学参数是：单斜晶系，空间群为p21/n，晶胞参数为：α＝90
°
、β＝97.9100(10)
°
、γ＝90
°
，晶胞体积
[0011]
本发明第二方面，提供一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的制备方法，其具体步骤包括：将酮咯酸和4-吡啶甲酰胺加入有机溶剂a中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶。
[0012]
优选的，所述的有机溶剂a选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈和水的一种或两种；进一步优选的，所述有机溶剂a选自甲醇、丙酮、乙腈中的一种或两种。
[0013]
优选的，所述酮咯酸与4-吡啶甲酰胺的摩尔投料比为1:1～2；进一步优选的，酮咯酸与4-吡啶甲酰胺的摩尔投料比为1:1.0～1.5。
[0014]
优选的，所述体系中酮咯酸和有机溶剂a的质量体积比为3.2～6.4：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
[0015]
优选的，所述溶解加热的温度为40～60℃。
[0016]
优选的，所述降温析晶温度为0～30℃；进一步优选的，所述降温析晶温度为10～30℃。
[0017]
优选的，所述析晶时间为12～72小时。
[0018]
进一步优选的，所述制备方法包括以下步骤：将酮咯酸和4-吡啶甲酰胺加入有机溶剂a中，40～60℃加热溶解，溶液澄清后，降温至10～30℃析晶12～72小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶晶型。
[0019]
本技术的第三方面提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，并包含其它药学上可接受的辅料组分。
[0020]
优选的，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
[0021]
本发明第四方面，还提供了酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶在制备治疗消炎镇痛药物中的用途。
[0022]
晶体结构的确认
[0023]
从制备的样品中挑选符合规格尺寸的晶体，对其进行x-射线单晶衍射测试分析。x射线晶体数据在日本理学xtalab synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)k，电压50kv，电流1ma，用cuka辐射，以ω扫描方式收集数据并进行lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
[0024]
测试及解析本发明制备的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶结晶形式的晶体学数据如表1所示，其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群：p21/n；晶胞参数为：
α＝90
°
、β＝97.9100(10)
°
、γ＝90
°
，晶胞体积本发明的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的ortep图(图1)表明，该结晶形式中含有一分子酮咯酸和一分子4-吡啶甲酰胺。本发明的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的氢键图，如图2所示。
[0025]
表1酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶主要晶体学数据
[0026][0027][0028]
发明中所涉及的x-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：x-射线粉末衍射仪:panalytical empyrean；cu-kα；样品台：平板；入射光路:bbhd；衍射光路：plxcel；电压45kv，电流40ma；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50
°
。
[0029]
依据上述晶体学数据，其对应的x射线粉末衍射图(cu-kα)中特征峰详见图3及表2。
[0030]
表2酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的pxrd峰
[0031][0032][0033]
本发明中tga/dsc热分析测试仪及测试条件：tga/dsc热分析仪:mettler toledo tga/dsc3 ；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体n2；气体流量：50ml/min；坩埚：铝坩埚40μl。
[0034]
本发明制备的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的tga/dsc测试结果如图4所示，dsc图谱在186.47～205.28℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为196.48℃；其热重分析(tga)只存在一个失重台阶，表明该酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶不存在溶剂，且结构稳定。
[0035]
本发明所述方法制备的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶相对于目前报道的酮咯酸晶型具有以下优势：
[0036]
(1)本发明提供的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶在ph6.8的磷酸缓冲液中具有较高
的溶解度，为制备治疗消炎镇痛药物提供了一种可靠的药物活性成分。
[0037]
(2)本发明提供的酮咯酸和4-吡啶甲酰胺共晶的晶体结构稳定，具有明确的晶型、明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置。
[0038]
(3)本发明提供的药物共晶制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好，收率高、纯度高，收率大于93％，纯度高于99.80％，适合工业化生产。
附图说明
[0039]
图1.酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的ortep谱图。
[0040]
图2.酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的氢键图。
[0041]
图3.酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的pxrd图。
[0042]
图4.酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶的tga/dsc图。
具体实施方式
[0043]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0044]
原料来源：实验所用酮咯酸可购买也可参照现有技术制备，纯度》99％；其余物料的来源和规格均为市售分析纯或化学纯。
[0045]
实施例1：
[0046]
将255mg酮咯酸(1mmol)和122mg 4-吡啶甲酰胺(1mmol)溶于40ml丙酮和40ml甲醇，40℃加热溶解，溶液溶清后，降温至10℃，静置析晶24小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率96.8％，hplc：99.92％。
[0047]
实施例2：
[0048]
将255mg酮咯酸(1mmol)和146mg 4-吡啶甲酰胺(1.2mmol)溶于30ml乙腈和30ml丙酮，55℃加热溶解，溶液澄清后，降温至15℃，静置析晶48小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率98.2％，hplc：99.96％。
[0049]
实施例3：
[0050]
将255mg酮咯酸(1mmol)和183mg 4-吡啶甲酰胺(1.5mmol)溶于40ml乙腈，60℃加热溶解，溶液溶清后，降温至30℃，静置析晶36小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率98.0％，hplc：99.93％。
[0051]
实施例4：
[0052]
将255mg酮咯酸(1mmol)和122mg 4-吡啶甲酰胺(1mmol)溶于40ml乙醇，50℃加热溶解，溶液溶清后，降温至15℃，静置析晶12小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率95.2％，hplc：99.83％。
[0053]
实施例5：
[0054]
将128mg酮咯酸(0.5mmol)和122mg 4-吡啶甲酰胺(1mmol)溶于22ml乙酸乙酯和20ml甲醇，40℃加热溶解，溶液澄清后，降温至0℃，静置析晶72小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率94.5％，hplc：99.86％。
[0055]
实施例6：
[0056]
将255mg酮咯酸(1mmol)和122mg 4-吡啶甲酰胺(1mmol)溶于18ml异丙醇和18ml四氢呋喃，35℃加热溶解，溶液澄清后，降温至0℃，静置析晶48小时，过滤干燥得酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶，收率93.1％，hplc：99.80％。
[0057]
溶解度试验
[0058]
1.试验材料：实施例1-6制得的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶和酮咯酸标准品。
[0059]
2.试验方法：溶解度试验参考《中国药典》(2015年版)有关内容。按照实施例1-6的方法分别放大生产相应的晶体，分别量取10ml的介质(ph7.0水、ph2.0盐酸溶液、ph6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.2μm滤膜过滤，取续滤液在313nm的波长处分别测定峰面积，通过测试标准对照品的峰面积来计算其溶解度。
[0060]
液相检测方法：取滤液1ml，加溶剂(0.1％磷酸水：乙腈＝7:3)稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，按面积归一化法计算。
[0061]
3.试验结果：溶解度试验结果见表3。
[0062]
表3酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶在不同介质中的溶解度
[0063][0064]
经试验，本发明实施例1-6制备的酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶均具有相近的溶解度效果，相对于酮咯酸标准品(酮咯酸晶型ⅰ)和其他酮咯酸晶型，酮咯酸与4-吡啶酰胺共晶在ph6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度显著提高，对于提高酮咯酸的生物利用度和药效具有重要意义。