阿托伐他汀钙药物中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化学领域，具体涉及阿托伐他汀钙药物中间体的制备方法。


背景技术：

2.阿托伐他汀钙(atorvastain calium)，化学名为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5二羟基庚酸钙，是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇(tc)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)、和载脂蛋白b(apob)水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点，一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。
[0003]
化合物ⅰ是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物，其结构式为
[0004]


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是针对阿托伐他汀钙合成中的关键中间体化合物(化合物i)，提供一种新的合成方法，从而能够提高合成收率及纯度，简化后续纯化工艺，进而满足工业化生产需求。
[0006]
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种阿托伐他汀钙药物中间体的制备方法，其合成路线如下：
[0007][0008]
具体包括以下步骤：
[0009]
(1)化合物ii的制备：将化合物iii，盐酸和cucl2催化剂水浴加热至25～45℃，加入过氧化氢，然后升温至回流；反应结束后，冷却至室温，分离有机相和水相，取有机相洗涤、干燥，得到化合物ii；
[0010]
(2)化合物i的制备：化合物ii与异丁酰乙酰苯胺反应，制备得到化合物i。
[0011]
进一步优选地，在步骤(1)中，所述化合物iii、盐酸、cucl2催化剂和过氧化氢的摩尔比为1：(0.3～0.8)：(0.05～0.2)：(0.3～1)。
[0012]
更为优选地是，在步骤(1)中，所述化合物iii、盐酸、cucl2催化剂和过氧化氢的摩尔比为1：0.5：0.12：0.7。
[0013]
作为一种优选的技术方案，在步骤(1)中，所述反应温度为50～100℃，可以但不局限于50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为80℃。
[0014]
作为一种优选的技术方案，在步骤(1)中，所述反应时间为4～12h，可以但不局限于4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，为了获得更好的效果，反应时间优选为7h。
[0015]
同时，在本发明中还进一步公开了由化合物ii制备化合物i的具体步骤为：将化合物ii、异丁酰乙酰苯胺、碱和有机溶剂混合，25～35℃搅拌进行反应。反应结束后倾入水中，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得粘稠状固体，加入异丙醇重结晶，得到化合物i。
[0016]
进一步优选地，在步骤(2)中，所述碱为碳酸钾或乙醇钠。
[0017]
进一步优选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂为丙酮、异丙醇、二氯甲烷或甲苯中的一种或几种。
[0018]
进一步优选地，在步骤(2)中，所述化合物ii、异丁酰乙酰苯胺和碱的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)。
[0019]
进一步优选地，在步骤(2)中，所述反应时间为8～20h，可以但不局限于8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h，为了获得更好的效果，反应时间优选为12h。
[0020]
本发明公开了一种阿托伐他汀钙药物中间体的制备方法，以1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮、盐酸、过氧化氢和cucl2催化剂为原料经氯化得到α-氯-4-氟苯基苄基酮，再在碱性条件下与异丁酰乙酰苯胺反应得到目标化合物ⅰ。相较于目前现有技术，整个制备过程工艺简单，且该合成路线收率高，终产物纯度高，后处理简单，生产成本低。同时由于在氯化过程中无需采用氯气，因此不会产生二取代副产物，可以极大地提高反应的收率和纯度，从而更加符合工业化大规模生产的需要。
具体实施方式
[0021]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0022]
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0023]
实施例1
[0024]
(1)化合物ii的制备
[0025]
在装有搅拌器、恒压漏斗和回流冷凝器的三颈烧瓶中，加入化合物iii(42.85g，0.2mol)，盐酸(3.65g，0.1mol)和cucl2催化剂(3.23g，0.024mol)水浴加热至25～45℃，在搅拌下，滴加过氧化氢(4.76g，0.14mol)，15min加毕，升温至80℃，继续回流7h，冷却至室温，分离有机相和水相，有机相用饱和的碳酸钠溶液洗涤2次，无水mgso4干燥，得到47.3g化合物ii，收率95.1％，纯度99.4％。
[0026]
(2)化合物i的制备
[0027]
向三口瓶中加入化合物ii(49.74g，0.2mol)，异丁酰乙酰苯胺(57.47g，0.28mol)，碳酸钾(33.17g，0.24mol)和200ml丙酮，25～35℃搅拌12小时。反应结束后倾入200ml水中，200ml二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得粘稠状固体，异丙醇重结晶，
得到81.66g化合物i，收率97.8％，纯度99.5％。
[0028]
实施例2
[0029]
(1)化合物ii的制备
[0030]
在装有搅拌器、恒压漏斗和回流冷凝器的三颈烧瓶中，加入化合物iii(42.85g，0.2mol)，盐酸(5.84g，0.16mol)和cucl2催化剂(1.34g，0.01mol)水浴加热至25～45℃，在搅拌下，滴加过氧化氢(6.8g，0.2mol)，15min加毕，升温至100℃，继续回流4h，冷却至室温，分离有机相和水相，有机相用饱和的碳酸钠溶液洗涤2次，无水mgso4干燥，得到46.11g化合物ii，收率92.7％，纯度99.2％。
[0031]
(2)化合物i的制备
[0032]
向三口瓶中加入化合物ii(49.74g，0.2mol)，异丁酰乙酰苯胺(41.05g，0.2mol)，碳酸钾(41.46g，0.3mol)和200ml异丙醇，25～35℃搅拌20小时。反应结束后倾入200ml水中，200ml二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得粘稠状固体，异丙醇重结晶，得到79.57g化合物i，收率95.3％，纯度99.3％。
[0033]
实施例3
[0034]
(1)化合物ii的制备
[0035]
在装有搅拌器、恒压漏斗和回流冷凝器的三颈烧瓶中，加入化合物iii(42.85g，0.2mol)，盐酸(2.19g，0.06mol)和cucl2催化剂(5.38g，0.04mol)水浴加热至25～45℃，在搅拌下，滴加过氧化氢(2.04g，0.06mol)，15min加毕，升温至50℃，继续回流12h，冷却至室温，分离有机相和水相，有机相用饱和的碳酸钠溶液洗涤2次，无水mgso4干燥，得到化合物ii，收率91.5％，纯度99.1％。
[0036]
(2)化合物i的制备
[0037]
向三口瓶中加入化合物ii(49.74g，0.2mol)，异丁酰乙酰苯胺(82.1g，0.4mol)，乙醇钠(13.61g，0.2mol)和200ml二氯甲烷，25～35℃搅拌8小时。反应结束后倾入200ml水中，200ml二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得粘稠状固体，异丙醇重结晶，得到78.57g化合物i，收率94.1％，纯度99.2％。
[0038]
对比实施例1
[0039]
化合物ii的制备
[0040]
向反应瓶中加入13g化合物iii和120ml二氯甲烷，室温下通入6g氯气，化合物iii反应完时，向反应瓶中加入150ml 15％的亚硫酸钠溶液，加入150ml饱和碳酸氢钠调节ph；分层，有机层再加入适量水洗涤，浓缩得油状物9g化合物ii，收率60％，纯度96.3％。
[0041]
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。